Доктор ахборотномаси № 3—2019
86
УДК: 616.36-002.14:616.153.96-092-085
КРИОГЛОБУЛИНЕМИЯ - ЗНАЧЕНИЕ В РАЗВИТИИ ВНЕПЕЧЕНОЧНЫХ
ПРОЯВЛЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С
В. Ш. Рахимова
1
, И. П. Шарипова
2
, И. Н. Эгамова
2
, Н. А. Ярмухамедова
3
1
Ташкентский институт усовершенствования врачей, Ташкент,
2
Научно-исследовательский институт Вирусологии Министерства здравоохранения
Республики Узбекистан, Ташкент,
3
Самаркандский государственный медицинский институт, Самарканд, Узбекистан
Ключевые слова:
криоглобулины, хронический вирусный гепатит С, внепеченочные проявления.
Таянч сўзлар:
криоглобулинлар, сурункали вирусли гепатит С, жигардан ташқари белгилар.
Key words:
cryoglobulins, chronic viral hepatitis C, extrahepatic manifestations.
Инфекция вирусного гепатита С в настоящее время приобретает глобальные масштабы в связи с широ-
кой распространенностью. Клинически латентно текущий процесс сегодня все чаще ассоциируется с внепече-
ночными проявлениями, в патогенезе которых решающее значение имеют криоглобулины.
КРИОГЛОБУЛИНЕМИЯ - ВИРУСЛИ ГЕПАТИТ С БИЛАН ОҒРИГАН БЕМОРЛАРДА ЖИГАРДАН
ТАШҚАРИ АЛОМАТЛАРИДА АҲАМИЯТИ
В. Ш. Рахимова
1
, И. П. Шарипова
2
, И. Н. Эгамова
2
, Н. А. Ярмухамедова
3
1
Тошкент врачлар малакасини ошириш институти, Тошкент,
2
Ўзбекистон Республикаси соғлиқни сақлаш вазирлиги вирусология илмий-текшириш институти, Тошкент,
3
Самарқанд Давлат тиббиѐт институти, Самарқанд, Ўзбекистон
Вирусли гепатит С бугунги кунда кенг тарқалганлиги сабали глобал аҳамиятга эга. Клиника кечиши
латент бўлган жараѐн ҳозирги вақтда жигардан ташқари белгилари билан тобора боғлиқ бўлиб, уларнинг
патогенезинда криоглобулинлар муҳимдир.
CRYOGLOBULINEMIA - IMPORTANCE IN THE DEVELOPMENT OF EXTRAHEPATIC
MANIFESTATIONS IN PATIENTS WITH VIRAL HEPATITIS C
V. Sh. Rakhimov
1
, I. P. Sharipova
2
, I. N. Egamova
2
, N. A. Yarmukhamedova
3
1
Tashkent Institute of postgraduate medical education, Tashkent,
2
Scientific-research institute of virology of the ministry of health of the Republic of Uzbekistan, Tashkent
3
Samarkand State medical institute, Samarkand, Uzbekistan
Currently, the association of chronic hepatitis C with various extrahepatic manifestations is becoming topical.
The systemic generalized nature of the infection makes timely diagnosis and treatment more difficult. In the pathogen-
esis of extrahepatic manifestations, cryoglobulins are crucial.
Актуальность темы.
Заболеваемость и смертность, связанные с инфекцией вируса
гепатита С (ВГС), продолжают расти. Ежегодно в мире от осложнений, связанных с ВГС,
таких как цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома и печеночная недостаточность, умирают
около 700 тыс. человек. Инфекция ВГС может быть вызвана разными причинами, однако из
-за бессимптомного характера заболевания, многие инфицированные лица не знают о своем
статусе [1,4,6,8,10].
Вирусный гепатит С является социально значимой инфекцией, который требует по-
стоянного междисциплинарного взаимодействия, поскольку осложняется развитием внепе-
ченочной симптоматики, которую можно выявить практически у половины пациентов. Дан-
ные проявления патологии зачастую являются лидирующими в клинической картине, опре-
деляя дальнейший прогноз заболевания. Этиологическая связь между вирусом гепатита С и
проявлением смешанной криоглобулинемии (преимущественно II типа) в настоящее время
не вызывает сомнения. ВГС способен влиять на иммунную систему через различные вирус-
ные белки, в том числе, через взаимодействие оболочечного белка ВГС-Е2 и антигена
CD81, присутствующего как на гепатоцитах, так и на В-лимфоцитах, что приводит к посто-
янной выраженной поликлональной стимуляции В-клеточного звена и последующей специ-
фической аутоантительной продукции, включая криоглобулины [6,8].
