Доктор ахборотномаси № 3—2019
16
УДК: 616.366-022:577.121
ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУННОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ
ПРИ СОВМЕСТНОМ ТЕЧЕНИИ У НИХ
ХРОНИЧЕСКОГО ХОЛЕЦИСТИТА И МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
М. В. Антонюк
1
, С. Ф. Сулейманов
2
, Т. А. Гвозденко
1
,
А. Ш. Иноятов
2
, Т. А. Кантур
1
, И. Н. Шатилов
1
1
Владивостокский филиал Федерального государственного бюджетного научного учрежде-
ния «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» -
Научно-исследовательский институт
медицинской климатологии и восстановительного лечения, Владивосток, Россия,
2
Бухарский государственный медицинский институт, Бухара, Узбекистан
Ключевые слова:
хронический холецистит, метаболический синдром, цитокины, иммунитет.
Таянч сўзлар:
сурункали холецистит, метаболик синдром, цитокинлар, иммунитет.
Key words:
chronic cholecystitis, metabolic syndrome, cytokines, immunity.
Изучены иммунометаболические особенности коморбидного течения хронического холецистита и мета-
болического синдрома. Обследованы 82 пациента с хроническим холециститом и метаболическим синдромом.
Особенностью коморбидного течения метаболического синдрома и хронического холецистита является повы-
шение активности системного воспаления, что отражается в усилении продукции провоспалительного цито-
кина фактора некроза опухолей-
α (
TNF-
α),
растворимого рецептора к нему (sTNF-
α
RI) и выраженных измене-
ниях во всех звеньях иммунной системы.
СУРУНКАЛИ ХОЛЕЦИСТИТ ВА МЕТАБОЛИК СИНДРОМНИНГ БИРГАЛИКДА КЕЧИШИДА
БЕМОРЛАРНИНГ ИММУН ҲОЛАТИ ХУСУСИЯТЛАРИ
М. В. Антонюк
1
, С. Ф. Сулейманов
2
, Т. А. Гвозденко
1
, А. Ш. Иноятов
2
, Т. А. Кантур
1
, И. Н. Шатилов
1
1
«Узоқ Шарқ физиологияси ва нафас олиш патологияси илмий маркази‖
Федерал давлат бюджет илмий муассасасининг Владивосток филиали -
Тиббий климатология ва реабилитация илмий-тадқикот институти, Владивосток, Россия,
2
Бухоро Давлат тиббиѐт институти, Бухоро, Ўзбекистон
Сурункали холецистит ва метаболик синдромнинг комоборбид кечишида иммуно метаболик хусусия-
лар ўрганилди. Сурункали холецистит ва метаболик синдром билан касалланган 82 та беморда текширишлар
ўтказилди. Сурункали холецистит ва метаболик синдромнинг комоборбид кечишининг хусусиятлари тизимли
яллиғнаниш фаоллиги ошганлиги билан намоѐн бўлди ва ушбу жараѐнда
α-
ўсма ўлим омили (TNF-
α)
про-
ялллиғланиш цитокинининг хосиласи кучайди, TNF-
α
га зид эрилган рецептори (sTNF-
α
RI) нинг савияси
ошди ва иммун тизимининг барча бўғинларида кучли ўзгаришлар юзага келди.
CHARACTERISTICS OF THE IMMUNE STATUS OF PATIENTS WITH THE COMBINED COURSE OF
THEIR CHRONIC CHOLECYSTITIS AND METABOLIC SYNDROME
M. V. Antonyuk
1
, S. F.Suleymanov
2
, T. A. Gvozdenko
1
, A. Sh.Inoyatov
2
, T. A. Kantur
1
, I. N.Shatilov
1
1
Vladivostok branch of the Federal State Budget Scientific Institution "Far Eastern Scientific Center of Physiology and
Pathology of Respiration" - Research Institute of Medical Climatology and Rehabilitation, Vladivostok, Russia,
2
Bukhara State Medical Institute, Bukhara, Uzbekistan
The immunometabolic features of the comorbid chronic cholecystitis and metabolic syndrome were studied. 82
patients with chronic cholecystitis and metabolic syndrome were examined. A feature of the comorbid metabolic syn-
drome and chronic cholecystitis is the increased activity of systemic inflammation, which is reflected in increased pro-
duction of the proinflammatory cytokine tumor necrosis factor-
α (
TNF-
α),
a soluble receptor for it ((sTNF-
α
RI)) and
pronounced changes in all parts of the immune system.
