Современные взгляды на роль генитальной папилломавирусной инфекции в развитии предраковых заболеваний и рака шейки матки, пути их профилактики

38

СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА РОЛЬ ГЕНИТАЛЬНОЙ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ

ИНФЕКЦИИ В РАЗВИТИИ ПРЕДРАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И РАКА ШЕЙКИ МАТКИ, ПУТИ

ИХ ПРОФИЛАКТИКИ

М.Х. Каттаходжаева, Н.Ж. Сулейманова, Н.Дж. Муратова, З.Дж. Амонова, Э.Э. Каршиева

Ташкентский Государственный стоматологический институт,

кафедра офтальмологии с курсом гинекологии

Папилломавирусы человека (ВПЧ) передаются половым путем и часто встречаются у молодых людей. Обычно они нейтра-

лизуются иммунной системой. Однако, продолжительное присутствие ВПЧ высокого риска (ВР) может приводить к развитию

аномальных клеток шейки матки; это состояние считается предраковым, если поверхностный слой шейки поражен, хотя бы на

две трети. Вирус папилломы человека (ВПЧ) – один из распространенных вирусов, который в более поздние годы жизни может

вызвать около 6 различных типов рака. Рак может развиваться годы, а иногда и десятилетия после заражения человеком ВПЧ.

Ключевые слова:

(РШМ) рак шейки матки; цервикальная интраэпителиальная неоплазия; вирус папилломы человека,

первичная профилактика, скрининг.

Bachadon bo‘yni saraton oldi va saratoni kasalliklari rivojlanishida papillomavirus

infеktsiyasini roliga va profilaktikasiga zamonaviy qarashlar

M.H. Kattaxo‘jayеva, N.J. Sulaymonova, N.J. Muratova, Z.J. Amonova, E.E. Qarshiyеva

Inson papillomaviruslari (IPV) jinsiy yo‘l bilan yuqadi va ko‘pincha yoshlarda kuzatiladi. Ular odatda immun tizimi tomonidan

zararsizlantiriladi. Biroq, IPV yuqori xavfining davomiy mavjudligi g‘ayritabiiy bachadon hujayralari rivojlanishiga olib kеlishi mumkin;

bachadon bo‘ynining kamida uchdan ikki qism sirt qatlami zararlansa, bu holat saraton oldi holati hisoblanadi. Inson papillomavirusi

(IPV) – kеlajakda saraton kasalligining 6 xil turiga olib kеlishi mumkin bo‘lgan kеng tarqalgan virusdir. IPV bilan zararlangandan so‘ng

insonlarda saraton kasalligi yillar davomida rivojlanishi mumkin, ba'zan esa o‘n yillardan so‘ng rivojlanadi.

Tayanch so‘zlar:

bachadon bo‘yni saratoni; bachadon ichi nеoplaziyasi; inson papillomavirusi, birlamchi oldini olish, skrining.

Contemporary views on the role of genital papillomaviral infection in the development of

precanceral diseases and cervical cancer, ways of their prevention

M.Kh. Kattaxodjayеva, N.J. Sulaymonova, N.J. Muratova, Z.J. Amonova, E.E. Qarshiyеva

Human papillomaviruses (HPV) are sexually transmitted and often occur in young people. They are usually neutralized by the

immune system. However, the continued presence of high-risk HPV (HR) can lead to the development of abnormal cervical cells; this

condition is considered precancerous if at least two-thirds of the surface layer of the cervix is affected. Human papillomavirus (HPV)

is a common virus that can cause about 6 different types of cancer in later life. Cancer can develop years, and sometimes decades,

after a person is infected with HPV.

Key words:

cervical cancer; cervical intraepithelial neoplasia; human papillomavirus, primary prevention, screening.

По эпидемиологическим оценкам, вирусом папил-

ломы человека (ВПЧ) в мире инфицировано 9-13%

населения, или приблизительно, 630 млн. человек. В

течение жизни риск встречи с возбудителем ВПЧ со-

ставляет для женщины около 85% [5]. Вирус папилло-

мы человека относится к ДНК-содержащим вирусам.

Он обладает тропностью к эпителию генитальной об-

ласти, и способен персистировать в эпителии нижних

отделов половых путей длительное время. В настоя-

щее время идентифицировано более 100 типов ВПЧ,

определенные типы ВПЧ могут инфицировать строго

определенный вид эпителия и вызывать характерные

изменения. Большинство папилломавирусных инфек-

ций являются доброкачественными и транзиторными,

однако, персистирующая инфекция онкогенными типа-

ми ВПЧ может привести к развитию рака шейки мат-

ки (РШМ), рака вульвы, влагалища, полового члена и

ануса. В большинстве случаев развитие рака связано

с инфицированием двумя типами вируса – 16 и 18 (при

этом, вирус 18 типа обнаруживается в 2 раза реже 16

типа), ответственными примерно за 70% случаев рака

шейки матки, который в настоящее время занимает ли-

дирующие позиции по показателям женской смертно-

сти от онкологических болезней [10]. Третье и четвер-

тое места по распространенности занимают ВПЧ 31-го

и 45-го генотипов. Важно помнить, что встречается 2

гистологических типа злокачественных новообразова-

ний шейки матки: плоскоклеточный рак из плоскокле-

точного эпителия эктоцервикса и аденокарцинома из

цилиндрического эпителия. При этом, аденокарцино-

ма – наиболее сложный для диагностики тип опухоли.

Плоскоклеточный рак вызывают ВПЧ 16-го и 31-го ге-

нотипов, а аденокарциному – ВПЧ 18-го и 45-го типов.

Основной путь передачи вируса – половой. По дан-

ным С. Critchlow [46], частота инфицирования вирусом

прямо пропорциональна числу половых партнеров:

при наличии одного партнера ВПЧ выявляется у 17-

21% женщин, при наличии 5 и более – у 69-83%.

К факторам риска инфицирования ВПЧ относятся:

ранний возраст начала половой жизни, три или более

половых партнера и сопутствующие генитальные ин-

фекции (Chlamydia trachomatis, генитальный герпес,

бактериальный вагиноз). В течение первого года инфи-

цирования ВПЧ элиминация вируса происходит в 70%

случаев и в 91% – в течение 2 лет. Нахождение в орга-

низме женщины одного и того же типа ВПЧ в течение

2 лет и более рассматривается как его персистенция.

