lb
и ------------------------------------------------------------------------------------------------- - ------ ----- —
p
УДК 616.43+616-008.9+616.39+617.7.
ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ТЕРАПИИ НА
ПОКАЗАТЕЛИ СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНОГО ЗВЕНА
СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ
РЕТИНОПАТИЕЙ И МЕТОДЫ ЕЁ КОРРЕКЦИИ
Абасханова Н.Х., Бахритдинова Ф.А., Янгиева Н.Р., Ходжиметов А.А
Ташкентская Медицинская Академия
В настоящее время общепризнано, что в патогенезе осложнений диабетической ретинопатии
(ДР) важную роль играют внутриглазные кровоизлияния различной локализации. Частоту
осложнений многие авторы связывают с появлением новообразованных сосудов при
препролиферативной и пролиферативной стадиях диабетической ретинопатии [4,9].
Пролиферативная стадия диабетической ретинопатии характеризуется ростом фиброзной,
глиальной и неоваскулярной тканей в ответ на ишемию. Снижение перфузии капилляров сетчатки
вызывает ангиогенез, ведущим фактором которого являются фибробластические факторы роста
(фактор ангиогенеза, количество которых при гипоксии и ишемии возрастает) [2,6]. Начальным
этапом тканевой гипоксии является изменение утилизации кислорода, в дальнейшем
присоединяется циркуляторная гипоксия, причем установлена зависимость кислородного
гомеостаза от выраженности изменений капилляров.
Известно, что уровень ангиогенеза определяется степенью ишемии сетчатки, которая в свою
очередь приводит к неоваскуляризации радужки, деструкции базальной мембраны окружающих
эндотелиальные клетки микрососудов [6,8].
Нарушение гемато-ретинального барьера приводит к просачиванию в стекловидное тело
компонентов сыворотки крови, приводящие к разрушению последнего, что и является одной из
причин кровоизлияния, развития неоваскуляризации, повышения перекисного окисления
липидов (ПОЛ), и вторичных изменений гемостаза и фибринолиза [2]. Таким образом, при
пролиферативной диабетической ретинопатии, часто осложняющейся геморрагическим
синдромом, необходима разработка эффективных мер профилактики и лечения подобных
состояний, на основе изучения патогенетических аспектов заболевания [5,7].
Целью
данного исследования явилось, изучить некоторые аспекты
;
патогенеза
диабетической ретинопатии (ДР), а именно сосудисто -тромбоцитарное звено системы гемостаза
и разработать метод профилактики и лечения геморрагических осложнений.
Материал и методы.
У 61 (122 глаза) пациентов, больных инсулинозависимым сахарным диабетом (СД) типа 2,
в том числе 11 больных(22 глаза) с интактным глазным дном (контроль).
В настоящее время в большинстве стран мира используется классификация, предложенная
Е. Kohner и М. Porta (1991) и одобренная ВОЗ. В соответствии с этой классификацией все
пролеченные нами больные были подразделены на соответствующие
94
----------------------------------------------------------------------------
Инфекция, иммунитет и фармакология, №3,2008
Инфекция, иммунитет и фармакология, №3,2008
95
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
■
Стать
и
стадии: 18 больных
(36 глаз) непролиферативной стадии, 16 (32
глаза) - препролиферативной
стадии и 16 (32 глаза) - пролиферативной стадией диабетической
ретинопатии.
Среди больных
было - 38 мужчин и 23 женщин, в возрасте от 18 до 67 лет.
Офтальмологическое обследование проводили в динамике до и после лечения по
стандартной методике и включало в себя традиционные методы: био микроскопию, визометрию,
периметрию, тонометрию, офтальмоскопию прямую и обратную, а так же офтальмохр омоско
пию.
У 33% больных имелись сочетанные ангиопатии сетчатки, полинейропатии и
энцефалопатии. У всех обследованных имелись ретинальные и витреальные кровоизлияния.
Отмечалось значительное снижение зрительных функций. Из 50 обследованных у 24 (18 глаз)
пациентов внутриглазные кровоизлияния имели рецидивирующий характер, а проводимое
медикаментозное лечение было, как правило, неэффективным. Для изучения эффективности
проводимой терапии больные были разделены на 2 группы.
