Современный взгляд на лечение первично-диссеминированного рака молочной железы

1
0
Поделиться
Юсупова, Д., Ахунов, М., & Ахунова, К. (2020). Современный взгляд на лечение первично-диссеминированного рака молочной железы. in Library, 20(2), 23–29. извлечено от https://inlibrary.uz/index.php/archive/article/view/14522
0
Цитаты
Crossref
Сrossref
Scopus
Scopus

Аннотация

Статья посвящена лечению первичного диссеминированного рака молочной железы. Представлены статистические данные, что в разных странах около 10% больных лечат IV стадию заболевания. В большинстве случаев это пациенты с Т3-4 и множественными метастазами в лимфатические узлы. Метастазы чаще всего выявляют в костях, легких и печени, также поражаются некоторые органы. Стандарты еще не разработаны и поэтому существуют разногласия относительно тактики лечения больных этой категории. В статье представлены данные многоцентровых научных исследований и клинические рекомендации по лечению больных первично-диссеминированным раком молочной железы с учетом биологических особенностей опухоли.

Похожие статьи


background image

ISSN 2181-7812

www.tma-journals.u

z

23

Обзоры

УДК: 618.19-006.6-037

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНО-ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА

МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Гафур-Ахунов М.А., Юсупова Д.Б., Гафур-Ахунова К.М.

СУТ БЕЗИ САРАТОНИНИНГ БИРЛАМЧИ ТАРҚАЛГАН ТУРЛАРИНИ ДАВОЛАШДА

ЗАМОНАВИЙ ЁНДАШУВ

Гафур-Ахунов М.А., Юсупова Д.Б., Гафур-Ахунова К.М.

A MODERN VIEW OF THE TREATMENT OF PRIMARY DISSEMINATED BREAST CANCER

Gafur-Akhunov M.A., Yusupova D.B., Gafur-Akhunova K.M.

Ташкентский институт усовершенствования врачей, Ташкентский областной филиал РС-

НПМЦОиР

Мақолада бирламчи-тарқалган сут бези саратонида даволашга замонавий ёндошув баён қилинган. Келти

-

рилган статистик маълумотларга кўра, дунёнинг турли давлатларида ўртача 10%миқдорида сут бези сара

-

тонининг бирламчи – тарқалган тури аниқланади (IV босқичда). Аксарият холатларда бу T3-4N1-3M1 босқичда

ва регионар лимфатик тугунларда метастазлар аниқланган беморлардир. Бирламчи – тарқалган сут бези са

-

ратонида аксарият холатларда метастазлар суякларда, ўпкада, жигарда ва бир неча аьзоларни зарарланиши

билан кечади. Ҳозирги кунга қадар даволаш стандартлари ишлаб чиқилмаган ҳамда бу йўналишда даволаш так

-

тикасини аниқлашда ҳар ҳил фикрлар билдирилади. Мақолада Халқаро кўплаб марказлараро илмий текшириш

– тадқиқотлар натижалари ва клиник таклифлар сут бези саратонини бирламчи –тарқалган турида қандай

бўлиши ва уларни натижалари келтирилган, бунда катта эътибор ўсмани биологик табиатига қаратилган.

Калит сўзлар:

сут бези саратонини бирламчи – тарқалган тури, суяклар, ўпкага, жигарга метастаз

-

лар, умумий яшовчанлик, прогрессиясиз ўтган давр,радикал мастэктомия, сут бези резекцияси, кимётера

-

пия, гормонотерапия.

The article deals with the treatment of primary disseminated breast cancer. Statistics are presented that in various

countries around 10% of patients treat stage IV disease. In most cases, these are patients with T3-4 and multiple

metastases in the lymph nodes. Metastases are most often detected in bones, lungs, and liver, and several organs are

also affected. Standards have not yet been developed and therefore there are disagreements regarding the tactics

of treating patients in this category. The article presents data from multicenter scientific research and clinical

recommendations for the treatment of patients with primary disseminated breast cancer, taking into account the

biological characteristics of the tumor.

Key words:

primary disseminated breast cancer, bone metastases, lungmetastases, livermetastases, general sur

-

vival, time without progression, radical mastectomy, chemotherapy, breast resection, hormone therapy.

Р

ак молочной железы (РМЖ) относится к наибо

-

лее распространённым формам злокачествен

-

ных новообразований в мире. Если в мире (по данным

ВОЗ, 2018) ежегодно регистрируется 18 млн новых

случаев различных форм злокачественных новообра

-

зований, то 2,03 млн (11,3%) – это случаи РМЖ. К со

-

жалению, число больных с этим заболеванием увели

-

чивается с каждым годом, и по прогнозам ВОЗ к 2030

году число ежегодно регистрируемых больных может

увеличиться до 2,5 млн. И это происходит, несмотря

на то, что во многих странах мира широко проводятся

скрининговые исследования [5].

Пятилетняя выживаемость больных раком молоч

-

ной железы зависит от стадии. При

I

стадии этот пока

-

затель составляет 84-100%,

II

стадии – 65-80%,

III

ста

-

дии – 45-50%,

IV

стадии – 15-20% (ESMO, 2009) [3].

У 9% пациенток, страдающих РМЖ, уже на ран

-

ней стадии (опухоль 0,5 см) выявляются отдален

-

ные метастазы. Метастазирование происходит еще

до клинического проявления опухоли и определяет

-

ся скоростью ее роста [10]. В России в 2015 году РМЖ

занимал 1-е место в структуре онкологической забо

-

леваемости у женщин (20,9%). В структуре смертно

-

сти от злокачественных новообразований у женщин

наибольший удельный вес также принадлежит РМЖ

(16,7%).

По данным В.М. Мерабишвили, у значительного

числа больных в России (11,5%) РМЖ выявляется на

IV стадии.

На основании полученных отчетов установлено,

что в динамике отмечается рост заболеваемости боль

-

ных РМЖ в Узбекистане. Если в 2009 году были заре

-

гистрированы 2105 больных РМЖ, то в 2018 году их

число увеличилось до 2932. За 10 лет выявлены 20809

первичных больных РМЖ. К 2018 году на диспансер

-

ном учете состояли 18598 больных РМЖ. В 2009 году

IV

стадия диагностирована у 9% больных, в 2018 году

этот показатель составил 11%. Изучение 5-летней вы

-

живаемости в динамике показало, что в 2009 году она

составила 46%, в 2018 г. – 45%. За 10 лет показатель

5-летней выживаемости не повысился.

