Химиопрофилактика и химиопревентивная терапия при раке простаты (цитостатические свойства зеленого чая)

Биология ва тиббиёт муаммолари, 2016, №4 (91) 195

УДК: 616-039.73+616.65-002-007.61

ХИМИОПРОФИЛАКТИКА И ХИМИОПРЕВЕНТИВНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ РАКЕ ПРОСТАТЫ

(ЦИТОСТАТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЗЕЛЕНОГО ЧАЯ)

Ш.С. ЮЛДАШЕВ, С.А. АЛЛАЗОВ, Р.Р. ГАФАРОВ

Самаркандский государственный медицинский институт;

Самаркандский филиал Республиканского научного Центра экстренной медицинской помощи

ПРОСТАТА БЕЗИ САРАТОНИДА КИМЁВИЙ ПРОФИЛАКТИКА ВА БИРЛАМЧИ КИМЁВИЙ

ДАВОЛАШ (КУК ЧОЙНИНГ ЦИТОСТАТИК ХУСУСИЯТЛАРИ)

Ш.С. ЮЛДАШЕВ, С.А. АЛЛАЗОВ, Р.Р. ГАФАРОВ

Самарқанд Давлат медицина институти;

Республика шошилинч тиббий ёрдам илмий Маркази Самарқанд филиали

CHEMOPROPHYLAXIS AND CHEMOPREVENTIVE THERAPY FOR PROSTATE CANCER

(CYTOSTATIC PROPERTIES OF GREEN TEA)

Sh.S. YULDASHEV, S.A. ALLAZOV, R.R. GAFAROV

Samarkand State Medical Institute

Samarkand branch of the Republican Scientific Center of Emergency Medicine

Вопросы профилактики онкологических за-

болеваний с каждым годом приобретают все

большее значение. В онкологии сформировано

новое направление химиопревентивной терапии.

Химиопревентивная терапия предполагает нега-

тивное влияние или блокировку какого-либо из

этапов канцерогенеза. Канцерогенез характеризу-

ется генетическими изменениями, которые ведут

к нарушению нормативных цепочек, контроли-

рующих пролиферацию (разрастание), апоптоз и

дифференциацию клеток. Рак предстательной же-

лезы (РПЖ) прогрессирует медленно и чаще всего

диагностируется у мужчин в пожилом возрасте.

Отсрочка начала заболевания на несколько лет

позволит снизить заболеваемость, что делает

РПЖ идеальной стратегической мишенью для

химиопрофилактики.

К химиопрофилактике относят использова-

ние синтетических или натуральных фармаколо-

гических агентов (медицинских препаратов, ви-

таминов, биологически активных веществ), спо-

собных замедлить скорость развития опухолевого

процесса, обратить его или полностью подавить.

На сегодняшний день имеются экспери-

ментальные и клинические исследования, изуча-

ющие возможность влияния на процессы опухо-

левого роста фитоэстрогенов/изофлавонов, лико-

пина, витаминов Е и D, селена, ингибиторов 5-

альфа-редуктазы, торемифена, флутамида, бика-

лютамида, катехинов [2,5,6,12].

Катехины - это активные соединения, в

больших количествах содержащиеся в сухом ве-

ществе настоя зеленого чая. В тех регионах, где

традиционно потребляется много зеленого чая,

наблюдается более низкая заболеваемость РПЖ

[3,4,15]. Протективный эффект зеленого чая изу-

чался в китайском исследовании на пациентах с

гистологически подтвержденной аденокарцино-

мой предстательной железы [13]. Употребление

зеленого чая снижало риск развития РПЖ, при

этом выявляемость рака предстательной железы

находилась в обратной зависимости от количества

выпитого чая, а также продолжительности и ча-

стоты чайных процедур. У пациентов, употреб-

лявших не менее одного литра зеленого чая в сут-

ки, риск развития РПЖ был на 73% ниже, у по-

требляющих чай на протяжении более 40 лет - на

82%. К основным катехинам зеленого чая отно-

сятся эпигаллокатехин-3-галлат, эпигаллокатехин,

эпикатехин-3-галлат и эпикатехин. Наиболее ак-

тивным является эпигаллокатехин-3-галлат, спо-

собный ингибировать 5-альфа-редуктазу, индуци-

ровать апоптоз, подавлять образование и рост ра-

ковых клеток, в том числе РПЖ [3].

