Доктор ахборотномаси № 2—2018
91
УДК 615.47.002.5
НОВЫЙ ПОДХОД К РАЗРАБОТКЕ ФИЛЬТРОВ ДЛЯ СИСТЕМ
ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ДЕТОКСИКАЦИИ
З.Р. Хайбуллина, Р.А. Садыков, О.В. Ким, М.Т. Азимова
ГУ «РСНПМЦ Хирургии им. ак. В. Вахидова»
Ключевые слова:
экстракорпоральная детоксикация, хлопковая целлюлоза, фильтры.
Таянч сўзлар:
экстракорпорал заҳарсизлантириш, пахта целлюлоза, фильтр.
Key words:
extracorporeal removal, cotton cellulose, filters.
Комбинированная подложка из производного хлопковой целлюлозы и полипропилена обладает барьерными
свойствами по удержанию частиц сорбента, а также дополнительными дезинтоксикационными свойствами,
которые проявляются снижением уровня билирубина на 22% (p<0,05); средних молекул плазмы – на 25,4%
(p<0,05); фактора некроза опухоли альфа – на 18,5% (p<0,05). Достоверных изменений концентрации глюко-
зы, общего белка, альбумина, электролитов после фильтрации через комбинированную подложку не выявле-
но. Предпосылками для реализации дополнительных дезинтоксикационных свойств у модифицированной цел-
люлозы (МЦ) являются биологическая инертность, ионообменность. Дополнение МЦ полипропиленом улуч-
шает барьерные свойства комбинированной подложки. Комбинация МЦ + полипропилен может быть предло-
жена для дальнейших испытаний в качестве фильтра для систем экстракорпоральной детоксикации.
ЭКСТРАКОРПОРАЛ ЗАХАРСИЗЛАНТИРИШ СИСТЕМАЛАР УЧУН ФИЛЬТРЛАРНИ ИШЛАБ
ЧИҚАРИШ МАҚСАДИДА ЯНГИ ЁНДАШУВ
З.Р. Хайбуллина, Р.А. Садыков, О.В. Ким, М.Т. Азимова
―Академик В. Вахидов номидаги РИХИАТМ‖ ДК
Пахта целлюлозаси ва полипропилендан олинган комбинацияланган янги фильтр сорбент заррачаларини
ушлаб қолувчи тўсиқ хусусиятларига ҳамда билирубин даражасини 22%га (р<0,05), плазманинг ўртача
молекулалари 25,4% (р<0,05); ўсма некрозининг альфа фактори 18,5% га (р<0,05) камайиши билан
ифодаланадиган ва қўшимча дезинтоксикацион хусусиятларга эга. Глюкоза, умумий оқсил альбумин,
электролитлар комбинацияланган янги фильтр орқали фильтрациясининг ҳақиқий ўзгаришлари аниқланмади.
Фильтр таркибидаги модификацияланган целлюлозанинг (МЦ) қўшимча дезинтоксикацион хусусиятлари
амалга ошириш учун асос бўлиб биологик инертлиги, ионалмашинувчанлиги ҳисобланади. МЦнинг
полипропилен билан биргаликда қўлланилиши комбинацияланган субстратнинг барьер хусусиятларни
яхшилайди. МЦ + полипропилен комбинацияси экстракорпорал детоксикация тизимларига фильтр сифатида
кейинги тадқиқотлар учун тавсия этилиши мумкин.
NEW APPROACH FOR CREATION OF THE FILTERS FOR EXTRACORPOREAL
REMOVAL SYSTEMS
Z.R. Khaybullina, R.A. Sadykov, O.V. Kim, M.T. Azimova
State Institution ―Republican Specialized Scientific-Practical Medical Center of Surgery
named after academician V. Vakhidov‖
The complex model of filter for extracorporeal removal systems consists of derived cotton cellulose and polypropyl-
ene. This new model of filter has good barrier possibility (binding of the particles of the absorbent) and additional
detoxicant properties. This additional characteristics of the complex model of filter (CMF) includes reduction of the
level in blood plasma some of toxic substations such as bilirubin - on 22% (p<0,05); the average molecules of the
plasma - on 25,4% (p<0,05); the factor of the necrosis to tumors alpha - on 18,5% (p<0,05) from basic level before
filtration. There were no reliable changes of the glucose, total protein, albumin, electrolytes concentrations in plasma
after filtering through CMF. Premises and basis for realization of the additional detoxification characteristic of the
CMF include its biological compatibility and high sorption possibility of derived cellulose. Polypropylene can perfects
the barrier properties of CMF. The combination of derived cellulose with polypropylene in complex model of filter –
CMF can be offered for the further tests as filter for extracorporeal removal systems.