По разным источникам, около 11% больных на

момент установления диагноза имеют метастатиче

-

скую болезнь. Медиана выживаемости больных с ме

-

тастатическим процессом составляет около 20 ме

-

сяцев (от 18 до 24 месяцев) [12]. По данным многих

авторов, местно-распространённый рак является ос

-

новной причиной ранней диссеминации опухоле

-


background image

ISSN 2181-7812

www.tma-journals.u

z

24

Обзоры

вого процесса. Прогрессирование опухолевого процес

-

са в 30% случаев наблюдается при

N

0 процессе, а при

наличии

N

1 – в 70% случаев. При наличии микромета

-

стазов они реализуются в среднем на 19-21 месяц бы

-

стрее, чем при раннем раке молочной железы – в сред

-

нем через 37-42 месяца. В отличие от узловой формы

при отечно-инфильтративной форме наблюдается ран

-

няя диссеминация опухоли. При этом отмечается диф

-

фузное распространение опухоли по тканям молочной

железы и раннее метастазирование, неблагоприятный

исход заболевания [28].

Существенное влияние на первичную генерализа

-

цию опухоли оказывает количество метастазов в регио

-

нарных лимфатических узлах.

10-летняя безрецидивная выживаемость больных

раком молочной железы с отсутствием метастазов в

лимфоузлах составляет 55%, с поражением 1-3 узлов –

40%, с поражением 4-10 узлов – 20%, с поражением бо

-

лее 10 узлов – 8%.

При планировании лечения больных этой кате

-

гории преимущество отдается системной терапии, и

на момент установления диагноза больным удалять

первичную опухоль обычно рекомендуется, но в не

-

которых случаях (распад, кровотечение) выполня

-

ются санационные операции. Операции на первич

-

ном очаге направлены на ликвидацию осложнений

или их предупреждение [7,16].

В последние годы было показано, что оперативное

вмешательство на первичном очаге при первично-дис

-

семинированном (ПДРМЖ) достоверно увеличивают

общую выживаемость (ОВ) и выживаемость без про

-

грессирования (ВБП) [17,18,22].

Несколько десятилетий назад диагноз диссемини

-

рованного РМЖ был практически приговором, средняя

продолжительность жизни не превышала 15 месяцев,

более 3-х лет удавалось прожить 15% больным, а более

5 лет – лишь 10%. Теперь средняя продолжительность

жизни больных ПДРМЖ составляет 51 месяц, а 3- и

5-летняя общая выживаемость при некоторых формах

(метастазирование в кости, мягкие ткани) достигает со

-

ответственно 61 и 40% [24,27].

Изучение влияния операций на первичном очаге

на выживаемость у больных с ПДРМЖ показал, что

медиана общей выживаемости пациентов с резекци

-

ей молочной железы и лимфодиссекцией (

n

=29) рав

-

на 76 месяцам, с мастэктомией и лимфодиссекцией

(

n

=62) – 42 месяцам. Медиана ВБП – соответствен

-

но 43 и 26 месяцев (р=0,353). По некоторым данным,

объём операции на первичном очаге не влияет на

показатели выживаемости [19,20].

Е.В. Черновой [12] на основании результатов мно

-

гофакторного анализа были определены наиболее зна

-

чимые критерии, влияющие на прогноз и продолжи

-

тельность жизни. По мнению автора, оптимальным

можно считать удаление первичной опухоли у больных

ПДРМЖ с исходным статусом по ECOG 0-1:

- с неосложненным РМЖ: размеры первично

-

го очага 2-5 см: РЭ (+) и и/или РП (+) 6 с метастати

-

ческим поражением только одного органа: с 1-3 от

-

далёнными метастазами суммарно; получивших на

первом этапе системное противоопухолевое лечение;

достигших объективного эффекта (ПР+ЧР) на фоне

I

линии химиотерапии. Удаление первичной опухоли

на пике комбинированного и комплексного лечения

у больных ПДРМЖ имеет практическую значимость,

увеличивает продолжительность жизни у определён

-

ных категорий пациенток.

Удаление первичной опухоли при поражении одно

-

го органа достоверно увеличивает ОВ и ВБП. Медиана

ОВ оперированных и не оперированных равна соответ

-

ственно 85 и 38 месяцам (р=0,026), ВБП – 61 и 11 ме

-

сяцам (р=0,009). При поражении двух и более органов

статистических различий в ОВ и ВБП в зависимости от

операции не выявлено.

Удаление первичной опухоли целесообразно вы

-

полнять после системного лечения: медиана ОВ у боль

-

ных ПДРМЖ, оперированных на первом этапе лечения,

равна 34 месяцам, после системной терапии – 82 меся

-

цам, медиана ВБП достигла соответственно 26 и 76 ме

-

сяцев [21,22].

Больных после неоадъювантной химиотерапии и

лучевой терапии с хорошим клиническим эффектом

(ПР+ЧР) после

I

линии химиотерапии ОВ и ВБП значи

-

тельно больше, чем без клинического эффекта.

Хирургическое лечение больных ПДРМЖ с метас

-

тазами в кости коррелирует с увеличением ВБП, с мета

-

стазами в печень – с увеличением ОВ в сравнении с не

оперированными пациентами.

По данным И.С. Давиденко [2], для повышения

эффективности лечения раннего метастатического

рака молочной железы необходимо учитывать ме

-

дико-биологические особенности опухолевого про

-

цесса, что позволит своевременно обосновать це

-

лесообразность применения таргетной терапии в

комплексном лечении.

В алгоритм комплексного лечения больных ра

-

ком молочной железы

T1N1-3M

1 целесообразно

включать при высоких показателях HER2/или 1+, 2+,

3+ и

VEGF

в неоадъювантном и адъювантном режи

-

ме полихимиотерапии (ТАD,

FAC

) в сочетании с гер

-

цептином, авастином [2].

Метастазы в кожу более чувствительны к химиоте

-

рапии по схеме ТАD, а в кости по схеме

FAC.