Противоопухолевый эффект эпигаллокате-

хин-3-галлата в отношении трансформированных

клеток простаты доказан не только в лаборатор-

ных экспериментах, но и в рандомизированных

клинических исследованиях. В 2002 г. в исследо-

ваниях

in vitro

эпигаллокатехин-3-галлат индуци-

ровал апоптоз эпителиальных клеток простаты, не

оказывая существенного влияния на контрольные

образцы [9]. Для экспериментального исследо-

вания в 2004 г. были выбраны мыши с трансген-

ным РПЖ (модель TRAMP). Животные основной

группы получали катехины с питьевой водой,

контрольная группа получала только воду. Через

24 недели рак был диагностирован в 100% случа-

ев в контрольной группе и только у 20% особей в

основной [11].

Катехины продемонстрировали мощный

химиопрофилактический потенциал в двойном

слепом плацебоконтролируемом исследовании

2006 г. с участием пациентов с простатической

интраэпителиальной неоплазией высокой степени

(n = 60) [8]. Пациенты основной группы в течение

года принимали капсулы с экстрактом зеленого

чая 600 мг/сут (состав капсул: эпигаллокатехин

5,5%, эпикатехин 12,24%, эпигаллокатехин-3-

галлат 51,8%, эпикатехин-3-галлат 6,12%, кофеин

1%), контрольной группы - плацебо. Через год в

основной группе была диагностирована только

Химиопрофилактика и химиопревентивная терапия при раке простаты

196 Проблемы биологии и медицины, 2016, №4 (91)

одна злокачественная опухоль (3%), в группе

плацебо - девять (30%). Значение суммарных по-

казателей уровня простатического специфическо-

го антигена внутри изучаемых групп различались

незначительно, при этом в основной группе эти

показатели были достоверно ниже, чем в группе

плацебо.

Следует отметить, что у мужчин с доброка-

чественной гиперплазией предстательной железы

статистически достоверно снижалась выражен-

ность обструктивных симптомов нарушения мо-

чеиспускания (оценка проводилась по Междуна-

родному индексу оценки симптомов при заболе-

ваниях предстательной железы (International Pros-

tate Symptom Score)) [1]. Прием экстракта зелено-

го чая хорошо переносился и не вызывал сущест-

венных побочных эффектов.

В 2008 г. исследования продолжилиcь и

подтвердилось тормозящее влияние катехинов

зеленого чая в отношении прогрессирования РПЖ

[10]. Те же пациенты с простатической интраэпи-

телиальной неоплазией высокой степени продол-

жили получать эпигаллокатехин-3-галлат (n=13) и

плацебо (n=9) в течение года. В основной группе

был диагностирован один случай рака, в кон-

трольной - два (таким образом, всего два и 11

случаев за два года соответственно). Эти резуль-

таты свидетельствуют о том, что ингибирование

прогрессирования рака предстательной железы,

достигнутое в течение одного года введения экс-

тракта зеленого чая, было длительным и позволи-

ло снизить заболеваемость почти на 80% (р<0,01).

Таким образом, клинические исследования под-

твердили высокую эффективность и безопасность

катехинов зеленого чая, которые в качестве хи-

миопрофилактических агентов препятствовали

развитию предопухолевых состояний предста-

тельной железы. Источником эпигаллокатехин-3-

галлата может послужить комплекс ПростаДоз,

который содержит инновационный экстракт

TEAVIGO

TM

. Данный экстракт отличается от дру-

гих высоким содержанием эпигаллокатехин-3-

галлата (94%), в нем отсутствуют кофеин и вред-

ные примеси. Другие биоантипролиферативные и

антиоксидантные компоненты комплекса (индол-

3-карбинол, экстракт плодов карликовой пальмы,

витамин Е, цинк, селен) обладают превентивной

активностью в отношении РПЖ. ПростаДоз прак-

тически не имеет противопоказаний, не оказывает

токсического воздействия на организм даже при

длительном применении и не вызывает осложне-

ний [4].

Согласно эпидемиологическим данным, за-

болеваемость РПЖ занимает первое место среди

других онкологических заболеваний у мужчин.

