БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
79
THERAPY
Бахром Анисханович АЛЯВИ
Шовкат Кадирович МУМИНОВ
Ташкентский педиатрический медицинский институт
БЛОКАДА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ У
БОЛЬНЫХ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ
For citation: B.A. Alyavi, Sh.K. Muminov BLOCKADE OF THE RENIN-ANGIOTENSIN-
ALDOSTERONE SYSTEM IN PATIENTS WITH CARDIOVASCULAR PATHOLOGY Journal
of Biomedicine and Practice. 2021, vol. 6, issue 3, pp. 79-85
http://dx.doi.org/10.26739/2181-9300-2021-3-93
АННОТАЦИЯ
В статье приведен обзор литературы по изучению препарата нового класса ARNI (angiotensin
receptor neprilysin inhibitor) LCZ696 –в составе которого сочетается молекула валсартана и
ингибитора неприлизина сакубитрила в молярном отношении 1:1. Приведены результаты
экспериментальных
и
клинических
исследований
по
применению
ARNI
при
кардиоваскулярной патологии. Также показаны нефрологические аспекты применения ARNI
у больных с хронической сердечной недостаточностью.
Ключевые
слова:
ишемическая
болезнь
сердца,
хроническая
сердечная
недостаточность, валсартана, сакубитрил, ARNI.
Bakhromhon Aniskhonovich ALYAVI
Shavkat Kadirovich MUMINOV
Tashkent Pediatric medical institute
Shavkat1988@yahoo.com
BLOCKADE OF THE RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERONE SYSTEM IN PATIENTS
WITH CARDIOVASCULAR PATHOLOGY
ANNOTATION
The article provides a review of the literature on the study of a new class of drug ARNI
(angiotensin receptor neprilysin inhibitor) LCZ696 - thе combines a molecule of valsartan and an
inhibitor of neprilysin sacubitrile in a molar ratio of 1: 1. The results of experimental and clinical
studies on the use of ARNI in cardiovascular pathology are presented. The nephrological aspects of
ARNI use in patients with chronic heart failure are also shown.
Key words:
ischemic heart disease, chronic heart failure, valsartan, sacubitril, ARNI.
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
80
Бахромхон Анисхонович АЛЯВИ
Шовкат Кадирович МУМИНОВ
Тошкент педиатрия тиббиёт институти
Shavkat1988@yahoo.com
КАРДИОВАСКУЛАР ПАТОЛОГИЯ БИЛАН ОҒРИГАН БЕМОРЛАРДА РЕНИН
АНГИТЕНЗИН АЛДОСТЕРОН ТИЗИМИНИНГ БЛОКАДАСИ
АННОТАЦИЯ
Мақолада янги синфга тегишли препарат ARNI (angiotensin retseptorlari neprilysin
inhibitori) LCZ696 – валсартан молекуласини ва 1: 1 мол нисбати билан неприлизин ингибитор
сакубитрил бирлаштирган молекулани ўрганиш бўича адабиётлар кўриб чикилди. ARNIни
юрак қон томир патологиясида қўллаш бўича экспериментал ва клиник тадқиқотлар
натижалари келтирилган. Сурункали юрак етишмовчилиги бўган беморларда ARNIдан
фойдаланишнинг нефротик жиҳатлари ҳам қўрсатилган.
Калит сўзлар:
юрак ишемик касаллиги, сурункали юрак этишмовчилиги, валсартан,
сакубитрил.
Кардиоваскулярные заболевания ответственны на треть всех смертей в мире, из
которых 50% так и или иначе связано с гипертензией и хронической болезнью почек (ХБП) .
У значительной части больных кардиоваскулярными заболеваниями (до 75%) в качестве
фоновой патологии встречается сахарный диабет (СД), который увеличивает риск развития
ХБП в связи с микроангиопатией [13,13].
Лечение кардиоваскулярной патологии направлено на снижение риска смертности от
всех причин, кардиоваскулярной смерти, хронической сердечной недостаточности (ХСН),
атеротромботических событий. Однако, риск ХБП мало корригируется с фоновой стандартной
терапии [7].
