БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
352
Ирина Анатольевна ДАУКШ
Дилдора Тулкуновна ИКРАМОВА
Юлдуз Шухратовна МАХКАМОВА
Кафедра факультетской педиатрии,
Ташкентский педиатрический медицинский институт, Узбекистан
СМЕШАННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
For citation: I.A. Dauksh, D.T. Ikramova, Y.Sh. Makhkamova MIXED CONNECTIVE TISSUE
DISEASE Journal of Biomedicine and Practice. 2021, vol. 6, issue 3, pp. 352-358
http://dx.doi.org/10.26739/2181-9300-2021-3-53
АННОТАЦИЯ
В статье представлены современные данные об этиологии, патогенезе, клинических
симптомах смешанного заболевания соединительной ткани (синдрома Шарпа), приведены
диагностические критерии диагностики и принципы лечения.
Ключевые слова:
смешанное заболевание соединительной ткани, этиология,
патогенез, клиника, диагностика, лечение, дети.
Ирина Анатольевна ДАУКШ
Дилдора Тулкуновна ИКРАМОВА
Юлдуз Шухратовна МАХКАМОВА
Факультет педиатрия кафедраси,
Тошкент педиатрия тиббиёт институти, Ўзбекистан
БИРИКТИРУВЧИ ТЎҚИМАНИНГ АРАЛАШ КАСАЛЛИКЛАРИ
АННОТАЦИЯ
Мақолада аралашган бириктирувчи тўқима касаллигининг этиологияси, патогенези,
клиник белгилари (Шарп синдроми) бўйича замонавий маълумотлар келтирилган,
диагностика меъзонлари ва даволаш тамойиллари келтирилган.
Калит сўзлар:
бириктирувчи тўқима касалликлари, этиологияси, патогенези, клиник
кўриниши, диагностикаси, даволаш усуллари, болалар.
Irina Anatolyevna DAUKSH
Dildora Tulkunovna IKRAMOVA
Yulduz Shukhratovna MAKHKAMOVA
Department of Faculty Pediatrics,
Tashkent Pediatric Medical Institute, Uzbekistan
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
353
MIXED CONNECTIVE TISSUE DISEASE
ANNOTATION
The article presents modern data on the etiology, pathogenesis, clinical symptoms of mixed
connective tissue disease (Sharp's syndrome), provides diagnostic criteria for diagnosis and principles
of treatment.
Key words
: mixed connective tissue disease, etiology, pathogenesis, clinical picture,
diagnosis, treatment, children.
Термин «заболевание соединительной ткани» (ЗСТ) является обобщенным
определением группы аутоиммунных нарушений, характеризующихся системным типом
воспаления различных органов и систем, сочетающимся с развитием аутоиммунных и
иммунокомплексных процессов, а также избыточным фиброзообразованием.
Большинство системных заболеваний соединительной ткани имеют достаточно четкую
нозологическую очерченность, которая отражена в основных диагностических критериях. Но
иногда диагностика ревматических болезней бывает затруднительной, поскольку клинические
проявления не соответствуют ни одной нозологической форме. В этой связи представляет
интерес смешанное заболевание соединительной ткани (СмЗСТ).
Смешанное заболевание соединительной ткани относится к редким заболеваниям
соединительной ткани неустановленной этиологии, характеризующееся сочетанием
отдельных признаков системной красной волчанки (СКВ), системной склеродермии (ССД),
ревматоидного артрита (РА), дерматомиозита (ДМ) или полимиозита (ПМ) с наличием
антител (АТ) к растворимому ядерному рибонуклеопротеину (анти-U1-РНП).
Концепция смешанного заболевания соединительной ткани, как отдельной
нозологической единицы, впервые была представлена Gordon C. Sharp и соавторами в 1972
году, когда у больных наблюдался клинико-иммунологический синдром системного
поражения соединительной ткани, который проявляется сочетанием отдельных признаков
склеродермии (ССД), дерматомиозита (ДМ), системной красной волчанки (СКВ), появлением
в высоких титрах антител к ядерному антигену [1]. В последующем было установлено, что
выявленный антиген относится к растворимому ядерному рибонуклеопротеину U1, богатому
уридином (U1-RNP), который выделяют среди 15 антигенов вилочковой железы [2].
Первоначально U1-RNP считали специфическим иммунологическим маркером СмЗСТ,
однако на больших контингентах пациентов было установлено, что этот антиген
обнаруживается при целом ряде других ревматических заболеваний, хотя в значительно
меньших количествах.
Более трех десятилетий концепция СмЗСТ обсуждалась и подвергалась сомнению.