Это можно объяснить двумя причинами. Во-

первых, влиянием таких факторов, как курение,

загрязнение окружающей среды (воздуха, водое-

мов, почвы, пищи и т.д.). Во-вторых, увеличением

выявляемости РПЖ вследствие широкого рас-

пространения скрининга с применением про-

статспецифического антигена (ПСА) и информи-

рованности общественности об этой проблеме

[14]. К примеру, в Италии придерживаются кли-

нических рекомендаций по диагностике и лече-

нию РПЖ. Эти рекомендации разрабатываются

Итальянским урологическим обществом (SIU) и

Итальянским онкоурологическим обществом

(SiuRO) [3]. Химиопрофилактика РПЖ широко

распространена в США, тогда как в других регио-

нах этого не чувствуется. Когда на конгрессе сек-

ции онкоурологии Европейской ассоциации уро-

логов, в котором участвовали около 1000 уроло-

гов, был поставлен вопрос о стандартном приме-

нении химиопрофилактики этого заболевания,

ответ был: НЕТ. Это означает, что в Европе не

существует стандартной стратегии химиопрофи-

лактики РПЖ. Считается, что факторы, связанные

с образом жизни, особенно такие, как диета, вно-

сят основной вклад в появление и развитие рака.

В нескольких эпидемиологических заболева-

ниях отмечался более низкий уровень заболеваемо-

сти раком в Азиатских странах, где имеет место

регулярное потребление зеленого чая по сравне-

нию с западными странами.

При этом риск рака среди азиатских имми-

грантов в США неотличался от среднего по

стране, если первоначальные диетические при-

вычки были отвергнуты. В исследовании, прове-

денном в Китае, показали, что потребление зеле-

ного чая этиологически связано с риском разви-

тия рака, и предположили профилактическое дей-

ствие зеленого чая против этого заболевания. По-

добные данные наводят на мысль, что использо-

вание биологически активных молекул зеленого

чая может быть эффективным для снижения рис-

ка развития РПЖ [13].

Известно, что активные компоненты, обна-

руженные в сухом остатке зеленого чая - это,

главным образом, катехины. В наибольшем коли-

честве в зеленом чае присутствуют эпигаллокате-

хин-3-галлат (EGCG), эпигаллокатехин (EGC),

эпикатехин-3-галлат (ECG) и эпикатехин (ЕС).

Для всех катехинов зеленого чая, и особенно для

EGCG, противоопухолевые свойства неоднократ-

но показаны

in vitro

и

in vivo

на моделях индуци-

рованного рака у животных. Систематические

исследования биологических и биохимических

свойств катехинов начались сравнительно недав-

но и направлены на поиск молекулярных меха-

низмов, объясняющих действие катехинов на ра-

ковые клетки. Принято считать, что эндокринные

изменения, происходящие при употреблении ка-

техинов или EGCG и/или ингибирование 5-

альфаредуктазы (фермент, преобразовывающий

тестостерон в более активный андроген, 5-

Ш.С. Юлдашев, С.А. Аллазов, Р.Р. Гафаров

Биология ва тиббиёт муаммолари, 2016, №4 (91) 197

дигидротестостерон), обусловливают противоо-

пухолевый эффект катехинов зеленого чая.

Апоптоз может быть специфично вызван EGCG

как в иммортализованных, так и в первичных ли-

ниях раковых клеток предстательной железы пу-

тем активации каспазного каскада без какого-

либо влияния на нормальные клетки (использо-

вали первичную культуру эпителиальных клеток

предстательной железы) [10]. Затем на модели

аденокарциномы TRAMP на мышах подтвердили

эти наблюдения, показав, что пероральное упо-

требление катехинов мышами TRAMP снижает

риск развития у них рака в течение 24 недель от

100% до 20% без каких-либо побочных эффектов,

и предположили, что действие катехинов может

быть опосредовано индукцией экспрессии класте-

рина (CLU) [7]. Ген

CLU

активно экспрессируется

во время инволюции предстательной железы, но

заингибирован в раковых клетках предстательной

железы человека и приводит в действие антипро-

лиферативные и проапоптотические механизмы.