Препараты, влияющие на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
(РААС), такие как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы
рецептов ангиотензина II (БРА) наиболее широко применяются в терапии больных с
кардиоваскулярной патологией. Фармакологическая блокада РААС уменьшает выраженность
альбуминурии и снижает скорость прогрессирования диабетической нефропатии [16]. В то же
время, несмотря на большое количество положительных результатов исследований, эффект
иАПФ/БРА на сердечно-сосудистую смертноcть и смертность от всех причин ограничен, было
выдвинуто предположение, что необходима более полная блокада РААС. Действительно,
комбинация иАПФ и БРА ассоциируется с более эффективным предотвращением развития
ХБП V, однако в связи с увеличением частоты побочных эффектов, таких как гипотензия,
гиперкалиемия и острое повреждение почек (ОПП), и отсутствием влияния на риск смерти,
эта терапия не рекомендована (James PA, Oparil S, 2014). Причиной этого феномена является
физиологическая потребность почек в поддержании нормальной концентрации ангиотензина
II для регуляции клубочкового кровотока. Поэтому в условиях массивной блокады РААС
увеличивается секреция ренина. Этот механизм определяется как нефроцентрическая реакция
на блокаду РААС у больных ХСН [3]. В некоторых ситуациях, например при применении
ингибиторов ренина, которые аккумулируются в почечной паренхиме, может наблюдаться
экстраренальная активация РААС (Packer M., 1987). В настоящее время иАПФ или БРА
рекомендуются в качестве терапи первой линии у больных ХБП в виде монотерапии (Lange S,
Fraune C, 2013). Для увеличения их эффективности предложена дополнительная блокада
неприлизина.
Неприлизин, или нейтральная нейропептидаза, - трансмембранная цинк-зависимая
металлопротеиназа с молекулярным весом порядка 85 кДа. Эта молекула экспрессируется во
всех эпителиальных клетках, но в наибольшем количестве – на люминальной стороне
проксимальных почечных канальцев. Неприлизин инактивирует гормоны пептидной
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
81
структурны, такие как глюкагон, брадикинин, ангиотензин, эндотелин-1, окситоцин,
нейротензин, натрий уретический пептид (НУП), адреномедуллин (Gee NS и соавт, 1985,
Schulz WW и соавт., 1988). Поскольку среди этих веществ есть и вазоконстрикторные и
вазодилатирующие субстанции, эффект ингибитора неприлизина зависит от преобладания тех
или иных гормонов. Комбинация БРА и ингибитора неприлизина может оказать
положительный эффект повышения концентрации НУП, блокируя неблагоприятные эффекты
ангиотензина II. БРА предотвращает связывание ангиотензина II с рецепторами 1-го типа,
предотвращая РААС-индуцированную вазоконстрикцию, высвобождение альдостерона,
стимуляцию САС и ремоделивание миокарда и сосудистой стенки (Ando S, Rahman MA, 1995).
НУП противодействует РААС индуцируя натрийурез, способствуя вазодилатации, уменьшая
секрецию ренина через второй мессенжер – цГМФ (Han B, Hasin Y., 2003). Таким образом,
БРА и ингибиция неприлизина вызывают синергический эффект.
Первый препарат нового класса ARNI – LCZ696 – молекула, в составе которой
сочетается молекула валсартана и ингибитора неприлизина сакубитрила в молярном
отношении 1:1. Сакубитрил полностью метаболизируется в активную форму (сакубитрилат)
путем гидролиза непосредственно после всасывания (Gu J, Noe A, Chandra P, 2010). Время
полужизни сакубитрила – 1,4 часа, его активного метаболита – 11,5 часов, валсартана –
9,9часов. LCZ696 экскретируется с мочой и скорость выведения уменьшается при снижении
СКФ [8, 1]. Экскреция валсартана происходит через желчевыводящие пути, поэтому ХБП не
влияет на его активность (Waldmeier F, 1997).