Оригинальная статья
Доктор ахборотномаси № 3—2019
87
Внепеченочные проявления при ВГС инфекции имеют разнообразную клиническую
картину, в частности проявляется развитием инсулинорезистентности, сахарного диабета 2
типа, сердечно-сосудистых заболеваний и прогрессированием хронической болезни почек.
Наиболее ярким примером внепеченоного проявления хронической ВГС-инфекции, при ко-
тором происходит сочетание инфекционно-воспалительного процесса с аутоиммунными
расстройствами и онкогенезом, служат смешанная криоглобулинемия и В-клеточная не-
Ходжкинская лимфома. В основе патогенеза этих патологических состояний лежит кло-
нальная экспансия В-лимфоцитов, возникающая в условиях их продолжительной стимуля-
ции вирусом или вирусными белками [4,9,13]. Вирусный гепатит С все чаще рассматривает-
ся в качестве стимулятора клеточных лимфопролиферативных нарушений, таких как сме-
шанная криоглобулинемия и неходжкинская лимфома. Криоглобулинемия после еѐ первого
упоминания Wintrobe М. и Buell М. (1933) постоянно привлекает внимание исследователей.
Особенно большой интерес к изучению этой проблемы возник в последние годы, когда бы-
ла установлена тесная связь с криоглобулинемией (по классификации Brouet J., 1974; Чер-
нохвостовой, В. Г., 1979) с инфекцией вирусом гепатита С. Начиная с 1990 года, большим
числом исследователей показано, что при смешанной КГ антитела к вирусу гепатита С вы-
являются у 70 - 91%, РНК вирусного гепатита С в сыворотке - у 71 - 86 % и в криопреципи-
татах - у 93% - 99% больных [1,2,9,17].
С современных позиций смешанную криоглобулинемию (КГ), рассматривают как спе-
цифический маркер хронического вирусного гепатита С (ХВГС) [1,7]. В патогенезе ХВГС
ассоциированной КГ решающее значение имеет лимфотропность вируса гепатита С с пре-
имущественным вовлечением B-лимфоцитов. Результатом взаимодействия антигенов виру-
са со специфическими рецепторами на поверхности B-лимфоцитов (установлено взаимо-
действие Е2 HCV с CD81 B-лимфоцитов), является поли/олиго/моноклональная пролифера-
ция B-лимфоцитов с повышенной продукцией широкого спектра аутоантител, образовани-
ем иммунных комплексов, в том числе смешанных криоглобулинов, создающих субстрат
иммунопатологических реакций - криоглобулинемический васкулит, который лежит в осно-
ве многих системных клинических проявлений ХВГС [9,12,16].
Патогенетический эффект образования криоглобулинов для развития системной пато-
логии связан с формированием циркулирующих иммунных комплексов, содержащих крио-
глобулины, осаждением их в микроциркуляторном русле различных органов, с образовани-
ем депозитов. В результате отложения депозитов на стенках капилляров запускается каскад
патологических реакций по активации системы комплемента и факторов свѐртывания кро-
ви. Развивается микротромбоз капилляров и реактивное утолщение базальной мембраны
сосудов [8,9,10].
Клинические проявления развиваются обычно при длительном существовании крио-
глобулинемии и высоких цифрах [10,11,12]. В литературе широко продемонстрирована
связь ХВГС и криоглобулинемии с такими патологиями, как пурпура, артралгии, поли-
невропатия, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, поражения желудочно-
кишечного тракта, сердца, центральной нервной системы, синдромы Рейно, Шегрена, лѐ-
гочная патология, дерматомиозит [3,4,15,16], причѐм количество и выраженность клиниче-
ских проявлений нарастает с увеличением уровня КГ [2,3,14].
Цель.
Изучить уровень криоглобулинов и встречаемость внепеченочных проявлений
у больных с вирусным гепатитом С.
Материал и методы.