До последнего времени единственной реальной про-

филактикой рака шейки матки являлась его вторичная

профилактика – скрининговые программы, направлен-

ные на своевременное выявление и лечение болезней,

которые могут прогрессировать в цервикальный рак.

По современной классификации данные предраковые

заболевания обозначаются термином «цервикальная

интраэпителиальная неоплазия», сокращенно СIN.

Признание инфекционной природы цервикального рака

открыло возможности его первичной профилактики пу-

тем создания вакцин, предупреждающих инфицирова-

ОБЗОР

ÍÎÂÎÑÒÈ ÄÅÐÌÀÒÎÂÅÍÅÐÎËÎÃÈÈ È ÐÅÏÐÎÄÓÊÒÈÂÍÎÃÎ ÇÄÎÐÎÂÜß

39

ние онкогенными типами вируса папилломы человека

[39]. На сегодняшний день в мире существуют две вак-

цины против ВПЧ. Вакцина против 2-х онкогенных типов

ВПЧ [16,18] и 2-х неонкогенных типов ВПЧ [6,11] «Гар-

дасил» была зарегистрирована в июне 2006 г. в США, в

России – в ноябре 2006 г. [3]. А в июле 2007 г. в Австралии

впервые была зарегистрирована другая вакцина против

двух типов ВПЧ (16 и 18) – «Церварикс» ( Бельгия) [46].

К концу 2008 года эта вакцина зарегистрирована уже в

88 странах, в том числе на постсоветском пространстве

– России, Украине, Белоруссии, Казахстане, Молдове,

Азербайджане и Грузии. Изучение иммуногенности, ре-

актогенности и эффективности двухвалентной вакцины

началось в США, Канаде и Бразилии в 2001 г. с клини-

ческих испытаний, в которых приняло участие 1113 жен-

щин и девушек в возрасте от 15 до 25 лет, серонегатив-

ных в отношении 16 и 18 типов ВПЧ [25]. В дальнейшем в

это исследование были включены более 30 000 женщин

из 25 стран мира (как серонегативных, так и с перси-

стирующей ВПЧ-инфекцией) в возрасте от 10 до 55 лет

[32]. Защищая от заражения самыми распространенны-

ми типами вируса папилломы человека, а именно 16-м

и 18-м, двухвалентная вакцина помогает предотвратить

такие серьезные заболевания, как рак шейки матки, рак

вульвы и влагалища, а также дисплазию шейки матки

[16]. Каждая доза вакцины содержит 20 мкг L1 вирусо-

подобных частиц 16-го типа, 20 мкг L1 вирусоподобных

частиц 18-го типа вируса папилломы человека и инно-

вационную адъювантную систему AS04. AS04 состоит

из 50 мкг монофосфорил липида А (МФЛ А) – неспец-

ифического стимулятора иммунной системы, комбини-

рованного с 500 мкг гидроксида алюминия. При этом

L1 вирусоподобные частицы и монофосфорил липид

А адсорбированы на частицах гидроксида алюминия.

L1 вирусоподобные частицы высоко имунногенны, т.к.

имеют антигенную активность и внешнее сходство (по

форме и размеру) с вирусом, вызывающим папилло-

мавирусную инфекцию [35]. Впервые запатентованная

компанией ГлаксоСмитКляйн адъювантная система

AS04 была применена в вакцине «Эндже-рикс В» для

формирования иммунного ответа у пациентов с имму-

нодефицитными состояниями [13]. Эта система была

включена в вакцину против ВПЧ также для обеспечения

выраженного иммунного ответа, по продолжительно-

сти превосходящего таковой при использовании солей

алюминия в качестве адъюванта. Титр антител при ис-

пользовании AS04 был минимум вдвое выше в течение

четырех лет после введения первой дозы, а количество

В лимфоцитов памяти превосходило приблизительно

вдвое на протяжении двух лет после введения первой

дозы [33]. Использование AS04-системы особенно важ-

но для предотвращения болезней, обусловленных дли-

тельной персистенцией вируса, так как защиты после

перенесенной естественной ВПЧ-инфекции не всегда

достаточно для предотвращения персистенции ВПЧ

или последующего повторного инфицирования [25]. В

рандомизированном двойном слепом исследовании

вакцина против ВПЧ-инфекции 16-го и 18-гo типов про-

демонстрировала высокую эффективность у женщин

всех возрастных групп (от 10 до 55 лет) [37].

Наиболее эффективным мероприятием, позволяю-

щим управлять инфекционными заболеваниями, яв-

ляется иммунопрофилактика [44]. Вакцинация от ВПЧ

– средство первичной профилактики, направленное

на восприимчивый организм и предотвращающее раз-

витие патологических изменений. Она стала доступна

лишь с 2006 года, однако получила широкое распро-

странение и уже к 2012 году входила в Националь-

ные программы иммунизации (НПИ) 40 стран мира. В

Европе число стран, включивших ВПЧ вакцинацию в

свои НПИ выросло с 3 в 2007 году до 22 в 2012 [7].

По данным ВОЗ (WHO/IVB Database), на конец 2017

года вакцинация против ВПЧ включена в НПИ 86 стран

мира и в 2 странах включена частично (например, в

России ВПЧ вакцинация входит в ряд Региональных

календарей профилактических прививок Субъектов

Федерации). На текущий момент во многих странах

мира доступны две ВПЧ-вакцины: двухвалентная (ВПЧ

16 и 18) и четырёхвалентная (ВПЧ 6, 11, 16 и 18). Кро-

ме того, в декабре 2014 года в США была зарегистри-

рована третья – девятивалентная вакцина (ВПЧ 6, 11,

16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58) [14;18;20].

Антигенной основой ВПЧ-вакцин являются полу-

ченные по рекомбинантной ДНК-технологии вирусные

белки L1, одним из свойств которых является склон-

ность к самосборке в вирусоподобные частицы (VLP).