Экспериментальная модель гипертензии у крыс показала, что применение ARNI
(angiotensin receptor neprilysin inhibitor) способствкует снижению артериального давления,
уменьшает сосудистое ремоделирование и макрофагальную инфильтрацию, однако
исследовние не включало сравнение с монотерапией БРА. Обе молекулы по отдельности
уменьшали ангиотензин-индуцированную гипертрофию миокарда, при этом валсартан
уменьшал активность аккумуляции коллагена в экстрацеллюлярном матриксе, в то время как
ингибитор неприлизина не влиял на этот процесс. Комбинация препаратов уменьшала
накопление коллагена в большей степени, чем валсартан отдельно [26]. Схожие исследования
были проведены на мышах с ишемическим поражением мозга, вызванным окклюзией средней
мозговой артерии [2], на мышах с генетически обусловленным сахарным диабетом [25] и
гипертензий [21]. В экспериментальных исследования также установлено, что важную роль
играет соотношение доз препаратов. Так относительная высокая доза ингибитора неприлизина
ассоциируется с увеличением концентарции эндотелина -1 в циркулирующей крови, что
ассоциируется с повышением артериального давления и нивелированию положительного
эффекта лечения на уменьшение степени гипертрофии [20].
Клинические исследования c включением почти 1500 больных продемонстрировали,
что комбинация валсартана и сакубитрила увеличивает гипотензивную эффективность
терапии по сравнению с монотерапией валсартаном [22]. Причем эффект был дозозависимым
до дозы 400мг ARNI, после чего увеличение дозы не ассоциировалось с увеличением
эффективности. Частота развития побочных эффектов не различалась в терапевтических
группах.
Трайловыми исследования, в которых оценивались различные эффекты ARNI были
исследования Ruilope et al. (168 больных с артериальной гипертензией), Ito et al. (32 больных,
ХБП), PARADIGM-HF (4187 больных, ХСН со сниженной ФВ ЛЖ) и PARAMOUNT (149
больных, ХСН с сохранной ФВ ЛЖ). Эффекты блокады РААС были исследованы у больных
с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ. Комбинация ингибитора неприлизина и иАПФ
продемонстрировала 15% снижение смертности и госпитализации по сравнению с
монотерапией иАПФ [24]. Однако эта комбинация приводила к увеличению частоты развития
ангионевротического отека по сравнению с использованием только эналаприла (Packer M, и
соавт, 2002, Kostis JB, Packer M, 2003), что приводило к отмене препаратов. Эти же результаты
были подтверждены в исследовании PARADIGM-HF [14], которое включало 8399 больных со
средней ФВ ЛЖ 29,5%. Исследование эффекта эналаприла и его мбинации с ингибитором
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
82
неприлизана было остановлено раньше времени в связи с явным преимуществом эналаприла
по снижению скорости прогрессирования ХСН [23, 5] и уменьшением частоты возникновения
конечных точек – госпитализации, имплантации приборов циркуляторной поддержки,
трвансплантации сердца, смерти [17].
Исследование PARAMOUNT посвящено больным ХСН с сохранной ФВ ЛЖ. Для них
эффективность РААС блокады не столь явная, однако снижается субъективная выраженность
ХСН и увеличивается качество жизни без влияния на конечные точки [6]. Комбинация ARNI
способствует снижению артериального давления, диаметра левых камер сердца, уменьшает
вмнутримиокардиальное напряжение, тем самым снижая выработку НУП кардиомиоцитами
желудочков. Неприлизин разрушает НУП, однако в крови сохраняется высокая концентрация
его неактивного предшественника NT-ProBNP. Применение ингибитора неприлизина снижает
концентрацию NT-ProBNP снижая внутримиокардиальное напряжение и увеличивает
концентрацию НУП, оказывающего натрийуретической действие и антагоностические
эффекты РААС (Solomon SD et al, 2012,, Anand IS, Rector TS , et al 2011, Jhund PS et al, 2014).