Вопрос о нозологической самостоятельности СмЗСТ остается предметом дискуссии [3,4], но
практические врачи должны знать о возможности клинических проявлений данного
заболевания и методах лечения.
Смешанное заболевания соединительной ткани относится к редкой патологии у детей:
его популяционная частота, по разным данным, варьирует в пределах от 0,1 до 0, 5% [5].
Данная патология в 6 раз чаще наблюдается у девочек, преимущественно в возрасте 4 – 16 лет
[6].
Этиологические причины развития СмЗСТ не известны, отмечается возможность
влияния генетических, гормональных, инфекционных факторов и др.
В основе заболевания лежит своеобразное нарушение иммунитета, имеется
определенная связь с наследственностью у больных.
Отмечается наличие генетической предрасположенности, когда у родственников
больных СмЗСТ выявляются отдельные проявления этого заболевания (синдрома Шарпа);
имеются случаи с наличием клинических симптомов СмЗСТ у родственников и определением
HLA-DR4 фенотипа [7].
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
354
Предполагается, что развитие синдрома Шарпа обусловлено сходством между
полипептидом рибонуклеопротеина U1 (U1- РНП) и антигенными детерминантами
ретровирусов, в результате чего аутоантитела, вырабатывающиеся к антигенам экзогенного
ретровируса, реагируют с собственным рибонуклеопротеином («молекулярная мимикрия»).
Результаты экспериментальных исследований указывают, что антитела к U1- РНП
принимают участие в формировании иммунного ответа и играют определенную роль в
патогенезе СмЗСТ [8].
Исследования предполагают, что появление АТ к U1- РНП способствует повреждению
тканей: нарушение клиренса потенциально иммуногенных собственных антигенов,
неадекватную В- и Т- клеточную толерантность к антигенам РНП; иммуногенные
возможности компонентов РНК в рибонуклеопротеинах [9].
По МКБ-10 смешанное заболевание соединительной ткани рассматривается в
подклассе «Системное поражение соединительной ткани» XΙΙ класса М35 – другие системные
поражения соединительной ткани и М35.1 – другие перекрестные синдромы.
Клиническая картина СмЗСТ характеризуется клиническими признаками нескольких
заболеваний (системной красной волчанки, системной склеродермии и полимиозита), в
динамике отмечается значительный полиморфизм клинической картины [10].
В
начале
заболевания
отмечаются
слабость,
недомогание,
лихорадка
интермиттирующего типа, боли в суставах и мышцах, похолодание конечностей [6]. В
последующем развивается полиморфная клиническая картина, включающая суставной
синдром, который носит доброкачественный характер. Больные жалуются на артралгии,
непродолжительную утреннюю скованность, артриты симметричные с поражением пястно-
фаланговых и крупных суставов конечностей.
Чаще артрит не ведет к деформациям, но все-
таки возможны эрозивные изменения суставов и деформации, напоминающие картину
ревматоидного артрита [11].
Клинически мышечный синдром характеризуется слабостью проксимальных мышц,
миалгиями, уплотнением мышц, повышением уровня ферментов мышечного распада (КФК,
альдолаза) в сыворотке крови. При нарастании мышечной слабости необходимо проведение
электромиографического (ЭМГ) и морфологического исследований для исключения
дерматомиозита.
Синдром Рейно является одним из наиболее частых и ранних признаков СмЗСТ, может
проявиться за несколько лет до других симптомов. Синдром Рейно наблюдается у
большинства больных, обусловлен обратимым спазмом мелких артерий и артериол пальцев
рук и ног, висцеральных органов. При частых и длительных проявлениях синдрома Рейно
нарушается периферическое кровообращение, что приводит к развитию трофических
нарушений (сухость кожи, дистрофия ногтей, некрозы на кончиках пальцев). Для исключения
склеродермии и системной красной волчанки проводится капилляроскопия.
Кожный синдром при СмЗСТ характеризуется многообразием. Отёк кистей и
«сосискообразные» пальцы наблюдаются практически у всех больных уже в дебюте
заболевания, но выраженной плотности отёка и индурации, как при ССД, не отмечается.
В ряде случаев отмечаются телеангиэктазии, эритематозные и гипо- или
гиперпигментированные пятна на лице и других открытых частях тела, дискоидная волчанка,
алопеция, схожие с изменениями при хронической дискоидной красной волчанке. В
отдельных случаях наблюдается симптом Готтрона в виде неяркой эритемы, в последствие
полностью обратимой. Лиловый оттенок эритемы и параорбитальная её локализация, симптом
Готтрона требуют диагностических исследования для исключения дерматомиозита.
У некоторых больных могут наблюдаться петехиальные или пурпурозные высыпания,
наблюдаемые при системных васкулитах.