По некоторым данным [5], при запущенном раке

молочной железы химиотерапия и гормонотерапия яв

-

ляются основными методами лечения, позволяющими

значительно продлить жизнь больной и улучшить ее

качество. У 10-25% женщин с диссеминированным ра

-

ком молочной железы возможно достижение полной

регрессии опухоли с длительным безрецидивным пе

-

риодом. Наиболее эффективной схемой лечения

I

ли

-

нии являются антрациклины или таксаны. При ги

-

перэкспрессии HER2/

neu

назначение герцептина

повышает эффективность лечения на 42-60%.

По данным Р.В. Орловой [8], лечение больных

диссеминированным раком молочной железы пред

-

ставляет собой одну из наиболее сложных проблем

клинической онкологии.

Средняя продолжительность жизни больных

с момента выявления метастазов по-прежнему не

превышает 3-х лет. При этом более 5 лет живут 25-

30%, более 10 лет – 10% больных. Медиана выжива

-


background image

ISSN 2181-7812

www.tma-journals.u

z

25

Обзоры

емости больных, получивших современное лечение

при ПДРМЖ, на 3-4 месяца больше, чем нелеченых

больных.

Концепция неизлечимости диссеминированного

рака молочной железы определяется выбором ме

-

тодов лечения, основной целью которого является

максимальное продление жизни и облегчение сим

-

птомов заболевания. В связи с этим лечение долж

-

но быть этапным, рациональным, последователь

-

ным, адекватным, перспективным, своевременным

и комплексным.

Основным принципом лечения ПДРМЖ является

системный подход, то есть проведение изначально хи

-

миотерапии, но нельзя забывать и о локальном подходе

к лечению (лучевая терапия, циторедуктивное хирур

-

гическое лечение), который улучшит качество жизни

больной и увеличить её продолжительность [2,4].

Во многих публикациях доказана целесообраз

-

ность хирургического лечения у определенной части

больных метастатическим РМЖ. Более 25% пациенток

после такой терапии живут 15 лет и более. Однако се

-

годня нет четкого представления о значимости цито

-

редуктивных операций при диссеминированном РМЖ.

Существует несколько патофизиологических обо

-

снований целесообразности удаления первичнойо

-

пухоли при ПРРМЖ. Одно из них базируется на на

-

блюдениях об обратной корреляции выживаемости и

количества метастазов, а также пораженных органов

и систем. Известны результаты целенаправленных им

-

мунологических исследований об активации иммунной

системы и улучшении соматического статуса после уда

-

ления первичной опухоли. Установлено, что некоторые

опухоли, в том числе РМЖ, способны индуцировать им

-

муносупрессию и за счет секреции цитокинов ускорять

прогрессирование болезни. Выявлена прямая корреля

-

ция между степеню иммуносупрессии и количеством

циркулирующих микрометастазов опухоли [13,14].

В 2015 году R. Badwe и соавт. опубликовали ре

-

зультаты исследования NCT00193778, проведенно

-

го в Мумбае в 2005-2013 гг., в которое были вклю

-

чены 350 пациенток с ПРРМЖ. В группе up-front

выполнялось оперативное лечение, за исключени

-

ем случаев, когда опухоль была нерезектабельна.

Таким пациенткам на

I

этапе проводили 6-8 циклов

химиотерапии, при регрессе опухоли больную вклю

-

чали в исследование.

При среднем периоде наблюдения 23 месяца досто

-

верных различий в показателях выживаемости в груп

-

пах не получено: средняя продолжительность жизни

составила 19,2 месяца в группе оперированных боль

-

ных и 20,5 месяца – в контрольной группе (р=0,79).

Авторы не рекомендуют удаление первичной

опухоли при ПРРМЖ в качестве рутинной практики,

в том числе у больных, ответивших на проведенную

front-line химиотерапию. Однако следует отметить,

что продолжительность наблюдения за пациентка

-

ми недостаточна для окончательных выводов.

Второе рандомизированное исследование, в ко

-

торое включены 274 больных ПРРМЖ, проведено в

Турции как многоцентровое в 2007-2013 гг. Результаты

были представлены в 2016 г. на ASCO. В этом исследо

-

вании после оперативного лечения зарегистрировано

статистически достоверное увеличение медианы вы

-

живаемости с 37 до 46 месяцев (р=0,01).

Наиболее значимые улучшения показателей вы

-

живаемости после операции наблюдались у больных

с РЭ+ и/или РП+, HER-2/neu – статусом опухоли, а так

-

же при метастатическом поражении только опор

-

но-двигательного аппарата [1]. Значимыми оказа

-

лись биологические характеристики опухоли, число

отдаленных метастазов и «чистота» краев резекции.

После удаления первичной опухоли относитель

-

ный риск смерти снижался на 39%, 3-летняя выжива

-

емость – 35% у пациенток после хирургического ле

-

чения с «чистыми» краями резекции, 26% – в группе

с признаками опухолевого роста в краях резекции и

17,3% – среди не оперированных больных (р=0,0001).

Было отмечено, что даже при изолированном по

-

ражении костей и наличии менее 3-х метастатиче

-

ских очагов оперативное вмешательство уменьша

-

ет продолжительность жизни, а также способствует

дальнейшему развитию отдаленных метастазов (ме

-

диана продолжительности жизни 11,3 мес. у опери

-

рованных и 19,8 мес. у не оперированных (ОР 1,42;

95% ДИ 1,08-1,85; p=0,012)).

Отмечено также, что общая выживаемость на

34% была выше в 1-й группе (ОР 0,66; 95% ДИ 0,49-

0,88, p=0,005).

За 5 летний период наблюдения результаты су

-

щественно отличались и составили соответственно

41,6% у оперированных и 24,4% у не оперирован

-

ных пациенток (медианы общей продолжительно

-

сти жизни – соответственно 46 и 37 мес.) [25,26].

При анализе результатов выявлено значитель

-

ное увеличение общей выживаемости в группе хи

-

рургического лечения при положительных РЭ, РП

(ОР 0,64, 0,46–0,91, p=0,01), отрицательном HER2

(95% ДИ 0,38–0,86; p=0,006), единичных метастазах

в костях (ОР 0,47, 95% ДИ 0,23–0,98; p=0,04), а также

у больных моложе 55 лет. По мнению авторов, имен

-

но такие пациентки являются наилучшими канди

-

датами для удаления первичной опухоли.

Все больные были разделены на группы в зави

-

симости от лечения: гормональная терапия, химио

-

терапия, лучевая терапия, хирургическое лечение и

сочетание нескольких методов.