VLP не содержат в себе ДНК и, следовательно, не мо-

гут вызывать инфекционный процесс. Инъекция VLP

ВПЧ вызывает сильный и продолжительный типоспе-

цифический иммунный ответ [2].

Двухвалентная и четырёхвалентная вакцины проде-

монстрировали высокую эффективность в отношении

образований, обусловленных вакцинными типами, по-

казав также возможность формирования перекрёст-

ного иммунитета к ряду не вакцинных типов. Каждая

вакцина прошла по два крупных клинических иссле-

дования 3 фазы (FUTURE I и FUTURE II – четырёхва-

лентная, PATRICIA и CVT – двухвалентная). Все иссле-

дования имели большую выборку участников (5 000-18

500 вакцинированных), были слепыми, рандомизиро-

ванными и контролируемыми, включали девушек в

возрасте 15-26 лет. В ходе данных исследований была

показана высокая иммуногенность, безопасность и

эффективность вакцин [34].

Внедрение вакцинации в НПИ позволяет получать

сведения об эффективности вакцин непосредствен-

но в полевых условиях. Первой страной, включившей

ВПЧ-вакцинацию в свою НПИ, была Австралия (с 2007

года, четырёхвалентная вакцина). Изначально была

введена плановая иммунизация девочек 12-13 лет и

туровая иммунизация девушек 14-26 лет. В дальней-

шем программа иммунизации претерпевала ряд из-

менений и на данный момент она включает: плановую

вакцинацию мальчиков и девочек 12-13 лет (в 2014

году была проведена туровая вакцинация для маль-

чиков 14-15 лет). Опыт применения четырёхвалент-

ной ВПЧ вакцины в Австралии продемонстрировал её

эффективность в отношении дисплазий шейки матки

высокой степени (снижение риска возникновения на

46%) и низкой степени (снижение риска на 34%) среди

молодых женщин [8]. Помимо того, поскольку вакцина

включает антигены ВПЧ 6 и 11 типов, она показывает

высокую эффективность в снижении заболеваемости

АБ, что особенно наглядно ввиду сравнительно более

40

короткого инкубационного периода АБ по сравнению

с злокачественными проявлениями ПВИ. В течение 5

лет в Австралии произошло значительное снижение

заболеваемости АБ: среди девушек до 21 года – на

92,6%, 21-30 лет – на 72,6%; среди гетеросексуальных

мужчин до 21 года – на 81,8%, 21-30 лет – на 51,1% [1].

Первые положительные результаты в виде сниже-

ния заболеваемости АБ в странах, начавших массовую

иммунизацию против ВПЧ, демонстрируют прямую за-

висимость данного снижения от охвата вакцинацией

целевых групп (таблица №1). В странах с наибольши-

ми показателями охвата, таких как Австралия и Дания,

отмечается наиболее значительное снижение заболе-

ваемости АБ среди девушек до 21 года, в то же время

в США, Швеции и других странах с меньшим охватом

в меньшей степени выражено и снижение заболевае-

мости [6].

Появляются и первые данные о влиянии вакцинации

на снижение заболеваемости ВПЧ-ассоциированными

злокачественными новообразованиями в популяцион-

ных исследованиях. Так, по результатам исследова-

ния, проведенного на основе данных из национального

ракового регистра Финляндии, в которое были вклю-

чены вакцинированные против ВПЧ и соответствую-

щие им по возрасту не вакцинированные девушки, с

последующим наблюдением в период с 2007 по 2015

гг., отмечалось достоверное снижение возникновения

ВПЧ ассоциированных злокачественных новообразо-

ваний (рак шейки матки, рак вульвы, рак ротоглотки;

общая эффективность вакцинации – 100%, 95% ДИ:

16100). При этом в группе вакцинированных не было

зарегистрировано ни одного случая данных новообра-

зований, в то же время для не ассоциированных с ВПЧ

новообразований (рак груди, меланома, рак щитовид-

ной железы и др.) достоверных различий в группах не

отмечалось [30].

На сегодняшний день на территории РФ зарегистри-

рованы двухвалентная и четырехвалентная вакцины

против ВПЧ. Двухвалентная (бивалентная) вакцина

показана к применению лицам женского пола в возрас-

те от 10 до 45 лет. Данная вакцина предназначается

для защиты от вируса ВПЧ 16-го и 18-го типов. Спектр

действия четырехвалентной (квадривалентной) вакци-

ны направлен на защиту против ВПЧ 6-го, 11-го, 16-го и

18-го типов. Данная вакцина показана лицам женского

пола в возрасте 9-45 лет и лицам мужского пола 9-26

лет. Московская область стала одним из первых реги-

онов РФ, где была принята Областная программа им-

мунизации против РШМ (2008-2012 гг.) «Вакцинопро-

филактика онкологических заболеваний, вызываемых

вирусом папилломы человека». В соответствии с при-

казом №507 Министерства здравоохранения Москов-

ской области от 2 сентября 2008 г. «О вакцинальной

профилактике рака органов репродуктивной системы

у женщин» в МО были выделены 9 пилотных муници-

пальных районов: Люберцы, Наро-Фоминск, Мытищи,

Раменское, Видное, Клин, Красногорск, Коломна, Но-

гинск, определены график и сроки вакцинации в райо-

нах. С учетом среднего возраста начала половой жиз-

ни в МО (14,5 года) в программу вакцинопрофилактики

ВПЧ ассоциированных заболеваний были включены

девочки-подростки 12-13 лет. Для программы вакцина-

ции была выбрана четырехвалентная рекомбинантная

вакцина. За время ее программы более 12 тыс. дево-

чек получили специфическую защиту от рака шейки

матки бесплатно за счет средств областного бюджета.

В последние годы большое значение придается про-

граммам совершенствования инновационных техно-

логий профилактической медицины. Согласно прогно-

зам официальной статистики, регулярное проведение

вакцинации против ВПЧ позволит перевести рак шейки

матки в разряд контролируемых и предотвратимых за-

болеваний. Выраженное снижение частоты предрако-

вых поражений можно ожидать в популяции через 5

лет после внедрения массовой вакцинации, а сниже-

ние раковыми заболеваниями – через 10-15 лет [4].