Актуальность проблемы
. Одним из основных требований к сорбционным систе-
мам экстракорпоральной детоксикации является снижение риска вымывания из системы
токсических субстанций или микрочастиц сорбента, которые могут представлять опас-
ность для пациентов, вызывая микроэмболию и повреждения внутренних органов. В Рес-
публике Узбекистан имеются разработки отечественных сорбентов на основе косточково-
го активированного угля (КАУ) и активированного угля лигнина (АУЛ), которые могут
Оригинальная статья
Доктор ахборотномаси № 2—2018
92
З.Р. Хайбуллина, Р.А. Садыков,...
быть использованы при создании отечественных систем для экстракорпоральной детоксика-
ции (ЭД); важной задачей при этом является разработка фильтра для систем ЭД. Наличие
фильтра позволит избежать попадания частиц сорбента в кровяное русло и, таким образом,
предотвратить побочные эффекты сорбции. Присутствие дополнительных дезинтоксикаци-
онных свойств у фильтра способствует снижению синдрома эндогенной интоксикации.
Требования к фильтрам для систем ЭД состоят в том, что структура и установка филь-
тров должны способствовать ламинарному течению крови или ее компонентов; пористость
и толщина фильтров рассчитывается по средним значениям вязкости крови; оптимальный
размер пор менее 1 мкм. Материал для фильтров должен быть биосовместимым и отвечать
требованиям ГОСТ ISO10993-1 (2016), т.к. системы для ЭД входят в группу изделий, присо-
единяемых извне - ex vivo категории b (непрямой контакт с системой кровообращения ме-
нее 24ч). Необходимо также подобрать методы стерилизации, не нарушающие структуру и
свойства фильтра, не имеющие возможных вредных продуктов стерилизации [1].
Традиционно фильтры для систем ЭД («LDL Lipopak», POKARD, Russia; ―LDL The-
raSorb‖, Milteney, Germany; «Liposorber L», Kaneka, Japan) изготавливают из полипропиле-
на, дополнительные дезинтоксикационные свойства которого мало изучены.
Хлопковая целлюлоза и ее производные обладают рядом свойств, необходимых для
фильтров, - имеют развитую капиллярно-пористую систему, включающую внутрифибрил-
лярные нерегулярности упаковки размером менее 1,5 нм; межфибриллярные поры размером
1,5-10 нм, потенциально позволяющие удерживать частицы и гранулы сорбентов. Кроме
того, целлюлоза обладает высокой величиной сорбции и свойствами волокнистого ионооб-
менника, электрофильные группы ацетилцеллюлозы могут вступать во взаимодействие с
широким классом нуклеофильных соединений [3]. Такие ценные свойства целлюлозы, как
биологическая инертность, термоустойчивость, ионообменность, могут быть предпосылка-
ми для реализации дополнительных дезинтоксикационных свойств.
Учитывая биологическую инертность целлюлозы, доступность сырья и его низкую
стоимость, представляет интерес изучение наличия барьерных и дополнительных дезинток-
сикационных свойств у производного хлопковой целлюлозы – модифицированной целлю-
лозы (МЦ).
Цель:
изучение свойств комплексных полимерных подложек из отечественного сырья
- производных целлюлозы и полипропилена на предмет дополнительных дезинтоксикаци-
онных свойств и удержание частиц сорбента.
Материалы и методы.
Образцы модифицированной хлопковой целлюлозы (МЦ) и
полипропиллена были предоставлены Институтом химии и физики полимеров АН РУз. По-
лимерные подложки для фильтров из полипропилена имели вид мембран со средним диа-
метром пор 5-100 мкм, химической стойкостью при диапазоне рН 3-14; устойчивы к дей-
ствию кислот, оснований и сильных окислителей, а по механической прочности сравнимы с
лавсановыми тканями. Модификация хлопковой целлюлозы проводилась путем функциона-
лизации целлюлозы с включением карбоксильных групп. Дополнительные дезинтоксикаци-
онные свойства определяли по способности полимерной подложки снижать уровень сред-
них молекул плазмы (СМП), концентрацию фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), били-
рубина. Все субстраты определяли в плазме крови до и после пропускания через подложку:
СМП по методу Габриэлян Н.И. и соавт, 1985; ФНО-а – ИФА методом реактивами ЗАО
«Бектор-Бест», Россия; билирубин, общий белок, альбумин, глюкозу, электролиты - на пол-
ном автоматическом биохимическом анализаторе VITROS-350 (США). Для сравнения ис-
пользовали фильтр из полипропилена для системы «Diacap Polysulfone» производства
B.Braun, Germany.