В динамике развития заболевания выявляются висцеральные поражения. При тяжелом
течении заболевания в легких развиваются интерстициальные поражения, клинически
проявляющиеся в виде кашля, одышки при физической нагрузке. Признаки поражение легких
выявляются в среднем через 4 года после появления первых симптомов заболевания и
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
355
выявляются у половины взрослых больных [12]. По мере прогрессирования заболевания
возможно развитие диффузного фиброза с нарушением рестриктивной функции и легочной
гипертензией, формирование сотового легкого.
Наблюдаются признаки полисерозита с развитием плеврита и перикардита, иногда в
дебюте заболевания.
Поражение почек по типу гломерулонефрита является тяжелым проявлением
заболевания, дебют СМЗСТ в детском возрасте ассоциирован с большим риском развития
нефрита, чем у взрослых.
При СмЗСТ наблюдается поражение пищевода с признаками нарушения двигательной
активности пищевода (гипотонии) и нарушением глотания. Гипотония пищевода иногда
сочетается со снижением перистальтики кишечника, ослаблением смыкания сфинктеров.
Возможно увеличение печени и селезенки, у взрослых больных описаны случаи
развития билиарного цирроза печени.
Клинические проявления СмЗСТ у детей
полиморфны, характеризуются
полиорганностью поражения [13]. У детей в дебюте часто отмечаются лихорадка
интермиттирующего характера, слабость, недомогание, суставной синдром в виде артралгии
или артрита с поражением суставов кистей рук, лучезапястных, коленных и голеностопных
суставов, с частым формированием контрактур. В большинстве случаев наблюдается синдром
Рейно, отёк кистей, а также кожные высыпание в виде эритемы на лице и над суставами.
При тяжелом течении возможно поражения внутренних органов: снижение
диффузионной способности легких, гипотония пищевода, полисерозиты в виде плеврита и
перикардита. Поражение сердца у детей встречается нечасто с развитием миокардита, редко
поражение клапанов (чаще аортального). В отдельных случаях отмечаются гепатомегалия,
спленомегалия, лимфаденопатия.
Данные лабораторных исследований свидетельствуют, что у больных с СЗСТ в
активный период выявляют увеличение СОЭ, умеренную лейкопению, тромбоцитопению,
анемию (чаще гипохромную).
При исследовании мочи у больных СмЗСТ с поражением почек возможно выявит
протеинурию, гематурию, лейкоцитурию и цилиндурию.
Данные биохимических исследований крови выявляют повышение СРБ и
острофазовых белков, а также изменение показателей, указывающих о поражении различных
органов: повышение уровня альдолазы, КФК и ЛДГ (поражение мышц); повышение уровня
креатинина, нарушение электролитного баланса, снижение общего белка, альбуминов,
повышение холестерина (при поражении почек) и др.
Иммунологические исследования являются более информативными: высокий уровень
иммуноглобулинов (IgG), интерферона -γ, интерлейкина-10, TNF-α. Довольно часто в крови
определяются антинуклеарный фактор, по данным В.А. Насоновой и соавторов в 78,2%[4],
также возможно выявление в крови ревматоидного фактора, реже LE- клеток,
гипокомплементемии.
Серологическим маркером СмЗСТ являются АТ к U1- РНП. Появление антител к U1-
РНП может предшествовать клиническим симптомам, при развитии ремиссии не выявляются.
При отсутствии антител в активном периоде заболевания прогноз СмЗСТ значительно
тяжелее.
Для диагностики СмЗСТ вначале использовали критерии Sharp и соавторов [1,2].
Таблица 1.
Диагностические критерии смешанного заболевания соединительной
ткани по Sharp G.С. и соавторов.
Большие критерии
Малые критерии
Выраженный миозит
Поражение легких (ДСЛ > 70)
Синдром Рейно или гипотония пищевода
Отечность кистей или склеродактилия
Алопеция
Лейкопения < 4× 10
9
/л
Анемия
Плеврит
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
356
Антитела к U1- РНП в титре боле 1: 10 000
Отсутствие антител к Sm-антигену
Перикардит
Артрит
Невралгия тройничного нерва
Эритематозные высыпания
Тромбоцитопения
Умеренный миозит
Отек кистей в анамнезе
Достоверный диагноз:
4 больших критерия + наличие антитела к U1- РНП > 1: 4000 при отсутствии антител
к Sm-антигену.
Вероятный диагноз:
3 больших критерия и отсутствие антител к Sm-антигену или
2 больших критерия (из числа первых трех в перечне) + 1 малый
критерий + наличие антитела к U1- РНП > 1: 1000.