В г. Санкт-Петербурге в 2010-2011 гг. проведена про-

грамма иммунизации против ВПЧ инфекции 3 000 де-

вочек-подростков в возрасте 12-14 лет. Прививки осу-

ществляли четырёхвалентной вакциной трехкратно по

стандартной схеме. В ходе осуществления программы

оценивали безопасность иммунизации и проблемы,

связанные с проведением данных прививок [45].

Ожидается, что вакцинация против ВПЧ с помощью

четырехвалентной вакцины, наряду со скрининговыми

программами, позволит существенно снизить заболе-

ваемость генитальными кондиломами, генитальной

и анальной неоплазией и аногенитальным раком в

целом. Курс вакцинации состоял из трех доз, которые

вводились по стандартной схеме с определенными ин-

тервалами в течение шести месяцев. Максимальный

охват вакцинацией против ВПЧ пришелся на 2013-

2014 гг., в течение которых предполагалось привить

3740 12-летних девочек. По итогам 2014 г. первую ап-

Таблица №1

Снижение заболеваемости АБ (%) среди девушек до 21 года в зависимости от охвата вакцинацией

против ВПЧ, %

Страна

Авс тралия Новая Зеландия

США

Германия

Швеция

Дания

Год начала программы иммунизации

2007

2008

2006

2007

2006-2007 2008-2009

Охват вакцинацией

83%

52%

32%

40%

32%

85%

Стратегия вакцинации

в школах и

клиниках*

в школах и

клиниках

в клиниках в клиниках в клиниках в клиниках

Снижение частоты заболеваемости

аногенитальными бородавками

93%

63%

35%

47%

41%

90%

* – «school-based» и «clinical-based» стратегии (вакцинация в образовательных учреждениях и медицинских

организациях)

ОБЗОР

ÍÎÂÎÑÒÈ ÄÅÐÌÀÒÎÂÅÍÅÐÎËÎÃÈÈ È ÐÅÏÐÎÄÓÊÒÈÂÍÎÃÎ ÇÄÎÐÎÂÜß

41

пликацию получили 3459 (99,7%) девочек, вторую ап-

пликацию – 3433 (99,0%), третью аппликацию – 3353

(96,6%) девочки. В проведении вакцинации против

ВПЧ принимали участие 27 медицинских организаций

из 21 муниципального образования. В ближайшее вре-

мя в округе планируется создание Единого региональ-

ного регистра вакцинированных девочек с последую-

щим мониторированием, а также продолжение работы

по обеспечению населения надежной и объективной

информацией о вакцинации. Планируется продолжить

программу вакцинации в ХМАО – Югре на постоянной

основе с включением в нее мальчиков 12-14 лет [31].

Помимо первичной профилактики комплекс профи-

лактических мер, направленных на снижение заболе-

ваемости ВПЧ ассоциированными новообразовани-

ями включает и вторичную профилактику. Вторичная

профилактика предполагает раннее выявление забо-

левания и излечение его на этапах, когда терапия ещё

эффективна. Из всего спектра ВПЧ-ассоциированных

новообразований система мероприятий по вторичной

профилактике разработана и функционирует в полном

объёме только в отношении РШМ.

Вторичная профилактика РШМ включает скрининг,

или раннее выявление различных форм предрака и

рака шейки матки при тотальном обследование уязви-

мых групп населения. Во многих странах ещё несколь-

ко десятилетий назад цервикальный рак был одной из

основных причин смертности. Внедрение цитологиче-

ского метода скрининга (Пап-теста) в США, Европе и

Австралии за последние 40-50 лет позволило снизить

заболеваемость раком этой локализации на 80-90%.

Поскольку переход ПВИ от стадии инфицирования к

стадии злокачественного заболевания занимает 10-15

лет, цель такого скрининга – диагностировать болезнь

в ранней стадии и вылечить пациентку ещё в период

предракового состояния [43].

Программа скрининга для обнаружения РШМ долж-

на отвечать двум основным требованиям: быть эффек-

тивной и недорогой. Цитологический метод довольно

давно рекомендован ВОЗ для широкого применения в

скриннинговых программах (если позволяют финансо-

вые ресурсы страны), что с переменным успехом реа-

лизуется во многих государствах мира. В большинстве

стран с развитой экономикой активно внедряют новые

методы скрининга – ВПЧ-тест, а также жидкостное ци-

тологическое исследование [43].

Под первичным ВПЧ-скринингом подразумевают

ВПЧ-тест как основной метод скрининга с целью вы-

явления группы риска по развитию РШМ с после-

дующими чётко обоснованными организационными

шагами и методами дополнительного обследования.

Мета-анализы последних исследований, проведённых

с целью сравнения диагностических характеристик ци-

тологического исследования и тестирования на ВПЧ

при первичном скрининге, показывают, что чувстви-

тельность ВПЧ-теста для выявления CIN II составляет

в среднем 89,7% и значительно (на 25%) превышает

чувствительность цитологического теста. Высокая

чувствительность теста на ВПЧ для выявления CIN II

обусловливает высокую прогностическую значимость

отрицательных результатов. Относительно низкие по-

казатели специфичности и прогностической значи-

мости положительных результатов обусловлены тем,

что у большинства женщин ПВИ носит транзиторный

характер. Однако у женщин старше 30 лет показатель

спонтанной элиминации вируса значительно ниже,

чем у подростков и молодых женщин, а, следователь-

но, прогностическая ценность ВПЧ-теста существенно

возрастает. Важным аргументом сторонников исполь-

зования теста на ВПЧ в первичном скрининге, с кото-

рым следует согласиться, выступает тот факт, что вы-

сокая чувствительность и прогностическая значимость

отрицательных результатов позволяют существенно

увеличить интервал скрининга для женщин, у которых

ВПЧ не обнаружен [43].