В настоящее время происходит неуклонный рост больных с микст-патологией. Акту-
альной задачей в медицине является проблема коморбидного течения (КТ) хронического
холецистита (ХХ) и метаболического синдрома (МС) [1, 2]. Поражение желчного пузыря
(ЖП) выявляется у 55–76% пациентов с МС в виде различных вариантов билиарного слад-
жа на фоне дисфункции ЖП либо хронического воспалительного процесса [3]. Несмотря на
то, что представление о механизмах развития МС в основном сформулированы, иммунные
нарушения при КТ ХХ и МС остаются одной из малоизученных проблем. Ряд авторов пола-
Оригинальная статья
Доктор ахборотномаси № 3—2019
17
гает, что триггером прогрессирования коморбидной патологии выступает воспаление, тесно
сопряженное как с развитием холецистита, стеатогепатита, так и с МС [4-6].
Цель исследования
– установление особенностей иммунного статуса при КТ ХХ и
МС.
Материал и методы:
В настоящем исследовании на условиях добровольного инфор-
мированного согласия приняли участие 82 пациента с ХХ (средний возраст – 40,2 ± 0,6 го-
да; 33 мужчины, 49 женщин). Основным критерием включения в исследование служили ди-
агностированный некалькулезный ХХ и калькулезный ХХ вне обострения. Диагноз уста-
навливали по МКБ 10 на основании клиническо-лабораторных данных, результатов УЗИ
органов брюшной полости, дуоденального зондирования. Диагноз МС выставляли согласно
рекомендациям экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (2013) [7]. Кри-
териями исключения из наблюдения явилось наличие у пациентов острых и хронических
инфекционно-воспалительных, аллергических и аутоиммунных заболеваний, гепатита алко-
гольной и вирусной этиологии, ожирения эндокринной этиологии, сахарного диабета, ише-
мической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, инфаркта миокарда или
мозгового инсульта в анамнезе.
Сформированы группы наблюдения: 1-я группа – 30 пациентов с ХХ без МС, 2-я груп-
па – 27 пациентов с ХХ, ассоциированным с МС, 3-я группа (группа сравнения) – 25 паци-
ентов с МС без ХХ. Контрольная группа состояла из 33 здоровых добровольцев без уста-
новленных хронических заболеваний. Группы обследованных были сопоставимы по полу и
возрасту.
Иммунный статус оценивали на основании показателей клеточного, моноцитарно-
макрофагального, гуморального звеньев иммунитета, концентрации провоспалительного
цитокина - фактора некроза опухолей-
α (
TNF-
α)
и его растворимого рецептора. Для иссле-
дования клеточного иммунитета проводили фенотипирование иммунокомпетентных клеток
периферической крови с использованием моноклональных антител к молекулам CD3, CD4,
CD8, CD16, CD22, CD25, HLA-DR [8]. Иммунорегуляторный индекс (ИРИ) вычисляли че-
рез соотношение CD4/CD8.
Для определения неспецифической резистентности организма исследовали функцио-
нальные возможности клеток моноцитарно-макрофагального звена иммунной системы.
Оценивали фагоцитарную активность нейтрофилов, фагоцитарный резерв, фагоцитарное
число и резерв фагоцитарного числа [9]. Для изучения кислородзависимых механизмов бак-
терицидности нейтрофилов использовали тест восстановления нитросинего тетразолия
(НСТ-тест), индекс активации нейтрофилов (ИАН), определяли резерв теста восстановления
нитросинего тетразолия (НСТР) и резерв индекса активации нейтрофилов (ИАНР) по мето-
ду Park в модификации Е.В. Шмелева [10], в качестве активатора использовали продигио-
зан. Концентрацию иммуноглобулинов классов А, G определяли в сыворотке крови мето-
дом иммуноферментного анализа (наборы «ВекторБест», Кольцово). Определяли уровень
фактора некроза опухолей-
α (
TNF-
α)
и растворимого рецептора к TNF-
α (
sTNF-
α
RI) в сы-
воротке крови методом иммуноферментного анализа (реактивы «BD Bioscience», США).