Медиана продолжительности жизни пациенток,

которым было выполнено удаление первичной опу

-

холи, составила 25 месяца, а у 105 (67%) не опери

-

рованных больных – 13 месяцев (log rank p=0,06).

Медиана времени жизни у 37 женщин, получив

-

ших только химиотерапию, составила 21 месяц, у 14

больных, которые получали химиотерапию и луче

-

вую терапию, – 40 месяцев, у 33 пациенток после хи

-

миотерапии и хирургического лечения – 22 месяца.

Еще W. Halsted (1905) предположил, что РМЖ –

локальная болезнь. Опухолевые клетки, отделяясь от

первичного очага, дают начало отдаленным метаста

-

зам, что доказывает необходимость его удаления. B.H.

Ly, N.P. Nguyen (1998), проанализировав 14 научных

работ, посвященных этой проблеме, сообщили, что

медиана общей продолжительности жизни увеличи

-


background image

ISSN 2181-7812

www.tma-journals.u

z

26

Обзоры

вается с 12,6-28,3 месяцев среди пациенток, не полу

-

чивших хирургического лечения, до 25-42 месяцев у

больных, у которых первичный очаг был удален.

В России в 2011 году рак молочной железы IV

стадии впервые в жизни выявлен у 9,1% больных.

Основной задачей лечения этих пациенток является

продление жизни и улучшение ее качества. Приоритет

при планировании специальной терапии у больных

РМЖ IV стадии принадлежит системному лечению,

которое может быть дополнено локальными метода

-

ми. На момент постановки диагноза удалять первич

-

ную опухоль обычно не рекомендуется. Тем не менее,

в некоторых случаях выполняются санационные опе

-

рации. Показаниями к удалению первичного очага яв

-

ляются борьба с местными осложнениями (распад

опухоли, кровотечение) и локальный контроль пер

-

вичной опухоли. Показано, что наряду с системным

специальным лечением удаление первичной опухоли

достоверно увеличивает общую выживаемость и вы

-

живаемость без прогрессирования. И только в двух ис

-

следованиях отмечено, что операция достоверно не

увеличивает выживаемость больных [12,14].

Медиана ОВ больных, которым выполнено уда

-

ление первичного очага, с РЭ(+) (n=41) в опухо

-

ли равна 67 месяцам, с РЭ(-) (n=40) – 50 месяцам.

(p=0,0491). Медиана ВБП у них достигала соответ

-

ственно 40 и 26 месяцев (p=0,0517). Таким образом,

опухоли могут быть не только источником отдален

-

ных метастазов, но и результатом самообсеменения.

Необходимо провести хорошо спланированное про

-

спективное исследование, чтобы пересмотреть мне

-

ние о целесообразности удаления первичной опухо

-

ли в комплексном лечении больных ПДРМЖ [23].

Гематогенное метастазирование рака молочной

железы характеризуется многообразием поражения

отдаленных органов и тканей: легких (6,3-31,8%), пече

-

ни (35-40%), костей (5,2-27,6%), реже яичников, кожи.

Лечение больных метастатическим раком молочной

железы (МРМЖ) представляет собой одну из наиболее

сложных проблем клинической онкологии [9,11].

В середине прошлого века считалось, что удале

-

ние первичного очага у больных раком молочной

железы IV стадии нецелесообразно, так как это не

оказывает существенного влияния на общую выжи

-

ваемость, а, напротив, может стимулировать даль

-

нейший рост метастазов.

Было проведено исследование, доказавшее, что уда

-

ление первичной опухоли значительно увеличивает об

-

щую выживаемость (5-летняя выживаемость составила

18% против 7% в группе пациенток, у которых хирурги

-

ческое вмешательство не проводилось) (p<0,001).

Другое исследование включало 9734 больных

МРМЖ, наблюдавшихся с 1988 по 2003 г. У пациен

-

ток, которым выполнялось хирургическое удале

-

ние первичного очага(47%), медиана выживаемости

оказалась значительно лучше и составила 36 меся

-

цев по сравнению с 21 месяцем у больных без хирур

-

гического лечения (p<0,001) [18,19].

Изучалась общая выживаемость, преимущества

хирургического удаления первичного очага и состо

-

яние краев резекции. Пятилетняя выживаемость

у группы женщин, подвергнутых хирургическому

вмешательству, при отсутствии опухолевых клеток

в краях резекции составила 27%, при их наличии –

16%, у женщин с неизвестным статусом краев ре

-

зекции – 12%, у не оперированных пациенток – 12%

(р=0,0002) [2,28].

По мнению Н.А. Климова [7], имеется возмож

-

ность хирургического лечения метастатическо

-

го рака молочной железы. При выполнении палли

-

ативной операции на первичном очаге у больных

ПДРМЖ 3-летняя выживаемость повышается на

24%, 5-летняя выживаемость на 31%.

У больных, подвергнутых операции на первичном

очаге при ПДРМЖ, прогностическими факторами яв

-

ляются количество отдаленных метастазов, их лока

-

лизация, экспрессия РЭ/РП, HER2/

neu

, молекулярный

тип опухоли, ответ на предоперационную системную

терапию (полный/частичный регресс), вид системно

-

го лечения, «чистота» краев резекции при выполнении

мастэктомии. Наибольший эффект получен при мета

-

стазах в мягкие ткани и кости, РЭ/РП «+», отсутствии

экспрессии HER2/

neu

, хорошим ответом на предопера

-

ционное лечение и «чистыми» краями резекции.

Операции на отдаленных метастазах в кости це

-

лесообразны только при одиночном костном очаге и

возможности его радикального удаления и абляции.

У этих больных выживаемость на 23 месяца больше,

чем у лиц контрольной группы. Основным критери

-

ем отбора больных для лечения являются «чистые»

края резекции при удалении первичной опухоли, по

-

ложительные рецепторы (РЭ/РП+), люминальный

тип А и использование новых схем системной тера

-

пии, которые увеличивают медиану выживаемости

до 46 месяцев против 19 месяцев при использовании

только системной терапии. При остеометастатиче

-

ском РМЖ целесообразно выполнение мастэктомии

и метастазэктомии (факторы: репродуктивный воз

-

раст, хороший ответ на лечение, одиночный метас

-

таз, люминальный подтип А) [6,20].