В исследование были включены пациенты (n=60) с хроническим
вирусным гепатитом С, находившиеся на стационарном и амбулаторном лечении в НИИ
Вирусологии. Период наблюдения – 2018 г. Из них женщин – 63,3% (n=38), мужчин –
36,7% (n=22), средний возраст 41,4±2,5 лет. Пациентам проведено обследование: общий
анализ крови, биохимический анализ крови, ИФА крови с определением anti-HCV, ПЦР
крови с определением уровня РНК ВГС, генотипа вируса, УЗИ органов брюшной полости,
фибросканирование печени, выявление у 50 пациентов криоглобулинов в крови осадочным
В. Ш. Рахимова, И. П. Шарипова,...
Доктор ахборотномаси № 3—2019
88
методом.
Результаты исследования.
Внепеченочные проявления, ассоциированные с криогло-
булинемией, ассоциировались со следующими клиническими проявлениями. Так обследуе-
мые больные предъявляли жалобы на боли в суставах в 21 случае (35%). Из них чаще всего
в коленных суставах, в голеностопных суставах и мелких суставах кистей. У 10 (47,6%) об-
следуемых наблюдалось сочетанное поражение суставов различных локализаций, включая
локтевые, лучезапястные, плечевые, тазобедренные суставы и мелкие суставы стоп. По дан-
ным объективного осмотра припухлость суставов отмечалась у 1 (7,6%) пациента.
Нами были диагностированы следующие нарушения органов эндокринной системы: с
сахарным диабетом 2 типа были 4 случая (6,6%). При этом все больные принимали сахарс-
нижающие препараты, 2 из них принимали инсулин. 13 пациентов с ХГС с сопутствующей
патологией был синдром Шегрена. У данной категории больных отмечалась сухость кож-
ных покровов и сухость во рту.
Одной из частных жалоб у пациентов с ХВГС был синдром усталости. Когнитивные
нарушения или как его еще называют синдром усталости, многие исследователи проводят
параллели между усталостью и клиническими и биологическими печеночными и внепече-
ночными проявлениями [1,5,6].
В нашем исследовании когнитивные нарушения были отмены у половины 30 пациен-
тов (50%). Пациенты жаловались на слабость и снижение работоспособности. Все пациенты
с синдромом усталости отмечали хроническую утомляемость, головные боли, боли в лице,
нарушения сна.
При изучении специфических жалоб больных ХВГС установлено, что наибольшая ча-
стота отмечалась у пациентов на 3-4 стадии фиброза. При этом чаще всего отмечался дис-
пепсический синдром: тошнота в 60 %, боли в области правого подреберье в 52,5% чаще
отмечалась на 4 стадии фиброза, тогда как на 1 и 2 стадиях больные практические не предъ-
являли жалоб на тошноту и боли. С прогрессией патологического процесса больные отмеча-
ют похудание (54,1%) и, как правило, предъявляют жалобы на плохой сон в 54,1% случаев.
Для определения стадии фиброзирования печени на сегодняшний день применяют
многочисленные способы. Одним из них является фибросканирование – эластография пече-
ни.
Фибросканирование печени – это неинвазивный метод для оценки фиброза печени,
который может рассматриваться как альтернатива биопсии печени в случае невозможности
ее проведения. В основу аппарата Фиброскан положена эластометрия печени - методика
определения степени фиброза печени с помощью упругих волн. Фибросканирование печени
происходит следующим образом - ультразвуковые сигналы используются для измерения
скорости распространения упругой волны в печени. На основании скорости определяется
эластичность печени, полученный результат выражается в килопаскалях (kPa) и позволяет
оценить стадию заболевания от F0 до F4 по системе METAVIR. Процедура безболезненна и
занимает несколько минут. Результаты отображаются на мониторе и заносятся в базу дан-
ных пациентов.
На основании суммарного индекса согласно шкале МETAVIR были определены сте-
пени активности воспалительно-некротических изменений в печени.
Пациентов с фиброзом 1 стадии выявлено 15 случаев (25%), среди данной категории
пациентов увеличение печени выявлено лишь у 3 (20%) больных (2 см). Пациентов со 2 ста-
дией выявлено 22 пациента (36,6%), среди данных пациентов количество с гепатомегалией
увеличилось и составило 10 (45,5%) пациентов. Пациенты с 3 и 4 стадией фиброза было 13
и 10 пациентов соответственно. Среди них пациенты с гепатомегалией составили 6 (46,1%)
и 7 (70%) соответственно.