I груши - 26 пациентов (52 глаза)с различной стадией ДР получили на фоне общепринятого
традиционного лечения, назначенного эндокринологом, парабульбарно инъекции эмоксипина 1%
по 0,5 мл в течение 10 дней ежедневно,
II группа
-
24 пациента (48 глаз) с различными стадиями ДР получали наряду' с
общепринятой терапией дополнительно инъекции актив ированной аутоплазмы (АЛА) по 0,5 мл
парабульбарно в течение 10 дней ежедневно [3].
Для оценки состояния системы гемостаза были использованы оценочные тесты системы
гемостаза;
суммарная
активность
факторов
свертываемости-активированное
время
рекальцификации (АВР), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧВТ),
отределение концентрации фибриногена по Рутбергу (1961), фибринолиз, толерантность плазмы
к гепарину, гемолизатагрегационный тест в двух разведениях используя тест по З.С. Бар кагану
(1988) [1].
Количество десквамированных эцдотелиоцигов в крови определяли по методу J.Hladovec et
al. (1978). Для оценки состояния эндотелия капилляров определяется уровень фактора
Виллебранда крови по методу В.Г. Михайлова (1986).
Математическая обработка осуществлялась методом дискриминантного анализа с помощью
прикладных программ.
Результаты исследований и их обсуждение.
При обследовании больных с ДР различных стадий обнаружено достоверное изменение в
сосудисто-тромбоцитарном звене системы гемостаза. Так, у больных с НПДР значение АВР было
равно 50,1± 2,3 сек., что на 18% ниже исходных величин. У больных с ПреПДР значения АВР в
среднем, сократилось на 34%, указывая тем самым на активацию данного звена системы
гемостаза. Напротив, у больных с ПДР значения АВР удлинялось на 70,9±1,9 сек., что на 16%
превышает исходные значения и свидетельствует о хронометрической гипокоагуляции. Как
видно из полученных результатов исследования (табл. №1) у больных двух групп при
поступлении в клинику показатели гемолизатагрегациоиного теста (ГАТ) в двух разведениях
сократилось соответственно на 12-19% - у больных с НПДР, на 31-33% у больных с ПреПДР, у
больных с ПДР, значения ГАТ напротив удлинялись, в среднем на 24-16% соответственно
разведению (р<0,05). Наблюдаемая гиперагрегация тромбоцитов индуцированная различными
разведениями АДФу больных с НПДР и ПреПДР, переходила на состоянии гипофункции
тромбоцитов у больных ПДР. Неисключено, гипер и гипофункциональное состояние
тромбоцитов тесно взаимосвязаны с функциональным состоянием эндотелиоцитов. Исходя из
этого, нами изучено содержание десквамированных эндотелиоцигов в плазме крови больных с
ДР. Как видно из представленных результатов исследования, содержание эндотелиоцигов
достоверно повышалось у больных с НПДР в 2 раза, у больных с ПреПДР на 26%, тогда как у
больных с ПДР, значение эндотелиоцигов снизилось на 26% (р<0,05). Естественно,
96
Инфекция, иммунитет и фармакология, №3, 2008
&тьи ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ ~
повреждение эндотелия стенок сосудов, у обследуемых больных первых двух групп, приводит к
нарушению
целостности
эндотелиальной
выстилки
микрососудов,
обнажению
субэндотелиальных структур, что в свою очередь усиливает синтез и высвобождение фактора
Виллебранда и инициирует адгезию и агрегацию тромбоцитов и процесс тромбогенеза, куда
вовлекается фибриноген, о чем свидетельствует усиленное потребление последнего и повышение
её содержания в плазме крови.
Повреждение сосудистой стенки и выраженное повышение гемостатической активности
тромбоцитов у больных с ДР первых двух групп, лежащие в основе клеточной гипоксии,
способствуют запуску коагуляционного каскада и увеличению количества микроагрегатов в
сосудистом русле. Последнее выражалось в достоверном снижении суммарной активности АЧВТ.
Состояние структурной гиперкоагуляции, способствует возрастанию нагрузки на естественны
антикоагулянты, которые связывают и инактивируют прокоагулянтные факторы. Однако на фоне
чрезмерной активации свертывания, резервы эндогенных антикоагулянтов быстро истощаются.
Следствием чего является ускоренное потребление тромбоцитов и плазменных факторов
свертывания, что приводит к снижению их содержания в крови, у больных ПДР. Снижение
гемостатического потенциала у данной группы больных является одной из причин появления
геморрагических симптомов.