Выполнение хирургического лечения на метас

-

тазах в легких увеличивает ОВ и ВБП на 23 месяца по

сравнению с контролем. Автор утверждает, что уда

-

ление первичной опухоли целесообразно после про

-

веденной предоперационной системной терапии.

Лечение метастазов опухоли в кости должно про

-

водиться (операции) только при одиночных поражени

-

ях или при наличии осложнения (в позвоночнике, па

-

тологических переломах трубчатых костей).

Е.А. Ивановой [6]

изучена клинико-биологиче

-

ская характеристика рецидивно-диссеминирован

-

ного РМЖ. В исследование включены 739 больных,

имевших рецидив и диссеминации опухоли после

лечения первичной опухоли

T

0-4

N

0-2

M

0. При этом

иммуногистохимическое исследование проведе

-

но 189 больным. Больные разделены на 4 группы. У

больных с тройным негативным типом чаще, чем у

больных с люминальным А типом встречалось по

-

ражение легких (33,3±7,3% и 17,2±5,0%), а в группе

с амплицирующим типом достоверно реже отмеча

-

лось поражение кожи (0 и 20±6,81%), а также пери

-

ферических лимфоузлов (10,3±9,0 и 28,6±7,6%).


background image

ISSN 2181-7812

www.tma-journals.u

z

27

Обзоры

Местный рецидив при люминальном В типе выяв

-

лялся чаще, чем при люминальном А типе (45,8±6,5 и

25,8±5,2%).

При первичной диагностике РМЖ диссемина

-

ция обнаруживается у 6% пациенток, а среди опери

-

рованных по поводу ранних стадий РМЖ – у 30-50%.

Эффективность лекарственного лечения составляет –

15%. По данным А.М. Гарина (1999), до настоящего вре

-

мени нет общепринятых стандартов лечения этой па

-

тологии.

79,5% больных, имевших положительные результа

-

ты РЭ и РП, переживали 3-летний период, 63,6% – 5-лет

-

ний период, в 34,1% – 10-летний период. При отрица

-

тельных значениях 25 и 10% больных не переживали

10- и 15-летний период. При положительных рецепто

-

рах РЭ/РП+ показатель ВБП был самым длительным –

96,6±15,2 месяца, при отрицательном рецепторном ста

-

тусе – 38,4±6,7 месяца.

ОВ и ВБП были значительно снижены у HER2/

neu

положительных по сравнению с HER2/

new

отрицатель

-

ными пациентками.

При ПДРМЖ высокий уровень HER2/

neu

сочетался

с высокой степенью злокачественности.

Частота и сроки диссеминации опухолевого

процесса у больных РМЖ коррелирует с размера

-

ми первичной опухоли и наличием метастазов в ре

-

гионарные лимфатические узлы, а также степенью

выраженности клинического эффекта предопераци

-

онной химиотерапии. Количество курсов химиоте

-

рапии должны быть не менее 4-х.

Н.Ю. Добровольской [4] изучена эффективность

лекарственной и лучевой терапии в лечении мест

-

но-распространенного и диссеминированного рака

молочной железы.

При метастазах в печени оптимальным режи

-

мом химиотерапии является комбинация доксоруби

-

цина+таксотера. Эффект отмечается у 73,9% больных

(полный у 39,1%).

При проведении индуцированной химиотерапии

только у HER2-отрицательных пациенток была достиг

-

нута

III

и

IV

степени лекарственного патоморфоза.

При метастатическом плеврите эффективным

препаратом оказался вепезид, эффект получен у

91,7% больных (полный у 42,8%), длительность ре

-

миссии составила 9,6±2,0 месяца, при частичном эф

-

фекте – 4,8±0,65 месяца. При геморрагическом плев

-

рите эффективность оказалась ниже – 84,6%, чем

при серозном – 95% [4,8].

При лечении метастазов в печень РМЖ предлага

-

ется использовать в качестве

I

линии комбинации док

-

сорубицина и таксотера, фарморубицина, вепезида и

циклофосфана, а также комбинации навельбина и док

-

сорубицина. При метастатическом плеврите рекомен

-

дуется 60 мг/м

2

вепезида внутриплеврально.

При литических метастазах в костях, осложненных

болевым синдромом и гиперкальциемией, показана

бисфосфонатотерапия.

Гормонотерапия показана при всех формах

ПДРМЖ, особенно при люминальном А и В типах.

Гормонотерапия назначается после химиотерапии дли

-

тельно. Одновременное назначение гормоно- и химио

-

терапии не рекомендуется.

При сохранении функции яичников рекоменду

-

ется выключение их функции, в этих случаях показа

-

ны оварэктомия + гормонотерапия, (тамоксифен 20

мг/сут) или препараты ингибиторов ароматазы (ле

-

тразол 2,5 мг/сут или анастразол 1 мг/сут, препара

-

ты Са+вит. Д).

При менопаузе рекомендуются ингибиторы арома

-

тазы, фульвестран 500 мг 1 раз в месяц или тамоксифен

20 мг/сут. Гормонотерапию при ПДРМЖ проводят до

прогрессирования болезни или появления признаков

неприемлемой токсичности. Прогрессирование опухо

-

ли после 3-й линии гормонотерапии говорит об отсут

-

ствии эффекта, в этих случаях необходимо переходить

к химиотерапии.

Химиотерапия показана следующим категори

-

ям больных: тройной негативный РМЖ (РЭ (-), РП (-),

HER2+ РМЖ; люминальный тип РМЖ, резистентный к

гормонотерапии. Стандарта химиотерапии при ПДРМЖ

нет. Выбор режима химиотерапии должен быть инди

-

видуальным и учитывать особенности опухоли и боль

-

ной. Химиотерапию с использованием одной и той же

комбинации можно продолжать до прогрессирования

болезни. Длительность стабилизации надо расцени

-

вать как положительный эффект лечения и не считать

основанием для прекращения или смены терапии. Не

существует стандартов в назначении 2-й линии хими

-

отерапии. Продолжение химиотерапии обсуждается с

больными при удовлетворительном состоянии.

Некоторые авторы при ПДРМЖ рекомендуют при

-

менение монотерапии доксорубицина или ингиби

-

торов микротрубочек (паклитаксел, доцетаксел, эри

-

булин, иксабенилин) или антиметаболиты (гемзар,

капецитабин), как 1-й линии химиотерапии [12,15].