В 2000 году был проведен обзор важнейших про-

грамм скрининга на РШМ с целью оценки затрат и

эффективности в странах Европейского Союза. По-

казано, что эффективность скрининга, измеряемая

в процентах снижения потери лет жизни, зависит от

программы и охвата скринингом. Так, при 25% охвате

во всех представленных странах наблюдается крайне

низкий процент снижения потери лет жизни (от 21 до

25%). При увеличении охвата скринингом данный по-

казатель увеличивается и составляет от 44 до 50% при

50% охвате; от 63 до 72% при 75% охвате; от 84 до

100% при 100% охвате. Затраты на год сохранённой

жизни составляли от $6 тыс. до $35 тыс. Затраты на

год жизни зависели от интервала, с которым проводил-

ся скрининг, от возрастной группы женщин, программы

скрининга и охвата [43].

На практике обследование пациенток по выявле-

нию заболеваний шейки матки включает изолирован-

ное или сочетанное применение следующих методов:

гинекологический осмотр, кольпоскопическое иссле-

дование, цитологическое исследование и ВПЧ-тесты.

Отсутствие алгоритма проведения скрининговых диа-

гностических тестов, а также единой тактики после-

дующего ведения пациенток с заболеванием шейки

матки определяют низкую эффективность профилак-

тических и лечебно-диагностических мер в отношении

РШМ [28]. В РФ цитологический метод исследования

при массовых профилактических гинекологических ос-

мотрах стали применять с 1964 г., а с 1977 г. на осно-

вании приказа Минздрава СССР № 1253 от 30.12.1976

г. была создана сеть централизованных цитологиче-

ских лабораторий (ЦДЛ). Однако эта практика была

утеряна. В настоящее время общегосударственных

программ скрининга РШМ в России нет, хотя с 2013 г.

начался новый этап диспансеризации населения стра-

ны, в которую включены мероприятия по выявлению

патологии шейки матки [27].

Если обратиться к истории создания вакцин, стоит

отметить, что работа над созданием вакцины против

ВПЧ началась в середине 1980-х годов. Созданию

вакцины предшествовало доказательство роли ВПЧ в

развитии РШМ, за которое в 2008 г. немецкий ученый

Харальд Цур Хаузен награжден Нобелевской преми-

ей. С этих пор начались попытки создания вакцины от

ВПЧ. В 1991 г. в медицинском центре Университета

Квинсленда (Австралия) Ж. Жоу и Й. Фрейзер изобре-

ли рекомбинантные вирусоподобные частицы (VLP). В

2006 г. Управление по контролю пищевых продуктов и

лекарств в США (Food and Drug Administration – FDA)

42

одобрило первую профилактическую вакцину против

4 типов ВПЧ (6, 11, 16, 18). Уже во II квартале 2007 г.

вакцина была одобрена к применению в 80 странах.

В июне 2007 г. в Австралии сертифицирована двухва-

лентная вакцина, а в сентябре этого же года – в Евро-

пейском союзе. В декабре 2014 г. FDA одобрила де-

вятивалентную вакцину, которая эффективна против 9

типов ВПЧ: 6,11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58. Эффектив-

ность девятивалентной вакцины в отношении заболе-

ваний, вызванных ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов, сопоста-

вима с четырехвалентной вакциной [19]. Доказано, что

все 3 зарегистрированные профилактические вакцины

защищают от 16 и 18-го типов ВПЧ, вызывающих, как

правило, более 70% всех случаев РШМ в мире. Четы-

рех- и девятивалентные вакцины также защищают от 2

низко онкогенных типов вируса – 6 и 11, ответственных

за 90% случаев аногенитальных кондилом.

Основной путь передачи вируса – половой, поэто-

му основная «первичная» целевая группа, которой в

первую очередь рекомендуется вакцинация – девочки

и мальчики в возрасте 9-14 лет (до начала половой

жизни). Эффективность и безопасность созданных

вакцин оценены в целом ряде рандомизированных

клинических исследований. Так, в рандомизирован-

ном плацебо-контролируемом двойном слепом мно-

гоцентровом (62 центра, 16 стран) исследовании –

FUTURE I проведена оценка заболеваемости целым

рядом заболеваний, ассоциированных с ВПЧ 6, 11,

16, 18: аногенитальными бородавками, интраэпители-

альной неоплазией вульвы (VIN), интраэпителиальной

неоплазией влагалища (VaIN), раком влагалища, цер-

викальной интраэпителиальной неоплазией (CIN 1-3),

аде-нокарциномой шейки матки in situ (AIS) и РШМ – в

течение 4 лет после вакцинации. В исследовании про-

демонстрирована 100% эффективность вакцины, под-

твержденную тем, что в группе вакцинированных паци-

енток отсутствовали случаи развития аногенитальных

бородавок, VIN 2/3, VIN 2/3, CIN2/3, АIS и РШМ [21].

В рандомизированном контролируемом двойном

слепом многоцентровом (90 центров, 13 стран) иссле-

довании FUTURE II также оценивалось число случаев

ВПЧ 16, 18-ассоциированных CIN 2/3, AIS, РШМ в тече-

ние 4-х лет после вакцинации. Эффективность профи-

лактической вакцинации составила 98% [22]. В группе

контроля ВПЧ-ассоциированные поражения возникли

у 42 пациенток, в то время как в группе вакцинации

данные поражения возникли только у 1 женщины.

В рандомизированном контролируемом двойном

слепом многоцентровом (38 центров, 7 стран) иссле-

довании FUTURE III оценивались такие показатели,

как общая заболеваемость ВПЧ 6, 11, 16, 18-ассо-

циированной ПВИ (6 мес. и более), патология ШМ и

другие гинекологические заболевания (включая CIN,

VIN, VaIN, AIS, РШМ, рак влагалища, вульвы и аноге-

нитальные кондиломы). Медиана продолжительности

наблюдения составила 56 004 человеко-лет наблюде-

ния. Эффективность вакцины для профилактики ПВИ,

CIN и наружных генитальных поражений, ассоцииро-

ванных с ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов, составила 88,7%

[11]. В дальнейших исследованиях проводилась оцен-

ка долгосрочной эффективности четырехвалентной

вакцины против ВПЧ: в исследовании S. Kjaer и соавт.