Статистическая обработка материалов производилась с помощью программного обес-
печения STATISTICA 10 (StatSoft, Inc., США) и Excel (Microsoft Office 2016). Проверку ги-
потезы нормальности распределения количественных признаков в группах оценивали с по-
мощью критериев Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилка и критерия согласия Пирсона
χ².
Сравнение средних значений количественных признаков в группах с распределением, соот-
ветствующим нормальному закону, проводили с помощью параметрического t-критерия
Стьюдента. В противном случае статистическую значимость различий оценивали с помо-
щью непараметрических критериев Манна-Уитни и Колмогорова-Смирнова. Различия счи-
тали статистически значимыми при p<0,05. Все численные данные представлены как М±m
(где М-среднее, m-стандартная ошибка средней величины).
Результаты и обсуждение.
При оценке провоспалительного потенциала крови у паци-
М. В. Антонюк, С. Ф. Сулейманов,...
Доктор ахборотномаси № 3—2019
18
ентов 1-й группы установили, что при ХХ в период ремиссии регистрируется системная
воспалительная реакция (табл. 1). В этой же группе содержание TNF-
α
было на 16,4% вы-
ше, чем в контроле, а sTNF-
α
RI – на 85% (р<0,05). Во 2-й группе по сравнению с 1-й и 3-й
группами выявлено нарастание в сыворотке крови уровня TNF-
α –
на 15,8 и 12,2%, раство-
римого рецептора к TNF-
α –
на 30,8 и 18,3% соответственно. В 3-й группе показано стати-
стически повышение концентрации TNF-
α
на 18,4% и sTNF-
α
RI на 98% по сравнению с
контролем (табл. 1).
Провоспалительный цитокин TNF-
α
и его рецептор sTNF-
α
RI играют основную роль
в развитии воспалительного ответа, выступая в качестве стимулятора неспецифического
Таблица 1.
Параметры иммунного статуса пациентов с ХХ и МС (M±m).
Показатели
Контроль
(n = 33)
1-я группа,
ХХ без МС
(n = 30)
2-я группа,
ХХ с МС
(n = 27)
3-я группа,
МС без ХХ
(n = 25)
TNF-
α,
пг/мл
4,9±0,2
5,7 ± 0,2
p
к-1
<0,05
6,6 ± 0,3
p
к-2
<0,05
p
к-1
<0,05
5,8 ± 0,2
р
к-3
<0,05
р
2-3
<0,05
sTNF-
α
RI,пг/мл 1,039 ± 0,209
1,926 ± 0,133
p
к-1
<0,05
1.520 ± 0.123
p
к-2
<0,05
p
к-1
<0,05
2,059 ± 0,125
р
к-3
<0,05
р
2-3
<0,05
CD3+, %
34,1 ± 2,2
30,2 ± 1,5
29,9 ± 1,5
29,5 ± 2,1
CD4+, %
33,3 ± 1,8
29,4 ± 1,6
27,8 ± 1,5
p
к-2
<0,05
29,9 ± 1,4
CD8+, %
21,4 ± 0,9
19,4 ± 0,9
23,5 ± 1,4
p
к-1
<0,05
20,3 ± 0,6 р
2-
3
<0,05
ИРИ
CD4+/CD8+
1,55 ± 0,06
1,50 ± 0,06
1,24 ± 0,05
p
к-2
<0,05
p
к-1
<0,05
1,42 ± 0,06
р
2-3
<0,05
CD22+, %
24,3 ± 1,9
24,2 ± 1,3
26,1 ± 1,7
23,9 ± 1,9
CD16+, %
19,7 ± 1,4
20,3 ± 1,1
19,8 ± 1,3
18,4 ± 1,2
CD25+, %
11,3 ± 0,8
18,0 ± 1,3
p
к-1
<0,05
18,5 ± 1,5
p
к-2
<0,05
13,2 ± 0,9
p
2-3
<0,05
HLA-DR+, %
13,6 ± 0,8
18,6 ± 1,4
p
к-1
<0,05
16,7 ± 1,1
p
к-2
<0,05
13,8 ± 0,7 p
2-
3
<0,05
НСТ-тест, %
10,1 ± 0,7
12,9 ± 1,1
p
к-1
<0,05
16,6 ± 0,9
p
к-2
<0,05
p
к-1
<0,05
11,4 ± 0,9
р
2-3
<0,05
НСТР, у. е.