По данным фибросканирования печени среди больных с КГ преобладала выраженная
степень фиброза (F2 - 23,3% FЗ - 16,6%, F4 - 15.0%), в то же время среди больных c низким
уровнем или без КГ высокая степень фиброза выявлена у меньшинства (F0 - 25%, F2 -
Оригинальная статья
Доктор ахборотномаси № 3—2019
89
13,3% FЗ - 5,0%, F4 - 1,6%).
Выводы:
Таким образом, полученные данные и данные мировой литературы говорят
о том, что одним из главных внепечѐночных проявлений ХВГС является суставная патоло-
гия и синдром астении, которые можно рассматривать как системные проявления хрониче-
ского гепатита С, в патогенезе которых одно из ведущих значении имеют криоглобулины.
КГ чаще ассоциируется с фиброзированием печени, что в дальнейшем определяет прогноз
заболевания.
Использованная литература:
1. Апросина З.Г., Серов В.Г., Крель П.Е., Игнатьева Т.М. Внепеченочные проявления хронических вирус-
ных заболеваний печени // Архив патологии. 1999. Т.61. №5. С. 51-55.
2. Демчило А.П. Аутоиммунные проявления при хроническом вирусном гепатите С. // Гомельский госу-
дарственный медицинский университет, Проблемы здоровья и экологии, 18.10.2005, С 86-93.
3. Дунаева Н.В., Эсауленко Е.В. Криоглобулинемия и вирус гепатита С // Журнал инфектологии. 2011. Т.
3, № 2. С. 15–20.
4. Зубкин М.Л., Червинко В.И. Овчинников Ю.В., Крюков Е.В., Котенко О.Н., Терапевтический архив
2016. №10. С.105-113.
5. Игнатова Т.М. HCV-инфекция и смешанная криоглобулинемия / Мухин H.A., Серов В.В., Апросина
З.Г., Милованова С.Ю. // Клиническая медицина. 2005. Т. 83(6). С. 37-43.
6. Киреева А. С. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости / 2018. №3. С.52-57.
7. Козловская, Л.В. Факторы риска прогрессирования криоглобулинемического гломерулонефрита, свя-
занного с вирусом гепатита С / Клин. меди-цина. 2001. №4. С. 32–35
8. Милованова С.Ю., Лысенко Л.В.(Козловская), Милованова Л.Ю. и др. Терапевтический архив 2018.
№6. С.112-120.
9. Моисеев С.В. Клиническая фармакология и терапия/2016. №2. С.4-12.
10. Полунина Т.Е. Consilium medicum. Гастроэнтерология, 2018. №1. С.15-22.
11. Charles, E. D. Hepatitis C virus-induced cryoglobulinemia / E. D. Charles // Kidney International. 2009. №8. P.
818-824.
12. Ferri, C., Mascia, M.T. Cryoglobulinemic vasculitis / C. Ferri, M. T. Mascia // Curr Opin Rheumatol. 2008. №
18. P. 54-63.
13. Ferri, С. Mixed cryoglobulinemia / С. Ferri // Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008. №1. P. 25-32.
14. Foessel L., Besancenot J.F., Blaison G., Magy-Bertrand N., Jaussaud R., Etienne Y., Maurier F., Audia S.,
Martin T. Clinical spectrum, treatment, and outcome of patients with type II mixed cryoglobulinemia without
evidence of hepatitis C infection. J. Rheumatol., 2011, vol. 38, no. 4, pp. 716–722.
15. Saadoun D., Asselah T., Resche-Rigon M., Charlotte F., Bedossa P., Valla D., Piette J.C., Marcellin P., Cacoub
P. Cryoglobulinemia is associated with steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology, 2006, vol. 43,
no. 6, pp. 1337–1345.
16. Zignego, A. [et al.] Prevalence of bcl-2 rearrangement in patients with chronic hepatitis C virus- related mixed
cryoglobulinemia with or without B-cell lymphomas 8. V. 91, No 7. P. 2433–2442.38. 2002. V. 137, No 7. P.
571–580.
В. Ш. Рахимова, И. П. Шарипова,...