доказана 90% эффективность вакцины в предотвра-

щении CIN 2+, аногенитальных кондилом в течение 10

лет. В анализе данных финского регистра онкологиче-

ских заболеваний использовано в качестве конечной

точки развитие инвазивного рака в когорте пациенток

14-19 лет, вакцинированных (9 529 участниц) и не вак-

цинированных (17 838 участниц) от ВПЧ. В данном

исследовании продемонстрирована высокая эффек-

тивность вакцинации. Согласно результатам анализа

в группе не вакцинированных пациенток выявлено 10

случаев инвазивной карциномы (8 случаев РШМ, 1 –

рака ротоглотки и 1 – рака вульвы), в то время, как в

группе вакцинированных против ВПЧ женщин не за-

регистрировано ни одного случая. Совокупная оценка

эффективности вакцины составила 100% [23].

В результате анализа данных Кокрановского обзо-

ра (2018 г.), который суммировал конечную информа-

цию о 26 исследованиях, включивших около 74 тыс.

пациентов, получены убедительные доказательства

защиты вакцинации от предраковых заболеваний ШМ

у девушек и молодых женщин (15-26 лет), а также у

взрослых женщин (до 45 лет). При этом серьезных не-

желательных явлений, связанных с применением вак-

цины или в процессе вакцинации, не выявлено.

По результатам исследований исходов беременно-

стей (с 1 июня 2006 г. по 31 мая 2012 г. – 6 лет), кото-

рые наступили после вакцинации четырехвалентной

вакциной против ВПЧ (США, Канада, Франция) отсут-

ствовали различия в группе вакцинированных пациен-

ток по сравнению c общей популяцией женщин.

Несмотря на то, что вакцинация против ВПЧ не при-

меняется для лечения вызванных им патологических

состояний, недавние исследования подтверждают ее

способность снижать риск рецидива HSIL после хирур-

гического лечения дисплазий ШМ на 64,9% [15].

Как известно, ПВИ носит рецидивирующий характер.

S. Garland и соавт. [38] опубликовали данные о сни-

жении рецидивов после хирургического лечения ВПЧ

ассоциированных заболеваний у вакцинированных

женщин на 88,2%. Аналогичные результаты получе-

ны применительно к мужчинам: ряд ретроспективных

исследований показали существенный протективный

эффект вакцинации против ВПЧ как у женщин, так и

у мужчин после хирургического лечения ВПЧ ассоции-

рованных заболеваний [9;17].

Национальные программы вакцинации. В настоя-

щее время вакцина от ВПЧ включена в национальную

программу иммунизации. По состоянию на февраль

2019 г. 91 страна включила ВПЧ вакцину в свои наци-

оннальные программы иммунизации (WHO. Vaccinein

National Immunization Programme Update February

2019 Availableat: https://www.who.int/immunization/

monitoring_surveillance/VaccineIntroStatus.pptx),

а

гендерно-нейтральная программа применяется в

17 странах, в частности в Австралии, США, Канаде,

Германии, Новой Зеландии, Норвегии, Италии и др.

Среди вакцинированных молодых женщин Австра-

лии, США и Европейского союза получены значимые

результаты применения четырехвалентной вакцины:

быстрое снижение распространенности ПВИ, ассо-

циированной с 6, 11, 16 и 18-м типами ВПЧ, аноге-

нитальных бородавок, CIN легкой степени тяжести

ОБЗОР

ÍÎÂÎÑÒÈ ÄÅÐÌÀÒÎÂÅÍÅÐÎËÎÃÈÈ È ÐÅÏÐÎÄÓÊÒÈÂÍÎÃÎ ÇÄÎÐÎÂÜß

43

и высокой степени тяжести и инвазивного РШМ [24].

В Австралии и США, в которых ранее других начали

применять вакцинацию, значения показателя рас-

пространенности ВПЧ 6, 11, 16, 18-ассоциированной

инфекции и ано-генитальных бородавок снизились

менее чем за 4 года со времени начала применения

вакцины от ВПЧ [24]. В течение 6 лет применения че-

тырехвалентной вакцины в Австралии распростра-

ненность ПВИ 6, 11, 16, 18-го типов среди женщин

18-24 лет снизилась на 86% по сравнению с не вакци-

нированными женщинами [24]. При этом, по данным

статистики, распространенность ПВИ, ассоциирован-

ной с ВПЧ 16, 18-го типов, в Австралии сократилась

на 75-80% среди женщин моложе 25 лет. В США в

когорте женщин 20-29 лет выявлено выраженное сни-

жение распространенности ПВИ, ассоциированной с

ВПЧ 16 и 18-го типов, на 26-56% [36]. Сходные дан-

ные относительно снижения частоты регистрации ин-

траэпителиальных дисплазий легкой степени тяжести

(20-40%) среди вакцинированных в сравнении с не

вакцинированными женщинами 11-27 лет получены

в штате Квинсленд, (Австралия). В штате Виктория

(Австралия) среди вакцинированных (1 и более доз)

женщин 12-26 лет (в 2007 г.) установлено снижение

частоты случаев CIN 2/3и AIS с 39 до 5% в сравнении

с не вакцинированными женщинами.

Аналогичные данные опубликованы в Канаде, где

также показано снижение частоты случаев интраэпите-

лиальных дисплазий легкой степени тяжести (20-45%)

среди вакцинированных девочек в возрасте 14-17 лет

в сравнении с не вакцинированными [16]. При оценке

эффекта вакцинации против ВПЧ в Канаде выявлено

снижение частоты случаев CIN 2+ на 69% в популяции

пациентов 15-17 лет, проходящих программу скринин-

га (в сравнении с не вакцинированными), после вне-

дрения программы вакцинации против ВПЧ [12].

По результатам повторного одномоментного иссле-

дования, проведенного в Австралии в 2017-2018 гг. и

включившего данные наиболее длительного периода

наблюдения за вакцинированными девушками в воз-

расте 12-26 лет, получены данные о снижении рас-

пространенности типов ВПЧ, входящих в состав ква-

дривалентной вакцины, на 92% – в когорте женщин в

возрасте 18-35 лет. В странах с охватом вакцинацией

более 50% женской популяции показатель распро-

страненности ВПЧ 16, 18-ассоциированной инфек-

ции в пост вакцинальный период в сравнении с до

вакцинальным достоверно снизился на 68%, частота

регистрации аногенитальных бородавок, достоверно,

уменьшилась на 61% в когорте девочек 13-19 лет [24].