Эффект ARNI на частоту смертности и госпитализации у больных ХСН с сохранной
ФВ ЛЖ изучается в исследовании PARAGON и PARAGON-HF [19,23]. Эффективность была
сопоставимой у больных с СКФ более 60мл/мин и 30-60мл/мин. У больных ХСН со сниженной
ФВ ЛЖ и фоновым СД, несмотря на снижение риска госпитализации и более выраженное
cнижение внутримиокардиального напряжения, различия в кардиоваскулярной и общей
смертности не выявлено [11]. В отношении маркеров почечного повреждения у больных с
диабетической нефропатией применение ARNI ассоциировалось с достоверным снижением
отношения альбумин/креатинин мочи. Интересно, что у больных ХСН с сохранной ФВ ЛЖ
отмечалось некоторое статистически достоверное увеличение этого маркера, при достоверном
уменьшении скорости снижения СКФ [27]. Увеличение альбуминурии может быть связано с
антипролиферативным эффектом терапии на мезангиальные клетки при сохраняющемся
поражении эпителия проксимальных почечных канальцев, препятствующем реабсорбции
(Pedersen MM et al, 1993, Jacobs EM et al, 1999). У больных сахарным диабетом обнаружено
уменьшение риска прогрессирования ХБП до V стадии, что может объясняться торможением
пролиферации мезангиума клубочков, накопления коллагена и, соответственно, уменьшение
выраженности фиброза [28].
Интересным являются нефрологические аспекты применения ARNI. Сомнения по
использованию ARNI у больных ХБП возможно были связаны со способностью БРА
увеличивать концентрацию креатинина крови и почечный путь элиминации сакубитрила. Еще
одним поводом для осторожного применения комбинации является риск артериальной
гипотензии при использовании высоких доз или у исходно нормотензивных пациентов [1].
Причем артериальная гипотензия чаще наблюдается при применении ARNI у больных с
высоким уровнем креатинина сыворотки. Однако, говоря о ХБП – у этих больных частой
проблемой является артериальная гипертензия – как причина и как осложнение ХБП, в этой
ситуации способность ARNI снижать АД является дополнительным бонусом (Sarafidis PA,
Sharpe CC, 2012). В японском исследовании [10] у больных ХБП III-IV отмечалось адекватное,
безопасное, дозозависимое снижение уровня артериального давления, уровень ингибитора
неприлизина в крови больных увеличивался при снижении СКФ. Безопасность применения
ARNI и эффект на СКФ изучается в исследовании United Kingdom Heart and Renal Protection
III (HARP-III) [9]. Исследование UK HARP-III, в которое вошли больные ХБП было нацелено
на
сравнительное
изучение
влияния
ирбесартана
и
валсартан+сакубитрил
на
прогрессирование ХБП. Обнаружено сопоставимое снижение рСКФ и протеинурии в обеих
сравниваемых группах [18].
Ретроспективное когортное исследование [4], включающее больных с ХБП I-IV (100
больных). Всем больным была рекомоендована замена иАПФ на ARNI. Исследование
продемонстрировало увеличение рСКФ к 3-му месяцу терапии (с 50 до 53мл/мин), однако к 6-
му месяцу наблюдения рСКФ вновь снизилась до исходных значений. Авторами сделан вывод,
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
83
что улучшение СКФ связано как с улучшением структурно-функциональных свойств
миокарда, так и с эффектом ARNI на процессы гломерулосклероза.
Остаются неизученными вопросы, связанные с мультифакториальным эффектом
неприлизина. Неприлизин участвует в деградации множества белков, в частности амилоида-
бета1-42. Этот белок участвует в развитии нейродегенеративных заболеваний, таких как
болезнь Альцгеймера (Iwata N, Tsubuki S, 2000, Karran E, Mercken M, 2011). В связи с этим
исследовалась проницаемость гематоэнцефалического барьера для сакубитрила. У здоровых
добровольцев применение ARNI в дозе 400мг/сутки увеличивало концентрацию амилоида
бета1-42 в спиномозговой жидкости на 50%, хотя результирующая концентрация не
отличалась от уровня, зафиксированного у здоровых лиц [12], однако у больных ХБП,
артериальной гипертензией и/или сахарным диабетом проницаемость гематоэнцефалического
барьера нарушается и отрицательное влияние ингибиции неприлизина может стать
неконтролируемым (Iwata N, Tsubuki S, 2001). В то же время у больных ХСН со сниженной
ФВ ЛЖ ожидаемая продолжительность жизни меньше, чем время, требующееся для
проявления симптоматики нейродегенеративного поражения, нарушающего качество жизни.