Результаты.
В опытах in vitro на гемосовместимость нами было установлено, что МЦ
не оказывает влияния на гемокоагуляцию и периферическую кровь, морфологию эритроци-
тов; имеет свойство удерживать частицы сорбента (угля), величиной более 10-16 мкм; мо-
жет подвергаться газовой стерилизации этилендиоксидом без разрушения структуры и по-
Доктор ахборотномаси № 2—2018
93
Рис. 1. Увеличение 10х1.
А) Микропрепарат мазка фильтрата.
Б) на выходе после пропускания через фильтр из МЦ (единичные частица угля).
В) на выходе после пропускания через пропиленовый фильтр (частицы угля отсутствуют).
тери свойств [2]. Известно, что энергия адсорбции в микропорах значительно выше, чем
при адсорбции в мезо- и макропорах, это обусловливает высокую сорбционную активность
в области небольших концентраций извлекаемого вещества [5].
Как показали стендовые испытания, полипропиленовая подложка лучше, чем МЦ
удерживает частицы сорбента (угля), (рис. 1), и по этому свойству сравнима с полипропиле-
новым фильтром «Diacap Polysulfone», который используется в системах ЭД и полностью
удерживает частицы.
Б.
В.
А.
Учитывая наилучшие барьерные свойства у подложки из полипропилена и потенци-
альные дезинтоксикационные свойства у подложки из МЦ, была предложена комбиниро-
ванная «сэндвич-подложка»: МЦ+полипропилен. Дополнение МЦ полипропиленом улуч-
шает барьерные свойства подложки.
Отметим, что выбор сорбента с той или иной пористой структурой уже позволяет
влиять на избирательность сорбции тех или иных токсинов и предопределять их
терапевтический эффект: при острых отравлениях эффективны микропористые сорбенты,
тогда как терапия эндотоксикозов, аутоиммунных заболеваний должна быть ориентирована
на сорбенты с мезо-, макропористой структурой [6].
Изучение дополнительных дезинтоксикационных свойств было проведено у комбини-
рованной подложки (КП), для сравнения использован стандартный полипропиленовый
фильтр «Diacap Polysulfone». В качестве субстрата использована сливная донорская плазма,
полученная от больных с морбидным ожирением и метаболическим синдромом (n=34), у
которых в крови исходно повышены уровни триглицеридов, холестерина, мочевой кислоты,
провоспалительных факторов – ФНО-а, СМП [4]. Для оценки дополнительных дезинтокси-
кационных свойств по способности удерживать билирубин использована сыворотка крови
больных механической желтухой с уровнем общего билирубина 88,9±9,3 мкмоль/л. Резуль-
таты содержания метаболитов в крови представлены ниже (табл. 1).
Как видно из полученных результатов, комбинированная подложка из МЦ и полипро-
пилена обладает дополнительными дезинтоксикационными свойствами, которые проявля-
ются снижением уровня билирубина на 22% (p<0,05 относительно данных до фильтрации);
СМП – на 25,4% (p<0,05); ФНО-а на 18,5% (p<0,05). Достоверных изменений концентрации
глюкозы, общего белка, альбумина, электролитов после фильтрации не выявлено. Получен-
ные нами данные о способности производных целлюлозы адсорбировать провоспалитель-
ные цитокины согласуются с литературными данными [7].
В процессе работы установлено, что комплексная подложка из модифицированной
целлюлозы + полипропилен обладает биологической инертностью, может подвергаться га-
Оригинальная статья
Доктор ахборотномаси № 2—2018
94
зовой стерилизации без разрушения структуры и свойств; обладает дополнительными дез-
интоксикационными свойствами и способностью удерживать частицы сорбента. Доклини-
ческие испытания показали, что морфология эритроцитов, тромбоз, гемокоагуляция при ис-
пользовании
комплексной
полимерной
подложки
в
составе
полипропи-
лен+модифицированная целлюлоза не нарушаются.
Выводы.
1. Комбинированная полимерная подложка из модифицированной целлюлозы отече-
ственного
производства
и
полипропилена
обладает
дополнительными
дезинтоксикационными свойствами: способностью достоверно снижать в сыворотке крови
уровень провоспалительных цитокинов и билирубина, холестерина и ЛПНП.
2. Комбинация МЦ + полипропилен может быть предложена для дальнейших испыта-
ний в качестве фильтра для систем экстракорпоральной детоксикации.