Таким образом, в настоящее время доказано, что

наиболее эффективным методом профилактики РШМ

и других ВПЧ ассоциированных заболеваний является

вакцинация, которая позволяет предупредить разви-

тие РШМ, вульвы и влагалища, генитальных кондилом,

AIS, цервикальной внутри эпителиальной неоплазии

1/2/3, внутри эпителиальной неоплазии вульвы 1/2/3 и

внутри эпителиальной неоплазии влагалища степени

1/2/3.

Прогресс продолжается, и на разных стадиях ис-

следований находятся терапевтические вакцины. В

настоящее время II стадию клинических исследований

проходит бивалентная (ВПЧ 16/18) терапевтическая

вакцина GTL001. Она разработана для профилактики

развития РШМ у женщин, уже инфицированных ВПЧ

16 или 18-го типа с нормальной цитологической кар-

тиной или поражениями легкой степени тяжести. На I

стадии исследования на мышах продемонстрирована

100% эффективность вакцины: у всех привитых живот-

ных отмечено полное исчезновение новообразований

к 60-му дню исследования [12]. Несмотря на много-

обещающие результаты в перспективе, потребуется

оценить эффективность и безопасность таких вакцин.

В России в настоящее время доступна и четырех-, и

двухвалентная профилактические вакцины от ВПЧ и

ассоциированных с ним заболеваний. По состоянию

на февраль 2019 г. 91 страна включила ВПЧ вакци-

ну в свои национальные программы иммунизации

(WHO. Vaccine in National Immunization Programme

Update February 2019 Availableat:https://www.who.int/

immunization/monitoring surveillance/VaccineIntroStatus.

pptx). При этом серьезных нежелательных эффектов,

связанных с применением вакцинации, не зарегистри-

ровано ни в одной стране.

1. Ali H. Genital warts in young Australians five years into

national human papillomavirus vaccination programme: National

surveillance data / H. Ali et al. // BMJ. - 2013. - 346. - P. F2942.

2. Arbyn M. Review of current knowledge on HPV vaccination:

an appendix to the European guidelines for quality assurance in

cervical cancer screening / M. Arbyn, J. Dillner // J Clin Virol. -

2007. - 38(3). - P. 189-197.

3. Баранов А.А., Намазова Л.С. Перспективы вакцинации

детей и подростков против папилломавирусной инфекции –

новые возможности в профилактике рака. Доклад на Науч-

но-практической конференции «Здоровье будущих поколе-

ний: новые технологии и новые возможности медицины». 30

марта 2007 года, Москва.

4. Батрова Ю.В. Защита от ВПЧ / Ю.В. Батрова // Меди-

цинский Вестник. - 2015. - № 17-18. - С. 10.

5. Г.Н. Минкина. Рак шейки матки и другие заболевания,

ассоциированные с вирусом папилломы человека — можно

ли их предотвратить? Доклад на Научно-практической кон-

ференции «Здоровье будущих поколений: новые техноло-

гии и новые возможности медицины». 30 марта 2007 года,

Москва.

6. Bruni L. Global estimates of human papillomavirus

vaccination coverage by region and income level: a pooled

analysis / L. Bruni et al. // Lancet Glob Health. - 2016. - 4 (7). - P.

e453-63.

7. Castle P.E. Prophylactic HPV vaccination: past, present,

and future / P.E. Castle, M. Maza // Epidemiol Infect. - 2016. -

144. - P. 449-468.

8. Crowe E. Effectiveness of quadrivalent human papillomavirus

vaccine for the prevention of cervical abnormalities: case-control

study nested within a population based screening programme in

Australia / E. Crowe et al. // BMJ. -2014.

- 348. - P. g1458.

9. Deshmukh A., Cantor S.B., Fenwick E. et al. Adjuvant

HPV vaccination for anal cancer prevention in HIV-positive men

who have sex with men: the time is now. Vaccine 2017; 35 (38):

5102-9.

10. DiMaio D., Liao J.B. Human papillomaviruses and cervical

cancer // Adv. Virus Res. 2006. V. 66. P. 125-159.

11. Drolet M. et al. Population-level impact and herd effects

following human papillomavirus vaccination programmes: a

Список использованной литературы:

44

systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2015;

15: 565-80.

12. Esquerre M., Bouillette-Marussig M. GTL001, a bivalent

therapeutic vaccine against human papillomavirus 16 and 18,

induces antigen-specific CD8+ T-cell responses leading to tumor

regression. PLoS One 2017; 12 (3): e0174038.

13. Garcon N., Chomez R., Marcelle Van Mechelen

GlaxoSmithKline Adjuvant Systems in vaccines: concepts,

achievements and perspectives // Vaccine. 2007. V. 6, № 5. R

723-739.

14. Garland, S.M. Quadrivalent Vaccine against Human

Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases / S.M. Garland et

al. // N Engl J Med. 2007. 356. P. 1928-43.

15. Garland S.M., Paavonen J., Jaisamrarn U. et al. HPV

PATRICIA Study Group, Prior human papillomavirus-16/18

AS04-adjuvanted vaccination prevents recurrent high-grade

cervicalintraepithelial neoplasia afterdefinitive surgical therapy:

post- hoc analysis from a randomized controlled trial. Int J

Cancer 2016; 139 (12): 2812-26.

16. GsK Biologicals GDS, 31 Jan 2007.

17. Harper D.M. HPV vaccines – Review of the first decade.

Gyn Onc 2017; 146: 196-204.

18. Huh W.K. Final efficacy, immunogenicity, and safety

analyses of a nine-valent human papillomavirus vaccine in

women aged 16-26 years: a randomised, double-blind trial / W.K.

Huh et al. // Lancet. 2017. 390(10108). P. 2143-2159.

19. FDA approves expanded use of Gardasil 9 to include

individuals 27 through 45 years old. https://www.fda.gov/

NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/

ucm622715.

