(Вестник^ври-ui, Самарканд
2014, №2
(Doctor CD(6orotnomasi, Samarqand
Юнусоеа З.Д.
МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: ДИФФЕРИНЦИАЛЬНАЯ
ДИАГНОСТИКА С РАЛИЧНЫМИ АНЕМИЯМИ И ЛЕЧЕНИЕ
НИИ Гематологии и переливания крови М3 РУз
Миелодиспластический синдром (МДС) — группа
гетерогенных
клональных
заболеваний,
харак-
теризующаяся наличием цитопении в периферической
крови (ПК), дисплазии в костном мозге (КМ) и риском
трансформаци в острый лейкоз (ОЛ).
МДС сегодня является одной из самых сложных про-
блем гематологии и особенно у нас в республике.
Лишь недавно лечение МДС вышло за рамки поддер-
живающей терапии, проводившейся с целью облегче-
ния симптомов. МДС это патология старшей возраст-
ной группы. 80 % случаев МДС приходится на лица
старше 60 лет. МДС в детском возрасте встречается
крайне редко. В европейских странах среди лиц 50-69
лет регистрируется 40 новых случаев МДС на 1 млн
населения, а среди лиц 70 лет и старше 150 новых слу-
чаев на 1 млн населения. Заболеваемость МДС в РФ в
среднем составляет 3-4 случая на 100 тыс. населения в
год и увеличивается с возрастом.
1
'
1
У нас в республике
пока таких стат истических данных нет.
МДС подразделяется на первичный (идиопатиче-
ский) тип — 80-90 % случаев и вторичный (вследствие
предшествующей химиотерапии и др. факторов) — 10-
20%.
Большинство (80 %) случаев МДС являются пер-
вичными— идиопатическими или de novo (лат.—
вновь появившийся, новый). Вторичный МДС явля-
ется значительно более неблагоприятным и рези-
стентным к лечению типом МДС, обладающим заве-
домо более худшим прогнозом в сравнении с первич-
ным МДС. 10-20% случаев МДС возникают вслед-
ствие предшествующей химиотерапии (XT) по поводу
других новообразований. К препаратам, обладающим
доказанной способностью повреждать геном с после-
дующим развитием МДС, относятся алкилирующие
агенты
(циклофосфан),
антрациклины
(доксорубицин), ингибиторы топоизомеразы —
противоопухолевые
агенты
растительного
происхождения (топстекан, иринотекан и др.
иподофил-лотоксины (этопозид). К МДС также могут
приводить радиотерапия и контакт с токсическими
материалами.
Факторами риска в возникновении первичного
МДС являются: радиация, курение, врожденные и
наследственные заболевания, пожилой возраст, кон-
такт с токсинами (бензин, органические растворители,
пестициды). Факторами риска вторичного МДС
предшествующая XT онкологического заболевания
или трансплантация костного мозга (ТКМ). Прогноз
заболевания в большинстве случаев неблагоприятный,
5-летняя вьгживаемость при МДС не превышает 60 %,
при этом трансформация в острый лейкоз (ОЛ)
приходиться 30 % случаев.
1211
’
1
Причины МДС до конца не известны. В основе
патогенеза МДС лежит воздействие повреждающих
факторов на полипотентную стволовую клетку,
приводящее к появлению в ней генетических
аномалий, а также феномена гиперметилирование
ДНК. Указаггные нарушения приводят к нарушению
продукции клеток миелоидного ростка и появлению
миелобластов в КМ и периферической крови (ПК),
вследствие
чего
появляются
диспластические
изменения в зрелых клетках и их функциональная
недостаточность, приводящие к описанным клиниче-
ским проявлениям. Феномен гиперклеточности КМ на
фоне периферической цитопении объясняется уско-
ренным апоптозом аномально пролиферирующих
клеток КМ.