Кроме того, рекомендуется комбинированные ре

-

жимы по схеме

CAF

,

FAC

,

FEC

,

AC

,

EC

, APtx,

CMF

, DtxCap,

CapVub, CDtx

.

При HER2+ рекомендуется трастузумаб + химиоте

-

рапия (часто с ТСН, ТРtx, ТDtx, ТVub) 1-й, 8-й и 15-й дни +

бевицизубам 10 мг/кг 1-й и 15-й дни внутривенно.

В данных клинических рекомендациях мало вни

-

мания уделяется хирургическому лечению первичного

очага и метастатических пораженных органов [15].

В клинических рекомендациях под редакцией В.И.

Чиссова, С.Л. Дарьяловой [15] указано, что при ПДРМЖ

используется лечебная химиотерапия. При метаста

-

зах в кости применяются антрациклины в сочетании с

ингибиторами ароматазы и бисфосфонаты. Возможно

локальное облучение пораженных костей скелета с

циторедуктивной и аналгезирующей целью. При ме

-

тастатическом поражении висцеральных органов ис

-

пользуются антрациклины, таксаны для 2-й линии –

комбинации, включающие винорельбин, цисплатин,

митомицин, капецитабин, гемцитабин. При специфиче

-

ских плевритах – внутриплевральное введение тиофос

-

фамида, фторурацила, блеомицина. Показана высокая

эффективность трастузумаба при HER2/

neu

+опухолях.

В последние годы в лечении метастатического РМЖ

широко используются антиангиогенные препараты в

комбинации с химиотерапией. Как показали результа

-


background image

ISSN 2181-7812

www.tma-journals.u

z

28

Обзоры

ты рандомизированного исследования, проведенного у

722 больных, применение паклитаксела и безацизума

-

ба в лечении ПДРМЖ, в отличие от монотерапии, толь

-

ко паклитакселом увеличивает общую эффективность

(соответственно 36,9 и 21,2%), увеличивает медианы

времени до прогрессирования (соответственно 11,8 и

5,9 мес.). Авторы рекомендуют сочетание двух препара

-

тов в 1-й линии лечения метастатического РМЖ.

При ПДРМЖ основным методом лечения являет

-

ся химио- и гормонотерапия, а также лучевая терапия.

Цель – достижение частичной ремиссии или стабили

-

зации процесса, уменьшения симптомов заболевания.

Химиотерапию можно проводить как одним препара

-

том, так и комбинацией нескольких препаратов. При

литических метастазах в кости используются бисфос

-

фонаты для уменьшения числа осложнений (болевой

синдром, патологические переломы).

По данным Н.И. Переводчиковой, В.А. Горбуновой

[9], основным методом лечения ПДРМЖ является ле

-

карственная терапия. Лечение паллиативное, направ

-

лено на улучшение качества жизни и увеличение её

продолжительности. Лекарственная терапия должна

проводиться в оптимальных (рекомендованных) до

-

зах и режимах. Схемы химиотерапии должны быть чет

-

ко обоснованы, а смена режима проводиться при высо

-

кой токсичности и неэффективности использованных

препаратов. Частая смена схемы лечения приводит к

быстрому исчерпанию возможных вариантов лече

-

ния и в конечном итоге негативно сказывается на ис

-

ходе лечения. Выбор варианта лекарственного лече

-

ния осуществляется с учётом биологических маркеров,

особенностей клинико-морфологической картины и

анатомических данных.

При ПДРМЖ химиотерапия показана следующим

категориям больных: базальноподобный/трижды не

-

гативный РМЖ, HER2+ (не люминальный) РМЖ, лю

-

минальный РМЖ, резистентный к гормонотерапии.

Выбор режима химиотерапии должен быть индивиду

-

альным и учитывать особенности опухоли и больного.

При ПДРМЖ используются все варианты химиотерапии

в монорежиме, а также в комбинации антрациклины,

таксаны, антиметаболиты, комбинированные режимы

(

CAF

,

FAC

,

FEC

,

AC

,

EC

, APtx, АDtx,

CMF

, DtxCap, CapVub, СPtx,

CDtx, ТСН, ТPtx, ТDtx, PtxBuc).

Таким образом, анализ данных литературы пока

-

зывает, что в последние десятилетия получены обна

-

деживающие результаты лечения больных ПДРМЖ.

Полученные результаты говорят об улучшении показа

-

телей общей выживаемости, увеличении времени без

прогрессирования заболевания и улучшении качества

жизни.

Литература

1.

Важенина А.А. Динамика молекулярно-генетических

преобразований метастатического рака молочной железы

до и в процессе лечения: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М.,

2010. – С. 9-10.

2.

Давиденко И.С. Лечение раннего метастатического рака

молочной железы: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – Барнаул,

2010. – С. 84.

3.

Давыдов М.И. Онкология: Клин. рекомендации. – М.,

2015. – С. 308-336.

4.

Добровольская Н.Ю. Лекарственная и лучевая терапия в

лечении местно-распространенного рака молочной железы:

Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 2017. – 45 с.

5.

Загрекова Е.И., Мещеряков А.А. Лекарственное лечение

рака молочной железы. Рак молочной железы // Мед. обозре

-

ние. – 2019. – №2/1. – С. 51.

6.

Иванова Е.А. Клинико-биологическая характеристика

рецидивно-диссеминированного рака молочной железы: Ав

-

тореф. дис. … канд. мед. наук. – Ростов н/Д, 2013. – 22 с.

7.

Климов Н.А. Возможности хирургического лечения ме

-

тастатического рака молочной железы: Автореф. дис. … канд.

мед. наук. – СПб, 2015.- – С. 5-6.

8.

Орлова Р.В. Принципы лекарственного лечения больных

диссеминированным раком молочной железы. – СПб, 2013. – С.

23-24.

9.

Переводчикова Н.И., Горбунова В.А. Руководство по хи

-

миотерапии опухолевых заболеваний. – М.: Практ. медицина,

2017. – С. 241-257.

10. Фрай И.В. Эффективность интенсифицированных режи

-

мов химиотерапии местно-распространенного и диссемини

-

рованного рака молочной железы: Автореф. дис. … канд. мед.

наук. – М., 2012. – 29 с.

11.