7. Garland S.M. et al. Quadrivalent vaccine against human

papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med

2007; 356 (19): 1928–43.

20. Jit, M. Comparing bivalent and quadrivalent human

papillomavirus vaccines: economic evaluation based on

transmission model / M. Jit, R. Chapman, O. Hughes, Y.H. Choi

// BMJ. 2011. 343. P. d5775.

21. Joura E.A., Leodolter S., Hernandez-Avila M. et al.

Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus

(types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like-particle vaccine against

high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of

three randomised clinical trials. Lancet 2007; 369: 1693-702.

22. Joura E.A. Quadrivalent Vaccine against Human

Papillomavirus toPrevent High-Grade Cervical Lesions. N Engl

J Med 2007; 356: 1915–27.

23. Joura E.A., Garland S.M., Paavonen J. et al. Effect of the

human papillomavirus (HPV) quadrivalent vaccine in a subgroup

of women with cervical and vulvar disease: retrospective pooled

analysis of trial data. FUTURE I and II study group. BMJ 2012;

344: e1401.

24. Joura E.A. et al. N Engl J Med 2015; 372: 711–23. Suppl.

disease. Abstract MSS 2-5 presented at EUROGIN 2015, Seville,

Spain.

25. Инструкция по применению вакцины «Церварикс».

26. Keam S., Harper D. Human papillomavirus types 16 and

18 vaccine (recombinant, AS04 adjuvanted, adsorbed) [Cervarix]

// Drugs. 2008. V. 68, № 3. R. 359-372.

27. Каприн А.Д. Скрининг рака шейки матки – нерешенные

проблемы / А.Д. Каприн, Е.Г. Новикова, О.И. Трушина, О.П.

Грецова // Исследования и практика в медицине. 2015. Том

2. № 1. С. 36-41.

28. Костючек И.Н. Проблемы диагностики ВПЧ ассоцииро-

ванных интраэпителиальных поражений шейки матки / И.Н.

Костючек и др. // Новости клинической цитологии России.

2012. Том 16. № 1-2. С. 51-52.

29. Краснопольский В.И. Результаты вакцинопрофилакти-

ки ВПЧ- ассоциированных заболеваний и рака шейки матки

в Московской области / В.И. Краснопольский // Российский

вестник акушера-гинеколога. 2015. № 3. С. 9-14.

30. Luostarinen T. Vaccination protects against invasive HPV-

associated cancers / T. Luostarinen et al. // Int J Cancer. - 2018.

- 2018. - P. 1-2.

31. Майер Ю.И. Опыт реализации программы вакцинации

против ВПЧ- инфекции / Ю.И. Майер // Эффективная фарма-

котерапия. 2015. № 19. С. 5-6.

32. Mufioz N., Bosch F.X., de Sanjose S. et al. Epidemiologic

classification of human papillomavirus types associated with

cervical cancer // N. Engl. J. Med. 2003. № 348. Р 518-527.

33. Sandra L., Hanon E., Moris P. et al. Enhanced humoral

and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP

vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination

(AS04) compared to aluminium salt only // Vaccine. 2006. № 24.

R 5937-5949.

34. Stanley, M. Human Papillomavirus Vaccines - Immune

Responses / M. Stanley, L.A. Pinto, C. Trimble // Vaccine. 2012.

30S. P. F83-F87.

35. Stanley M. Immune responses to human papillomavirus //

Vaccine. 2006. V. 24, Suppl. 1. Р. 16-22.

36. Steben M. Review of the impact and effectiveness of

the Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine: 10 Years of

Clinical Experience in Canada. J Obstet Gynaecol Can 2018; 40

(12): 1635-45.

37. Schwarz T.F., Dubin G.O. An AS04 containing human

papillomavirus (HPV) 16/18 vaccine for prevention of cervical

cancer is immunogenic and well-tolerated in women 15-55 years

old. American Society of Clinical Oncology (ASCO) on 5 June

2006 (abstract no. 1008).

38. Swedish K.A., Factor S.H., Goldstone S.E. Prevention

of recurrent highgrade anal neoplasia with quadrivalent human

papillomavirus vaccination of men who have sex with men: a

nonconcurrent cohort study. Clin Infect Dis 2012; 54 (7): 891-8.

39. Намазова Л.С. О новой вакцине, предотвращающей

рак шейки матки. // Педиатрическая фармакология. 2006. Т.

3, № 6. С. 55-57.

40. Приказ Департамента Здравоохранения г. Москвы от

04.07.2014 № 614 «Об утверждении регионального календа-

ря профилактических прививок и календаря профилактиче-

ских прививок по эпидемическим показаниям».

41. Приказ Департамента Здравоохранения ХМАО - Югры

№ 267/91 от 05.06.2012 «Об утверждении Регионального

календаря профилактических прививок Ханты-Мансийского

автономного округа - Югры».

42. Приказ от 01 октября 2014 г. №1245-п «Об утвержде-

нии Регионального календаря профилактических прививок

Свердловской области».

43. Роговская С.И. Опыт реализации программы вакцина-

ции против ВПЧ- инфекции / С.И. Роговская, Н.Ю. Полонская,

А.Ж. Гайдарова, М.И. Манжосова // Медико-биологические

проблемы жизнедеятельности. -2016. № 1 (15). - С. 70-76.

44. Учайкин В.Ф. Достоинства и недостатки Националь-

ного календаря профилактических прививок / В.Ф. Учайкин,

О.В. Шамаева // Эпидемиология и инфекционные болезни.

- 2006. - № 4. - С. 17-22.

45. Харит С.М. Опыт реализации пилотного проекта по

профилактике ВПЧ инфекции вакциной Гардасил у девочек

12-14 лет в г. С.-Петербурге /С.М. Харит, А.В. Рудакова, А.С.

Симаходский, Л.К. Чернова // Ремедиум.-2012. - № 9. - С.

45-48.

46. The Royal Australian and New Zealand College of

Obstetricians and Gynaecologists. College Statement:

Guidelines for HPV vaccine. July 2007. No. C-Gyn 18.

ОБЗОР