Эти доклинические исследования побудили

провести

двойное

слепое

плацебо-

контролируемое клиническое исследование с це-

лью определения эффективности эпигаллокатехи-

на галлата для предотвращения РПЖ. В исследо-

вании участвовали пациенты с высокой степенью

простатической интраэпителиальной неоплазии

(HGPIN), включая больных с сопутствующей

доброкачественной гиперплазией предстательной

железы (ДГПЖ). Пациенты с ХП без HGPIN в

исследование не включались. Хотя у многих

больных ДГПЖ с HGPIN имелись очаги проста-

тита. Установлено, что у тех пациентов, у кото-

рых имелась обструктивная симптоматика, при-

менение эпигаллокатехина галлата уменьшало ее

(отмечено статистически достоверное улучшение

индекса клинической симптоматики по шкалам

IPSS и QoL). Во II фазе данного рандомизирован-

ного исследования, в котором проводилось срав-

нение действия катехинов зеленого чая с плацебо,

очень ясно показано, что прием катехинов зелено-

го чая, особенно EGCG, может быть эффектив-

ным способом терапии предраковых состояний у

мужчин, находящихся в группе риска, заполняя

собой своего рода терапевтическую пустоту и

позволяя использовать возможность лекарствен-

ной профилактики рака до его появления.

Литература:

1.

Акилов Ф.А., Худайберганов У.А., Мирхами-

дов Ж.Х., Худайбердиев Х.Б. Оценка эффектив-

ности превентивного медикаментозного лечения

больных в условиях первичного звена здраво-

охранения. XII конгресс «Мужское здоровье». Сб.

тезисов 16-18 июня 2016 г. Казань 2016: 66-67.

2.

Алефиров А.Н. Фитоэстрогены в онкологии.

XVII Российский национальный конгресс «Чело-

век и лекарство». М., 12-16 апреля 2016 г.

3.

Браузи М. (интервью). Эпигаллокатехина гал-

лат в лечении и профилактике заболеваний пред-

стательной железы. Газета «Московский уролог»

2016; 1: 6-7.

4.

Браузи М. Достижения и перспективы химио-

профилактики рака предстательной железы. Эф-

фективная фармакотерапия 2016; 2: 2-3.

5.

Вершинина С.В., Потявина Е.В. Противорако-

вое питание: Питер; Санкт-Петербург; 2011.

6.

Шмелёв В.А. Профилактика и цитокинотера-

пия онкологических заболеваний – эффективное

улучшение или замена стандартных методов он-

кологов. М., Медпрактика – М. 2012. 128.

7.

Adhami V.M., Siddiqui I.A., Sarfaraz S. et al. Ef-

fective prostate cancer chemopreventive intervention

with green tea polyphenols in the TRAMP model de-

pends on the stage of the disease. Clin. Cancer Res.

2009. Vol. 15. № 6. P. 1947–1953.

8.

Bettuzzi S., Brausi М., Rizzi F. et al. Chemopre-

ventation of human prostate cancer by oral admin-

istration of green tea catehinahius in volunteers with

high-grade prostate intraepithelial neoplasia: a pre-

liminary report from a one-year proof-of- principle

study. Cancer Res. 2006. Vol. 66. № 2. P. 1234-1240.

9.

Bettuzzi S., Scorcioni F., Astancolle S. et al. Clus-

terin (SGP-2) transient overexpression decreases pro-

liferation rate of SV40- immortalized human prostate

epithelial cells by slowing down cell cycle progres-

sion. Oncogene. 2002. Vol. 21. № 27. P. 4328-4334.

10.

Brausi M, Rizzi F., Bettuzzi S. Chemoprevention

of human prostate cancer by green tea catechins: two

years later. A follow-up update. Eur. Urol. 2008. Vol.

54. № 2. P. 472-473.Урология и нефрология. № 2.

11.

Caporali A., Davalli P., Astancolle S. et al. The

chemopreventive action of catechins in the TRAMP

mouse model of prostate carcinogenesis is accompa-

nied by clusterin over-expression. Carcinogenesis.

2004. Vol. 25. № 11. P. 2217-2224.

12.

Gunawardena K., Murray D.K., Meikle A.W. Vit-

amin E and other antioxidants inhibit human prostate

cancer cells through apoptosis. Prostate. 2000. Vol.

44. № 4. P. 287–295.

13.

Jian L., Xie L., Lee A. et al. Protective effect of

green tea against prostate cancer: a case-control study

in Southeast China. Int. J. Cancer. 2004. Vol. 108. P.

130-135.

14.

Nelson W.G., De-Marzo A.M., Isaaks W.B. Pros-

tate cancer. N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. P. 366-

381.

15.

Watson W.G., Beaver M.L., Williams E.D. et al.

Phytochemicals from cruciferous vegetables, epige-

netics, and prostate cancer prevention. AAPS J. 2013.

Vol. 11. № 4. P. 951–961.