Таким образом, анализ литературных данных показал, что препарат нового класса
ARNI, в составе которого сочетается молекула БАР валсартана и ингибитора неприлизина
сакубитрила имеет значительный потенциал в лечении больных с кардиоваскулярной
патологией.
Список литературы.
1.
Ayalasomayajula SP, Langenickel TH, Jordaan P, Zhou W, Chandra P, Albrecht D, et al. Effect
of renal function on the pharmacokinetics of LCZ696 (sacubitril/valsartan), an angiotensin
receptor neprilysin inhibitor. Eur J Clin Pharmacol. 2016;72:1065–73.
2.
Bai HY, Mogi M, Nakaoka H, Kan-No H, Tsukuda K, Chisaka T, et al. Pre-treatment with
LCZ696, an orally active angiotensin receptor neprilysin inhibitor, prevents ischemic brain
damage. Eur J Pharmacol. 2015;762:293–8.
3.
Balcarek J, Seva Pessoa B, Bryson C, Azizi M, Menard J, Garrelds IM, et al. Multiple
ascending dose study with the new renin inhibitor VTP-27999: nephrocentric consequences of
too much renin inhibition. Hypertension. 2014;63:942–50.
4.
Borja Quiroga, Antonio de Santos, David Sapiencia, Yamila Saharaui, Vicente Álvarez-chiva.
Sacubitril/valsartan in chronic kidney disease, the nephrologist point of view//Spain Nephr
Jour.-Vol. 39. Issue. 6.November - December 2019.-pages 563-682
5.
Desai AS, McMurray JJ, Packer M, Swedberg K, Rouleau JL, Chen F, et al. Effect of the
angiotensin-receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in
heart failure patients. Eur Heart J. 2015;36:1990–7.
6.
Emdin CA, Callender T, Cao J, McMurray JJ, Rahimi K. Meta-analysis of large-scale
randomized trials to determine the effectiveness of inhibition of the renin-angiotensin
aldosterone system in heart failure. Am J Cardiol. 2015;116:155–61.
7.
Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, Anderson SG, Callender T, Emberson J, et al. Blood pressure
lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-
analysis. Lancet. 2016;387:957–67.
8.
Flarakos J, Du Y, Bedman T, Al-Share Q, Jordaan P, Chandra P, et al. Disposition and
metabolism of sacubitril/valsartan (formerly LCZ696) an angiotensin receptor neprilysin
inhibitor, in healthy subjects. Xenobiotica. 2016;46:986–1000.
9.
Group UH-IC. Randomized multicentre pilot study of sacubitril/valsartan versus irbesartan in
patients with chronic kidney disease: United Kingdom Heart and Renal Protection (HARP)-
III-rationale, trial design and baseline data. Nephrol Dial Transplant. 2016
10.
Ito S, Satoh M, Tamaki Y, Gotou H, Charney A, Okino N, et al. Safety and efficacy of LCZ696,
a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor, in Japanese patients with hypertension
and renal dysfunction. Hypertens Res. 2015;38:269–75.
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
84
11.
Kristensen SL, Preiss D, Jhund PS, Squire I, Cardoso JS, Merkely B et al. Risk related to pre-
diabetes mellitus and diabetes mellitus in heart failure with reduced ejection fraction: insights
from Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality
and Morbidity in Heart Failure Trial. Circ Heart Fail. 2016;9.
12.
Langenickel TH, Tsubouchi C, Ayalasomayajula S, Pal P, Valentin MA, Hinder M, et al. The
effect of LCZ696 (sacubitril/valsartan) on amyloid-beta concentrations in cerebrospinal fluid
in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2016;81:878–90.
13.
Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H, et al. A comparative
risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor
clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the global burden of disease study
2010. Lancet. 2012;380:2224–60.
14.
McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, et al. Angiotensin-
neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371:993–1004.
15.
Mortality GBD. Causes of death C. Global, regional, and national age-sex specific all-cause
and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the
global burden of disease study 2013. Lancet. 2015;385:117–71.