Фрай И.В., Переводчикова Н.И., Горбунова В.А. и др. Ин

-

тенсифицированная неоадъювантная химиотерапия в уплот

-

ненном режиме с использованием комбинаций паклитаксел

с гемицитабином и доцетаксела с доксорубицином при мест

-

но-распространенном раке молочной железы // Опухоли жен

-

ской репродукт. системы. – 2012. – №АЗ. – С. 28-37.

12.

Чернова Е.В. Прогностическое значение резекции и

мастэктомии в комплексном лечении больных первично-дис

-

семинированном раке молочной железы: Автореф. дис. …

канд. наук. – М., 2014. – 24 с.

13.

Чернова Е.В., Хайленко В.А., Артамонова Е.В. и др. Резуль

-

таты удаления первично-диссеминированным раком молоч

-

ной железы с метастазами в кости // Материалы 7-го съезда

онкологов и радиологов стран СНГ. – Астана, 2012. – С. 296-297.

14.

Чернова Е.В., Хайленко В.А., Артамонова Е.В. и др. Целесо

-

образность удаления первичной опухоли у больных с впервые

выявленным диссеминированным раком молочной железы

// Рос. онкол. журн. – 2013. – №2. – С. 27-30.

15.

Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Онкология: Клин. рекоменда

-

ции. – 2-е изд., испр. и доп. – 2009. – С. 362-416.

16.

Andre F., Slimane K., Bachelot T. et al. Breast cancer with

synchronous metastases: trends in survival during a 14-year period

// J. Clin. Oncol. – 2004. – Vol. 22, №16. – P. 3302-3308.

17.

Baum M., Demicheni R., Hrushesky W. et al. Does sugery

unfavourably perturb the «natural history» of early breast cancer

by accelerating the appearance of distant metastases? // Eurор. J.

Cancer. – 2005. – Vol. 41. – P. 508-515.

18.

Blanchard D.K., Shetty P.B., Hilsenbeck S.G. et al. Association of

surgery with improved survival in stage IV breast cancer patients //

Ann. Surg. – 2008. – Vol. 247, №5. – P. 732–738

19.

Coffey J.C., Wang J. H., Smith M.J. Excisional surgery for cancer

cure. Therapy at a cost // Lancer Oncol. – 2003. – Vol. 4. – P. 760-768.

20. Fields R.C., Jeffe D.B., Trinkaus K. et al. Surgical resection

of the primary tumor is associated with increased long-term

survival in patients with stage IV breast cancer after controlling

for site metastasis // Ann. Surg. Oncol. – 2007. – Vol. 14, №12.

– P. 3345-3351

21.

Gnerlich J., Jeffe D.B., Deshpande A.D. et al. Surgical removal

of the primary tumor increases overall survival in patients with

metastatic breast cancer: analysis of the 1988-2003 SEER data //

Ann. Surg. Oncol. – 2007. – Vol. 14, №8. – P. 2187-2194.

22.

Le Scodan R., Stevens D., Brian E. et al. Breast cancer with

synchronous metastases: survival impact of exclusive locoregional

radiotherapy // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, №9. – P. 137-138.

23.

Ly B.H., Vlastos G., Rapiti E. et al. Localregional radiotherapy

and surgery is associated with a significant survival advantage in

metastatic breast cancer patients // Tumori. – 2010. – Vol. 96, №6.

– Р

. 947-954.

24.

Nguyen D.H., Truong P.T., Alexander C. et al. Can locoregion

-


background image

ISSN 2181-7812

www.tma-journals.u

z

29

Обзоры

al treatment of the primary tumor improve outcomes for women

with stage IV breast cancer at diagnosis? // Int. J. Radiat. Oncol. Biol.

Phys. – 2012. – Vol. 84, №1. – Р

. 39-45.

25.

Olson J.A., Marcom P.K. Benefit or bias? The role of surgery to

remove the primary tumor in patients with metastatic breast can

-

cer // Ann. Surg. – 2008. – Vol. 247, №5. –P. 739-740.

26.

Rapiti E., Verkooijen H.M., Vlastos G. et al. Complete excision of

primary breast tumor improves survival of patients with metastatic

breast cancer at diagnosis // J. Clin. Oncol. – 2006. – Vol. 24, №18.

P. 2743-2749.

27.

Ruiterkamp J., Ernst M.F., van de Poll-Franse L.V. et al. Surgical

resection of the primary tumor is associated with improved survival

in patients with distant metastatic breast cancer at diagnosis //

Eurор. J. Surg. Oncol. – 2009. – Vol. 35, №11. –

P. 1146-1151.

28.

Shien T., Kinoshita T., Shimizu C. et al. Primary tumor resection

improves the survival of younger patients with metastatic breast

cancer // Oncol. Rep. – 2009. – Vol. 21, №3. –

P. 827-832.

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ЛЕЧЕНИЕ

ПЕРВИЧНО-ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА

МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Гафур-Ахунов М.А., Юсупова Д.Б.,

Гафур-Ахунова К.М.

Описаны методы лечения первично-диссеминиро

-

ванного рака молочной железы. Приведены данные

статистики о том, что в разных странах мира около

10% больных обращаются с IV стадией заболевании. В

большинстве случаев это больные с

T

3-4N1-3M1 и мно

-

жественными метастазами в лимфатических узлах.

Метастазы наиболее часто выявляются в костях, лег

-

ких, печени, отмечается также поражение нескольких

органов. До сих пор не разработаны стандарты, поэто

-

му имеются разногласия в отношении тактики лечения

больных этой категории. Приводятся данные многоцен

-

тровых научных исследований и клинические рекоменда

-

ции по лечению больных с первично-диссеминированным

раком молочной железы с учетом биологической особен

-

ности опухоли.

Ключевые слова:

первично-диссеминированный

рак молочной железы, метастазы в костях, легкие,

печень, общая выживаемость, время без прогрессиро

-

вания, радикальная мастэктомия, резекция молоч

-

ной железы, химиотерапия, гормонотерапия.

Библиографические ссылки

Важенина А.А. Динамика молекулярно-генетических преобразований метастатического рака молочной железы до и в процессе лечения: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - М., 2010.-С. 9-10.

Давиденко И.С. Лечение раннего метастатического рака молочной железы: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Барнаул, 2010.-С. 84.

Давыдов М.И. Онкология: Клин, рекомендации. - М., 2015.-С. 308-336.

Добровольская Н.Ю. Лекарственная и лучевая терапия в лечении местно-распространенного рака молочной железы: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. - М., 2017. - 45 с.