1,30 ± 0,05
1,12 ± 0,03
p
к-1
<0,05
1,09 ± 0,03
1,38 ± 0,09 p
2-
3
<0,05
ИАН, %
0,14 ± 0,02
0,20 ± 0,02
p
к-1
<0,05
0,25 ± 0,05
p
к-2
<0,05
0,15 ± 0,01
p
2-3
<0,05
ИАНР, у.е.
1,32 ± 0,05
1,13 ± 0,02
p
к-1
<0,05
1,07 ± 0,01
p
к-2
<0,05
p
к-1
<0,05
1,39 ± 0,06
p
2-3
<0,05
IgA,мг/мл
1,63 ± 0,05
1,88 ± 0,07
p
к-1
<0,05
1,74 ± 0,06
1,58 ± 0,05
p
2-3
<0,05
IgG,мг/мл
9,7 ± 0,2
10,1 ± 0,2
10,4 ± 0,2
p
к-2
<0,05
10,0 ± 0,3
Оригинальная статья
Доктор ахборотномаси № 3—2019
19
иммунитета. Увеличение содержания провоспалительного цитокина TNF-
α,
sTNF-
α
RI сви-
детельствует о наличии вялотекущего воспалительного процесса, развитии системной вос-
палительной реакции у пациентов в стадию ремиссии ХХ. С другой стороны, существует
точка зрения, что цитокин TNF-
α
является одним из адипокинов, секретируемых жировой
тканью и влияющих на развитие МС [11].
Продемонстрировано изменение иммунного статуса у пациентов 1-й группы по срав-
нению с контролем, выражающееся в повышении количества клеток с рецепторами к CD25
на 60,7% (р<0,001) и HLA-DR на 36,4% (р<0,01) (табл.). Во 2-й группе нарушения в иммун-
ной системе проявлялись снижением величины ИРИ CD4+/CD8+ (р<0,001), достоверным
возрастанием уровня цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) по сравнению с 1-й и 3-й
группами (р<0,05). Уровни CD25-позитивных клеток и лимфоцитов, экспрессирующих
«поздний» маркер активации HLA-DR, оставались достоверно выше, чем у пациентов 3-й
группы. Учитывая данные исследований, подтверждающих, что антигены HLA II класса
ассоциируются с нарушениями углеводного обмена, выявленные изменения содержания
клеток HLA-DR+ у пациентов 1-й и 2-й групп могут рассматриваться как возможные меха-
низмы развития и прогрессирования МС при ХХ. Повышение числа лимфоцитов с рецепто-
рами к CD25 свидетельствует об активированном состоянии клеток иммунной системы при
формировании МС на фоне ХХ и может способствовать хронизации воспалительного про-
цесса в организме и развитию аутоиммунных реакций на фоне Т-клеточного дефицита [6,
12, 13]. При оценке неспецифических факторов резистентности у пациентов 1-й группы вы-
явлено снижение фагоцитарного числа и фагоцитарного резерва (р<0,05), повышение мета-
болической активности нейтрофилов (НСТ-теста – на 27,6%, ИАН – на 41,2%; р<0,001) на
фоне снижения НСТР на 13,8% (р<0,05) и ИАНР на 14,4% (р<0,001) в отличие от с кон-
троля. Аналогичные тенденции отмечены во 2-й группе. При сравнении с 1-й и 3-й группа-
ми отмечен рост показателей, отражающих активность окислительного метаболизма
нейтрофилов (показатель НСТ-теста возрос на 28,6 и 31,4%, ИАН – на 25 и 40% соответ-
ственно) на фоне снижения их функционального резерва (НСТР и ИАНР) и фагоцитарной
активности (табл. 1).
По-видимому, усиление спонтанной генерации активных форм кислорода фагоцитами
при ХХ и формировании МС имеет компенсаторный характер. Нарушения липидного обме-
на, характерные для МС, являются дополнительной антигенной нагрузкой на организм,
приводящей к истощению функциональной активности моноцитарно-макрофагального зве-
на [12]. Уровень IgA у пациентов 1-й группы был на 15,3% выше, чем у здоровых людей
(р<0,01), что связано с воспалением в ЖП (табл.). Во 2-й группе отмечено повышение со-
держания IgG по сравнению с контролем (р<0,05) и IgA по сравнению с 3-й группой. Сти-
муляция гуморального иммунитета при коморбидном течении ХХ и МС может быть связа-
на с гиперинсулинемией и активацией процессов липопероксидации, поскольку липопроте-
ины, модифицированные пероксидацией и гликолизированием, являются эндогенными па-
тогенами и способны вызывать образование иммунных комплексов [13].