16.
Palmer SC, Mavridis D, Navarese E, Craig JC, Tonelli M, Salanti G, et al. Comparative
efficacy and safety of blood pressure-lowering agents in adults with diabetes and kidney
disease: a network meta-analysis. Lancet. 2015;385:2047–56.
17.
Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, et al. ESC Guidelines
for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the
diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of
Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association
(HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016;18:891–975.
18.
R. Haynes, P.K. Judge, N. Staplin, W.G. Herrington, B.C. Storey, A. Bethel, et al.Effects of
sacubitril/valsartan versus irbesartan in patients with chronic kidney disease.//Circulation, 138
(2018), pp. 1505-1514
19.
R. Shaddy, C. Canter, N. Halnon, L. Kochilas, J. Rossano, D. Bonnet, et al.Design for the
sacubitril/valsartan (LCZ696) compared with enalapril study of pediatric patients with heart
failure due to systemic left ventricle systolic dysfunction (PANORAMA-HF study).//Am
Heart J, 193 (2017), pp. 23-34
20.
Roksnoer LC, Van Veghel R, De Vries R, Garrelds IM, Bhaggoe UM, Friesema EC, et al.
Optimum AT1 receptor-neprilysin inhibition has superior cardioprotective effects compared
with AT1 receptor blockade alone in hypertensive rats. Kidney Int. 2015;88:109–20.
21.
Roksnoer LC, van Veghel R, van Groningen MC, de Vries R, Garrelds IM, Bhaggoe UM, et
al. Blood pressure-independent renoprotection in diabetic rats treated with AT1 receptor-
neprilysin
inhibition
compared
with
AT1
receptor
blockade
alone. Clin
Sci
(Lond) 2016;130:1209–20.
22.
Ruilope LM, Dukat A, Bohm M, Lacourciere Y, Gong J, Lefkowitz MP. Blood-pressure
reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and
neprilysin:
a
randomised,
double-blind,
placebo-controlled,
active
comparator
study. Lancet. 2010;375:1255–66.
23.
Solomon SD, Claggett B, Desai AS, Packer M, Zile M, Swedberg K, et al. Influence of ejection
fraction on outcomes and efficacy of sacubitril/valsartan (LCZ696) in heart failure with reduced
ejection fraction: the prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on
global mortality and morbidity in heart failure (PARADIGM-HF) trial. Circ. Heart Fail. 2016;
24.
Solomon SD, Claggett B, McMurray JJ, Hernandez AF, Fonarow GC. Combined neprilysin
and renin-angiotensin system inhibition in heart failure with reduced ejection fraction: a meta-
analysis. Eur J Heart Fail. 2016;18:1238–43.
25.
Suematsu Y, Miura S, Goto M, Matsuo Y, Arimura T, Kuwano T, et al. LCZ696, an
angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, improves cardiac function with the attenuation of
БИОМЕДИЦИНА ВА АМАЛИЁТ ЖУРНАЛИ
|
ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНЫ И ПРАКТИКИ
|
JOURNAL OF BIOMEDICINE AND PRACTICE
№3 | 2021
85
fibrosis in heart failure with reduced ejection fraction in streptozotocin-induced diabetic
mice. Eur J Heart Fail. 2016;18:386–93
26.
von Lueder TG, Wang BH, Kompa AR, Huang L, Webb R, Jordaan P, et al. Angiotensin
receptor neprilysin inhibitor LCZ696 attenuates cardiac remodeling and dysfunction after
myocardial infarction by reducing cardiac fibrosis and hypertrophy. Circ. Heart
Fail. 2015;8:71–8.
27.
Voors AA, Gori M, Liu LC, Claggett B, Zile MR, Pieske B, et al. Renal effects of the
angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in patients with heart failure and preserved
ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2015;17:510–7.
28.
Wang BH, von Lueder TG, Kompa AR, Huang L, Webb R, Jordaan P, et al. Combined
angiotensin receptor blockade and neprilysin inhibition attenuates angiotensin-II mediated renal
cellular collagen synthesis. Int J Cardiol. 2015;186:104–5.