Возможный диагноз:
3 больших критерия при отсутствии серологического подтверждения
(антитела к U1- РНП) или
наличие антитела к U1- РНП > 1: 100 + 2 больших критерия или
1 большой критерий в сочетании с 3 малыми критериями.
В последующем при диагностике СмЗСТ стали пользоваться диагностическими
критериями, предложенными D. Alarcon- Segovia [14] Kahn [15], которые более просты при
использовании.
Таблица 2.
Диагностические критерии смешанного заболевания соединительной
ткани
Критерии
D.Alarcon- Segovia, M.Villareal
(1987)
Kahn M.F., Appelboom T. (1991)
Серологические
Антитела к РНП в титре ≥1:
1600
1.Антитела к РНП (соответствующий
крапчатому
антинуклерному
фактору) в титре ≥1: 2000
Клинические
Отек кистей
Синовит
Миозит (клинически или
морфологически
подтвержденный)
Синдром Рейно
Акросклероз
2а. Синдром Рейно
2b. Синовит
2c. Миозит
2d. Плотный отек пальцев
Правила
установки
достовер-
ного
диагноза
Серологический критерий + 3 и
более клинических критерия
При отсутствии
серологического критерия
должно быть не менее 4
клинических критерия
Для установления достоверного
диагноза СмЗСТ необходимо
сочетание следующих критериев:
«1» + «2а» и 2 или более двух из
трех критериев «2 b - 2 d»
Чувствительность
%
62
62,5
Специфичность
86,2
86,2
Помимо перечисленных диагностических критериев в клинической практике
применяются критерии, предложенные Kasukawa и соавторами (1987), которые представлены
в таблице 3.
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
357
Таблица 3.
Диагностические критерии смешанного заболевания соединительной ткани
по Kasukawa и соав. (1987) [16].
Признаки, наблюдаемые при
системной красной волчанке
Полиартрит
Лимфаденопатия
Эритема кожи и лица
Перикардит или плеврит
Лейкопения (< 4000/мл)
Тромбоцитопения (<100 000/мл)
Признаки, наблюдаемые при
системной склеродермии
Склеродактилия
Легочной фиброз
Рестриктивные изменения легких (жизненная
ёмкость <80% или снижение диффузионной
способности <70%)
Нарушение моторики или расширение
пищевода
Признаки, наблюдаемые при
дерматомиозите
Мышечная слабость
Повышение в сыворотке крови уровней
ферментов мышечного распада (КФК)
Признаки мышечного поражения по данным
электромиографии
Общие симптомы
Синдром Рейно
Плотный отек кистей
Установление диагноза
Наличие одного из двух общих симптомов+
положительный тест на антитела к РНП+
наличие одного или более симптомов в двух из
трех групп указанных признаков,
наблюдаемых при системных заболеваниях
(красная волчанка, склеродермия,
дерматомиозит).
При лечении смешанного системного заболевания в большинстве случаев используют
кортикостероиды, особенно на ранних стадиях заболевания. Помимо кортикостероидов в
базисную
терапию
включают
антималярийные
препараты,
цитотоксические
и
цитостатические средства [17]. При лечении больных со СмЗСТ базовая патогенетическая
терапия определяется исходя из ведущего клинического синдрома, фазы и скорости
прогрессирования заболевания [18,19]. При наличии в клинике синдрома Рейно используют
блокаторы кальциевых каналов, антиагреганты (аспирин, курантил), при необходимости
гепарин и непрямые антикоагулянты (варфарин).
Лечение СмЗСТ
зависит от преобладающих в клинической картине симптомов и
основывается на лечении заболеваний, входящих в состав СЗСТ.
В литературе описаны случаи, когда при своевременном распознавании клинических
признаков системности поражения и назначения адекватной терапии была достигнута
положительная динамика заболевания [20].
Прогноз заболевания зависит от течения и клинических проявлений, протекать
относительно доброкачественно с продолжительной ремиссией, но может наблюдаться
тяжелое прогрессирующее течение. Наиболее частой причиной смерти являются легочная
гипертензия и почечная недостаточность.
Заключение.
Смешанное заболевание соединительной ткани является редкой
патологией, может прогрессировать без адекватного лечения с развитием тяжелого течения и
поражением легких, почек, сердечнососудистой системы и ЦНС. Своевременная диагностика
и назначение терапии, постоянное многолетнее наблюдение с повторным обследованием
больного и коррекцией лечения будут способствовать длительной ремиссии и
благополучному прогнозу.
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
358
Литература
1.