Таким образом, у больных ДР, с непролиферативной и препролиферативной стадиями,
отмечено на фоне СД и эндогенной интоксикации повреждение эндотелия сосудов, активация
тромбоцитов и коагуляционного звена системы гемостаза, что приводит к нарушению
микроциркуляции и нарастанию тромбогенного потенциала эндотелия. Цитокиновая атака на
эндотелиоциты у больных ПДР сочетается с активацией кининовой системы коагуляции,
способствуетповышенной проницаемости капилляров на фоне низкого гемостатического
потенциала. Следовательно, у больных с различной стадией ДР, наблюдается комплекс сложных
и взаимовлияющих друг на друга изменений в системе гемостаза, что требует разработки
эффективных мер профилактики и терапии осложнений ДР.
В первые дни при ингравитреальных кровоизлияниях наиболее важным является покой и
прием препаратов гемостатической терапии: викасола, хлористого кальция, аскорутина,
дицинона. Полученные нами результаты исследования при общепринятой терапии, как видно из
представленных результатов исследования не дали соответству ющих достовер ных р езу льтатов.
Несмотря на многообразие рассмотренных лекарственных препаратов, и методов лечения,
ведущая роль в рассасывающей терапии гемофтальмов отводится местному применению
ферментов протеолитического действия, которые участвуют в усилении фибринолиза,
тромболизиса коллагеногенеза при последствиях гемофтальма. Мы предполагаем, что
функциональная неполноценность фибринолиза может быть связана с недостатком активатора
плазминогена. Весьма перспективной в этом плане оказалась используемая нами активированная
аутоплазма (АЛА).
Лечение активированной аутоплазмой в группе больных с НПДР способствовало
приближению всех изучаемых показателей сосудисто-тромбоцитарного и прокоагулянтного
звеньев к исходным показателям. Сходная динамика наблюдалась и в группе с ПреПДР, где
изучаемые показатели до и после комплексной терапии достоверно отличались (р<0,05).
У больных с ПДР, проводимая терапия с включением аутоплазмы активировало показатели
тромбоцигарно - сосудистого звена системы гемостаза. Отмечено, повышение количества
функционально активных тромбоцитов, увеличение количества естественных антикоагулянтов,
снижение потребления фибриногена и количества десквамированных эндотелиоцитов.
Наблюдается повышение фибринолитического звена системы гемостаза, что приводит к лизису
образующихся микротромбов. Достоверно снижается активность прокоагулянтного звена
системы гемостаза.
Инфекция, иммунитет и фармакология, №3, 2008
97
Группа о бел его ван-
ных
Акгивир
время
рекальци
фикации
АВР (сек)
Активир.
частично
тромбо
пластин,
время АЧВТ
(сек)
Фибри но
ген (г/л)
Фибри-
НОЛИТИ
ческ. актив
ность (сек)
Толерантн.
плазмы к
гепарину
(мин)
ГАТ П
разв. (сек)
ГАТ
ГУразв.
(сек)
Эндо тел ио
циты 1 10
г/л
Фактор
Вилле-
бранда (%)
Здоровые лица
(контроль) п=11
61 £±2,1
43,6±2,2
3,1±0,04
0,910,08
9,1±О,72
14,7 ±0,71
34£±1,3
8,23 ±0,29
101,6±73
Н П д р
п=18
До лече
НИЯ п=18
50,1*123
309*±0,71
3,83*Ю£2
1,21 *±0,05
10,6*10,92
11,6*10,72
283*10^67
16,9*Ю,53
119,6*±7,5
После трэд
леч. п=10
553±3,1
332=0.63
3,62±0,14
1,18±0,05
10,1 ±0,97
12,1 ±0,44
30,0+0,81
14,6±0,44
107,919,1
Поел Тер.