Таким образом, было показано, что при ХХ в период ремиссии регистрируются при-
знаки системной воспалительной реакции, которые нарастают при развитии МС на фоне
ХХ и сопровождаются повышением уровней TNF-
α
и sTNF-
α
RI. У пациентов с ХХ выявле-
ны изменения иммунореактивности, которые проявляются пролиферацией клеток с рецеп-
торами к CD25 и HLA-DR, гиперпродукцией IgA, усилением окислительного метаболизма
нейтрофилов на фоне истощения их функционального резерва и снижения фагоцитарного
числа, фагоцитарного резерва. Одновременное течение МС и ХХ характеризуется усилени-
ем дисбаланса в иммунной системе, связанного со снижением ИРИ CD4+/CD8+, повышени-
ем числа цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), CD25+ и HLA-DR+, нарастанием окисли-
тельного метаболизма нейтрофилов, дальнейшим снижением их функциональных резервов
и фагоцитарной активности, стимуляцией выработки IgG. Понимание особенностей иммун-
ных нарушений позволяет разрабатывать критерии прогнозирования развития МС при ХХ.
М. В. Антонюк, С. Ф. Сулейманов,...
Доктор ахборотномаси № 3—2019
20
Использованная литература:
1. Барсуков А.В., Таланцева М.С., Свеклина Т.С. и др. Решѐнные и дискуссионные вопросы патогенеза
поражения органов–мишеней при метаболическом синдроме // Вестник Северо–Западного государ-
ственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2011. 3 (4). 141-6с.
2. Бокарев И.Н. Метаболический синдром // Клиническая медицина. 2014.8:.71-6с.
3. Гаус, О.В., Ахмедов В.А. Патогенетические особенности поражения органов гепатобилиарной системы
у больных метаболическим синдромом //Казанский медицинский журнал. 2014. 95 (1): 70–4.
4. Гвоздь Н.Г., Пасечник А.В., Фролов В.А. и др. Патофизиологический анализ проатерогенных измене-
ний обмена липопротеидов и углеводов, обусловленных субклиническим воспалением и оксидантным
стрессом // Вестн. Рос.ун-та дружбы народов. Серия. Медицина. 2004. 25(1): 100–2.
5. Короткая Н.Н., Бекезин В.В. Роль печени в метаболическом синдроме (обзорная статья) // Смоленский
медицинский альманах. 2016. 3: 14-8.
6. Корочина И.Э. Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома // Рос. журн. гастроэнтеро-
логии, гепатологии, колопроктологии. 2008. 1: 26-37.
7. Маянский Д.Н., Щербаков В.И., Макарова О.П. Комплексная оценка функции фагоцитов при воспали-
тельных заболеваниях: методич. рекомендации. Новосибирск. 1988. 24 с.
8. Новиков П.Д., Новиков Д.К. Сравнительная характеристика современных методов иммунофенотипиро-
вания лимфоцитов // Иммунология, аллергология, инфектология. 2000. 1: 62–6.
9. Пасечник А.В., Фролов В.А., Гвоздь Н.Г. и др. Метаболическая дисрегуляция, воспаление, иммуномо-
дуляция // Вестн. Рос.ун-та дружбы народов. Cерия Медицина. 2003. 24(5): 113–4.
10. Рекомендации по ведению больных метаболическим синдромом. Клинические рекомендации МЗ РФ.
2013. 42 с.
11. Юренко А.В., Антонюк М.В., Демьяненко Н.Б., Щедрина О.Б. Иммунометаболические особенности
коморбидного течения хронического холецистита и метаболического синдрома // Бюллетень СО РАМН.
2012. 32(2): 67–73
12. Шварц В. Воспаление жировой ткани: враг или друг? // Цитокины и воспаление. - 2013. 12 (1–2):13–21.
13. Шмелев Е.В., Бумагина Г.К., Митеров П. П. Модификация метода Park // Лаб. дело. 1979. 9: 13–5.
Оригинальная статья