Sharp G.C., Irvin W. S., Tan E.M. et al. Mixed connective tissue disease – an apparently distinct
rheumatic disease syndrome associated with a specific antidiv to an extractable nuclear antigen
(ENA) //Am J Med. – 1972. - Vol. 52. - № 2. – P. 148 – 159.
2.
Sharp G.C., Sigsen B.N. (Eds.) Mixed connective tissue disease in arthritis and allied conditions
/ D.J. McCarty. — Philadelphia, 1985. — 64.
3.
Venables P. J. Mixed connective tissue disease //Lupus. – 2006/ - Vol. 45. - № 12. – P/ 1477 –
84.
4.
Смешанное заболевание соединительной ткани и перекрестные формы системных
заболеваний соединительной ткани // Национальное руководство по ревматологии /Под
редакцией В.А. Насоновой и Е.Л. Насонова. – М.: ГЭОТАР – Медиа. 2010.
5.
Petty R, Laxer R, Lindsley C, Wedderburn L. Mixed connective tissue disease. In: Texbook of
Pediatric Rheumatology. 7th ed. Elsevier. 2015. P. 418 – 426.
6.
Swart FJ, Wulffroat NM. / Diagnostic workup for mixed connective tissue disease in childhood.
Isr Med Assoc J. 2008. 10. P. 650 - 652.
7.
Рябова Т.В. Смешанное заболевание соединительной ткани (Болезнь Шарпа) // Детская
ревматология: Руководство для врачей /Под редакцией А.А. Баранова, Л.К. Баженовой. –
М.: Медицина. 2002. – С. 210 – 220.
8.
Keith M.P., Moratz C., Tsokos G.C. Anti – RNP immunity: implicasions for tissue injury and
the pathogenesis of connective tissue disease //Autoimmun Rev. - 2007.- Vol.6. - №4. – P. 232
– 236.
9.
Greidinger E.L., Hoffman R.W. Autoantibodies of the pathogenesis of mixed connective tissue
disease //Rheum Dis Clin North Am. – 2005. – Vol. 31. - №3. – P. 437 – 450.
10.
Шуба Н.М. Смешанное заболевание соединительной ткани (синдром Шарпа) //
Український ревматологічний журнал. — 2000. — № 1. — С. 29-32.
11.
Детская ревматология: Руководство для врачей /Под ред. А.А. Баранова, Л.К. Баженовой.
— М.: Медицина, 2002. — 336 с.
12.
Vegh J., Szilasi M., Soos G., Devenyi K. et al. Intersticional lung disease in mixed connective
tissue disease //Orv Hetil. - 2005. – Vol. 146. - № 48.- P. 2435 – 2443.
13.
Муквич Е.Н., Бельская Е.А., Петренко Л.Б., Людвик Т.А. Смешанное заболевание
соединительной ткани в практике детского кардиоревматолога //Здоровье ребенка. - 2015.
- № 5 (65). - С. 119 – 124.
14.
Alarcon- Segovia D., Villareal M. Classification and diagnostic criteria for mixed connective
tissue disease // Kasukawa R., Sharp G.C. Ed Mixed connective tissue disease and antinuclear
antibodies. – Amsterdam, Elsevier, 1987. – P. 33 – 40.
15.
Kahn M.F., Appelboom T. Syndrom de Sharp // Kahn M.F., Peltier A.P., Meyer O., Piette J.C.
Ed. Les maladies systemiques, 3
rd
ed. – Paris: Flammarion, 1991. – P. 545 – 556.
16.
Kasukawa R., Tojo T., Miyawaki S. Preliminary diagnostic criteria for classification of mixed
connective tissue disease and antinuclear antibodies. – Amsterdam, Elsevier, 1987. – P. 41 – 47.
17.
Kim P., Grossman J.M. Treatment of mixed connective tissue disease // Reum Dis Clin North
Am. – 2005. – Vol. 31. – P. 549-565.
18.
Cappelli S, Bellando Randone S, Martinovic D, et al. “To Be or Not To Be,” Ten Years After:
Evidence for Mixed Connective Tissue Disease as a Distinct Entity. Semin Arthritis Rheum.
2012; 41(4):589–598.
19.
Hajas A, Szodoray P, Nakken B, et al. Clinical course, prognosis, and causes of death in mixed
connective tissue disease. J Rheumatol. 2013;40(7):1134–1142.
20.
Макарова Т.П., Вахитов Х.М., Сабирова Д.Р., Садыкова Д.И, Хуснутдинова Л.Р., Фирсова
Н.Н., Кучерявая А.А. Эволюция смешанного заболевания соединительной ткани у ребенка
7 лет: клинический случай.// Вопросы современной педиатрии. – 2020. – Т.19 - № 3). - С.
214–219.