АПА п=8
603±2,2
42,4**±1,9
3,2ЮЗЗ
0,93 **±0,08
9,410,71
16,3 **±0,51
35,7 **±1,2
102 **±0,8
102,4±79
Пре П д
р
п=16
До леч п=16
663±1,7
29,1 *±0,63
5,08*Ю31
1,38*Ю/)9
13,6*Ю£
16,1*Ю,51
38^6*10,71
9,8* ±0,41
103,3*±6,7
После трэд
леч. п=8
54/>±1,8
31£±1,12
4,83 ±0,41
1,31 ±0,05
12,4 ±0,7
15,4±0,44
29£±0,81
9,21036
103,818,1
После терап
АПА п=8
60,4** ±24
40,6 **±1,31
3,4**10,12
0,87 **±0,53
8,7**ЮЗЗ
15,6 **±0,72
31’** ±0,91
9,0Ю£2
104±8,4
п
Д
р
п=16
До лече
п=16
70£*±1,9
363**12
6,41 *Ю£
0,81 ±0,03
19,4*10,71
18£*Ю,54
40£*±1,12
6,1 *±0,13
90,8*16,4
После трэд
леч. п=8
68,1 ±2,1
41£±1,12
5,7±£>Р9
0,84±0,01
17 £±0,41
16,
7
±0,61
38£±1,12
7,2**±0£1
943±5,1
После терап
АПА п=8
599**±173
5-
41£**±1,14
4,01 **±0,17
0,74±0,08
юз **±0,31
13,4**±0,52
30,4 **±0,92
9,4**1031
107,1 ±83
Примечание : * - достоверность р<0,05 при сравнении с контрольной группой
** - достоверность р<0,05 при сравнении до и после терапии
Таким образом, можно сделать
вывод,
что активация тромбоцитов путем введения «in vitro»
1% раствора АТФ способствует повышению функциональной активности тромбоцитов,
купированию ангиогенеза и геморрагий, активации фибринолиза и разрушению микротромбов.
Литература:
1.
Барксе.ан З.С. Геморрагические заболевания и синдромы.-М.,1988, С.28
2.
Баркаган З.С., Мамаев А.Н. Опыт успешного применения рекомбинантного активированного
фактора III в терапии острого ДВС синдрома// Омский научный вестник - 2005-Т.30 № I -
С.85-86
3.
Муха А.И. Новый вид гемокомпонентной терапии при сосудистых заболеваниях глазного
дна. //Вестн. офтальмологии, 1997, №3 - С. 17-18.
4.
Патогенез диабетической ретинопатии, осложненной геморрагическим синдромом, и
методы ее лечения. / Х.П. Тахчиди, С.А. Метаев, Р.Р. Кагиров и др. // Новое в
офтальмологии. 2004. №1.С.30-38.)
98
Инфекция, иммунитет и фармакология, №3, 2008
.тьи ---------------------------------------------------------------------------------------- --------------------------------------------------------------
rZ
Структурно-функциональные особенности нарушений транскапиллярного обмена сетчатки у
больных диабетической ретинопатией. /Е.Л.Сорокин, Г.П.Смолякова.// Вестн. офтальмологии. -
1997,-№2.-С.16-18.
6.
Choroidal neovascularization in pathologic myopia: three-year results after photodynamic therapy. /
Krebs I, Binder S, Stolba U, Glittenberg C, Brannath W, GollA. //Department of Ophthalmology, Rudolf
Foundation Clinic, Vienna, Austria; 2005 P. 416.el-416.e.
7.
Endothelial pericyte interactions, / Armulik A, Abramsson A, Betsholtz C.// Division of Matrix Biology,
Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden. 2005 P.
512-23.
8.
Impaired vision and the ability to take medications. / Windham BG, Griswold ME, FriedLP, Rubin GS,
Xue QL, Carlson MC. // Clinical Research Branch, National Institute on Aging USA. 2007, P. 1179-90.
.
9.
Old and new drug targets in diabetic retinopathy: from biochemical changes to inflammation and
neurodegeneration. /Leal EC, Santiago AR, Ambrosio AF. // Center for Ophthalmology of Coimbra
2007 Aug; P. 421-34.
РЕФЕРАТ
Влияние различных вариантов терапии на показатели сосудисто-тромбоцитарного
звена системы гемостаза у больных диабетической ретинопатией и методы её
коррекции
Абасханова Н.Х., Бахритдинова Ф.А., Янгиева Н.Р., Ходжиметов А.А.
Диабетик ретинопатияли беморларни текшириш натижасида, гемостаз тизимининг томир-
тромбоцигар ва прокоагулянт бугинида узгариш аникланган. Ушбу беморларни активлашган
аутоплазма ердамида даволанганда юкорида кайд этилган тизим курсаткичларига самар адорлиги
исботланган.
SUMMARY
Effect of different therapy variants on vascular-thrombocytic component parameters of the hemostasis
system in patients with diabetic retinopathy and methods of its correction
Abaskhanova N.Kh., Bakhritdinova F.A., Yangieva N.R., Khodjimetov A.A.
Significant changes of the vascular-thrombocytic component of the hemostasis system were revealed in
patients with different stages of diabetic retinopathy. Treatment with activated autoplasma contributed to
approaching all investigated parameters of vascular-thrombocytic and procoagulant components to their initial
values.