Загрекова Е.И., Мещеряков А.А. Лекарственное лечение рака молочной железы. Рак молочной железы // Мед. обозрение. - 2019. - №2/1. - С. 51.

Иванова Е.А. Клинико-биологическая характеристика рецидивно-диссеминированного рака молочной железы: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - Ростов н/Д, 2013. - 22 с.

Климов Н.А. Возможности хирургического лечения метастатического рака молочной железы: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - СПб, 2015.- - С. 5-6.

Орлова Р.В. Принципы лекарственного лечения больных диссеминированным раком молочной железы. - СПб, 2013. - С. 23-24.

Переводчикова Н.И., Горбунова В.А. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - М.: Практ. медицина, 2017.-С. 241-257.

Фрай И.В. Эффективность интенсифицированных режимов химиотерапии местно-распространенного и диссеминированного рака молочной железы: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - М., 2012. - 29 с.

Фрай И.В., Переводчикова Н.И., Горбунова В.А. и др. Интенсифицированная неоадъювантная химиотерапия в уплотненном режиме с использованием комбинаций паклитаксел с гемицитабином и доцетаксела с доксорубицином при местно-распространенном раке молочной железы // Опухоли женской репродукт, системы. - 2012. - №АЗ. - С. 28-37.

Чернова Е.В. Прогностическое значение резекции и мастэктомии в комплексном лечении больных первично-диссеминированном раке молочной железы: Автореф. дис. ... канд. наук. - М., 2014. - 24 с.

Чернова Е.В., Хайленко В.А., Артамонова Е.В. и др. Результаты удаления первично-диссеминированным раком молочной железы с метастазами в кости // Материалы 7-го съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - Астана, 2012. - С. 296-297.

Чернова Е.В., Хайленко В.А., Артамонова Е.В. и др. Целесообразность удаления первичной опухоли у больных с впервые выявленным диссеминированным раком молочной железы // Рос. онкол. журн. - 2013. - №2. - С. 27-30.

Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Онкология: Клин, рекомендации. - 2-е изд., испр. и доп. - 2009. - С. 362-416.

Andre Е, Slimane К., Bachelot Т. et al. Breast cancer with synchronous metastases: trends in survival during a 14-year period // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22, №16. - P. 3302-3308.

Baum M., Demicheni R., Hrushesky W. et al. Does sugery unfavourably perturb the «natural history» of early breast cancer by accelerating the appearance of distant metastases? // Europ. J. Cancer. - 2005. - Vol. 41. - P. 508-515.

Blanchard D.K., Shetty P.B., Hilsenbeck S.G. et al. Association of surgery with improved survival in stage IV breast cancer patients // Ann. Surg. - 2008. - Vol. 247, №5. - P. 732-738

Coffey J.C., Wang J. H., Smith MJ. Excisional surgery for cancer cure. Therapy at a cost // Lancer Oncol. - 2003. - Vol. 4. - P. 760-768.

Fields R.C., Jeffe D.B., Trinkaus K. et al. Surgical resection of the primary tumor is associated with increased long-term survival in patients with stage IV breast cancer after controlling for site metastasis // Ann. Surg. Oncol. - 2007. - Vol. 14, №12. -P. 3345-3351

Gnerlich J., Jeffe D.B., Deshpande A.D. et al. Surgical removal of the primary tumor increases overall survival in patients with metastatic breast cancer: analysis of the 1988-2003 SEER data // Ann. Surg. Oncol. - 2007. - Vol. 14, №8. - P. 2187-2194.

Le Scodan R., Stevens D., Brian E. et al. Breast cancer with synchronous metastases: survival impact of exclusive locoregional radiotherapy Ц J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, №9. - P. 137-138.

Ly B.H., Vlastos G., Rapiti E. et al. Localregional radiotherapy and surgery is associated with a significant survival advantage in metastatic breast cancer patients // Tumori. - 2010. - Vol. 96, №6. - P. 947-954.

Nguyen D.H., Truong P.T., Alexander C. et al. Can locoregional treatment of the primary tumor improve outcomes for women with stage IV breast cancer at diagnosis? // Int.). Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2012. - Vol. 84, №1. - P. 39-45.

Olson J.A., Marcom P.K. Benefit or bias? The role of surgery to remove the primary tumor in patients with metastatic breast cancer // Ann. Surg. - 2008. - Vol. 247, №5. -P. 739-740.

Rapiti E., Verkooijen H.M., Vlastos G. et al. Complete excision of primary breast tumor improves survival of patients with metastatic breast cancer at diagnosis // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, №18. - P. 2743-2749.

Ruiterkamp J., Ernst M.F., van de Poll-Franse L.V. et al. Surgical resection of the primary tumor is associated with improved survival in patients with distant metastatic breast cancer at diagnosis // Europ. J. Surg. Oncol. - 2009. - Vol. 35, №11. - P. 1146-1151.

Shien T, Kinoshita T., Shimizu C. et al. Primary tumor resection improves the survival of younger patients with metastatic breast cancer // Oncol. Rep. - 2009. - Vol. 21, №3. - P. 827-832.

Hepagreen - восстановление нормальной работы печени Androgard — препарат для настоящих мужчин Androgard — препарат для настоящих мужчин Byutivit - Натуральный продукт для женщин любого возраста Byutivit - Натуральный продукт для женщин любого возраста Byutivit - Натуральный продукт для женщин любого возраста Maksimus - Натуральный продукт, для бодрости и энергии Lactovita - Номер один в естественном улучшении иммунитета Lactovita - Номер один в естественном улучшении иммунитета Avicenna’s Lab inLibrary — это научная электронная библиотека UACD - Антикоррупционный дайджест Узбекистана inConference - научно-практические конференции inScience - Журнал Общество и инновации Gulyamov - Гулямов Саид Саидахрарович MUVI24 - Смотрите фильмы онлайн, большая коллекция, новинки кинопроката Megatorg - Доска объявлений Megatorg.net: сайт бесплатных частных объявлений Skinormil - Космецевтика активного действия Pils - Интернет-аптека >METAMED - Фармацевтическая компания с полным спектром услуг All.Tube - Смотрите онлайн видео бесплатно в хорошем качестве Dexaflu - от симптомов гриппа и простуды UMAR PROEKT - Комплексное проектирование UZDA - Ассоциации стоматологов Узбекистана