Параметр
Сливная
донорская
плазма до
фильтра-
ции
Сливная
донорская
плазма
после
фильтра-
ции с КП
Сливная
донорская
плазма по-
сле филь-
трации с
полипро-
пиленовым
фильтром
«Diacap
Polysul-
fone»
Р1:Р2
Р1:Р3
Р2:Р3
СМП, УЕ
0,034±0,001 0,025±0,003 0,032±0,001 p<0,05
p>0,05
p<0,05
ФНО-а, пг/мл
23,1±0,2
18,8±1,0
21,9±2,1
p<0,05
p>0,05
p<0,05
Билирубин об-
щий, мкмоль/л
88,9±0,3
69,1±1,2
88,4±0,1
p<0,05
p>0,05
p<0,05
Глюкоза,
ммоль/л
5,8±0,4
5,6±0,1
5,7±0,1
p>0,05
p>0,05
p>0,05
Общий белок,
г/л
67,0±0,2
66,1± 0,1
66,9± 0,1
p>0,05
p>0,05
p>0,05
Альбумин, г/л
29,7±0,2
27,4 ±0,1
28,4± 0,1
p>0,05
p>0,05
p>0,05
ТГ, ммоль/л
2,81±0,11
2,79± 0,09
2,83±0,12
p>0,05
p>0,05
p>0,05
ХС, ммоль/л
5,1±0,3
4,1±0,1
5,0±0,1
p<0,05
p>0,05
p<0,05
ЛПНП,
ммоль/л
4,34±0,03
3,58±0,02
4,31±0,17
p<0,05
p>0,05
p<0,05
ЛПВП,
ммоль/л
0,91±0,12
0,90±0,11
0,90±0,10
p>0,05
p>0,05
p>0,05
Мочевина,
ммоль/л
7,4±0,1
7,3±0,1
7,4±0,2
p>0,05
p>0,05
p>0,05
Мочевая кис-
лота, мкмоль/л
389±20
369±31
278±13
p>0,05
p>0,05
p>0,05
Na, ммоль/л
143±1
141±1
143±1
p>0,05
p>0,05
p>0,05
K, ммоль/л
4,1± 0,1
4,0± 0,1
4,1±0,1
p>0,05
p>0,05
p>0,05
Mg, ммоль/л
1,00±0,01
1,01±0,01
1,00±0,01
p>0,05
p>0,05
p>0,05
P, ммоль/л
1,13±0,02
1,12±0,01
1,12 ±0,01
p>0,05
p>0,05
p>0,05
Fe, ммоль/л
16,4±0,3
16,1±0,2
16,1±0,1
p>0,05
p>0,05
p>0,05
Таблица 1.
Содержание метаболитов в крови после фильтрации через комбинированную
полимерную подложку МЦ+полипропилен.
З.Р. Хайбуллина, Р.А. Садыков,...
Доктор ахборотномаси № 2—2018
95
Использованная литература
:
1. Садыков Р.А., Набиев Т.А., Аширметов А.Х., Ким О.В. Биологическая оценка и возможность клиниче-
ского применения новых медицинских изделий: имплантатов и биоматериалов // методическое пособие.
-Ташкент, 2017. 40с.
2. Хайбуллина З.Р., Садыков Р.А., Азимова М.Т., Ахмеджанова Л.М., Ли Ю.Б. Гемосовместимость различ-
ных полимерных подложек по данным in vitro – исследования
//
Сборник материалов Республиканской
НПК «Фармация: наука, образование, инновации и производство» (с международным участием). 2017.
С. 461-462.
3. Espino-Pérez, E., Bras, J., Almeida, G. et al.(2016). Cellulose nanocrystal surface functionalization for the con-
trolled sorption of water and organic vapours.
Cellulose,
2016; 23: 2955. doi:10.1007/s10570-016-0994-y.
4. Khaybullina Zarina, Abdullaeva Saodat. Biomarkers of the Cardimetabolic Risk and System Inflammation in
Preobese and Obese Women // World Heart Congress, J Clin Exp cardiolog 2017, 8:5 (Suppl)
dx.doi.org/10.4172/2155-9880-C1-069
. (World Heart Congress, May 22-24, 2017. Osaka, Japan).
5. Morozov A.S., Bessonov I.V., Nuzhdina A.V., Pisarev V.M. (2016). Sorbents for extracorporeal removal of
toxic substances and molecules with adverse biological activity
General reanimatology
, 2016; 12(6):82-107
(Moskow).
6. Schwartz, Joseph, et al. "Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice—Evidence‐Bas
Society for Apheresis: The Sixth Special Issue. // Journal of clinical apheresis 28.3 (2013): 145-284.
7.
Zhang Jinming
(2010) Jun Advanced functional materials based on cellulose.
2010/010:12 PP.1376-1398.
Оригинальная статья