МДС отличает отсутствие типичной клинической
картины. Симптоматику МДС составляют последствия
дисмиелопоэза, т.е. цитопении: анемия, нейтропения и
тромбоцитопения (анемия НЬ меньше ПО г/л,
нейтрофилы меньше 1,800 на 1 микролитр крови;
гематокрит меньше 36 % эритроцитов в общем объёме
крови в организме; тромбоциты меньше 100,000 на 1
микролитр крови). Наиболее часто МДС манифести-
рует цитопениями, главным образом анемией. При
этом необходимо дифференцировать МДС от железо-
или В12- дефицитной анемии, посттеморрагической
анемии, анемии при хронических заболеваниях и
онкологии или связанной с хронической почечной
недостаточностью, а также апластической анемией
(АА), пароксизмальной ночной гемоглобинурией. У
10% пациентов имеются признаки инфекции, а у не-
сколько меньшей доли пациентов болезнь проявляется
кровотечениями. В связи, с этим диагностика МДС
базируется
исключительно
на
лабораторно-
инструментальных методах, из которых ключевыми
являются полный клинический анализ ПК, некоторые
биохимические исследования и морфологический
анализ аспиратов и биоптатов КМ. Дифференциальная
диагностика МДС также затруднена в силу множества
состояний, имеющих общие с МДС клинико-
лабораторные проявления. Для анализа изменений в
ПК проводится полный, с подсчетом ретикулоцитов
(ускоренный эритропоэз с макроцитозом в ответ на
гемолиз и острую кровопотерю приводит к увеличе-
нию
ретикулоци
тов),тромбоцитов, лейкоцитов и клинического анализа
крови. Типичными находками являются изменения
формы клеток, патологические включения и умень-
шение числа клеток одного или нескольких ростков
кроветворения. Другим ключевым с точки зрения
диагностики МДС оценки прогноза и выработки
тактики лечения больных исследованием является
морфологическое, иммуногистохимическое и цитоге-
нетическое исследования ткани КМ. Исследование
<Вестнш{ерача, Самарканд
2014, № 2
костномозгового пунктата в этом отношении является
несравненно более информативным, чем определение
морфологического состава ПК. Используются два
способа получения материала: 1) аспирационная
биопсия костного мозга и 2) трепанобиопсия из гребня
подвздошной кости. При цитологическом ис-
следования КМ (миелограмма) можно оценить нали-
чие дисплазии миелоидного ростка. При морфологи-
ческом исследовании отмечается дизэритропоз, дис-
гранулопоэз, дисмегакариопоэз. Гистологическое ис-
следование КМ (трепанобиопсия) позволяет оценить
архитектонику КМ, диффузный или очаговый харак-
тер изменений в нём, изучить соотношение крове-
творной и жировой ткани, выявить атипичные клетки
ит. п. Аспирация КМ при стернальной пункции так или
иначе нарушает структуру КМ и не исключает
примешивание к пунктату ПК. В связи с этим выпол-
нение трепанобиопсии обязательно для подтвержде-
ния диагноза МДС. Биохимические исследования об-
мена железа, содержания витамина В12 и фолиевой
кислоты, иммунологические пробы призваны помочь
провести дифференциальную диагностику с анемиями
иного генеза, с учётом того, что у 80 % пациентов с
МДС отмечается анемия. МДС следует дифференци-
ровать с другими онкогематологическими заболевани-
ями, включая острые и хронические лейкозы, а также
лимфопролиферативные заболевания. Часть измене-
ний, свойственных МДС (в частности, моноцитоз,
цитопенические нарушения), могут отмечаться при
некоторых инфекционных процессах. При отравлении
тяжелыми металлами могут отмечаться изменения
эритроцитарного ростка, сходные с таковыми при
сидеробластных
анемиях.
У
пациентов
с
наследственными цитопениями рекомендуется про-
ведение дополнительного генетического исследова-
ния, которое поможет выявить анемию Фанкони и
врождённый дискератоз. Цитогенетические наруше-
ния при МДС представляют собой повторяющиеся
хромосомные
аномалии.
При
диагностике
хромосомные аномалии обнаруживаются у 40- 70%
пациентов с первичным МДС и у 95 % пациентов МДС
которых связан с терапией (вторичный). К наиболее
часто встречающимся при МДС цитогенетическим
аномалиям относятся del(5q), -7 и +8.
и
Минимальные
диагностические
критерии
МДС
включают
обязательные диагностические условия (по NCCN,
2009)'
61
— стабильная цитопения не менее 6 месяцев,
(за исключением случаев, когда цитопения сопровож-
даетсяспецифическим кариотипом или дисплазией 2-х
ростков кроветворения (в этих случаях длительность
стабильной цитопении должна составлять не менее 2-
х месяцев), исключением других заболеваний, которые
могут стать причиной развития дисплазии или/и цито-
пении. В дополнение к этим двум диагностическим
условиям для установления диагноза МДС необхо-
димо соответствие хотя бы одному из трёх основных
(Dofaor a^orotnomasi, Samarkand
критериев: дисплазия (> 10 % клеток одного или более
из трёх основных ростков кроветворения в КМ), со-
держание бластов в КМ от 5-19%, специфический
кариотип, например деления (5q), деления (20q), +8
или -7/делеция (7q).
Кроме того, для диагностики МДС используются
дополнительные критерии, в том числе результаты
проточной
флюроцитометрии,
гистологического,
иммуногистохимического исследования КМ, выявле-
ния молекулярных маркеров. Морфологическое ис-
следование биоптатов, полученных путём билатераль-
ной трепанобиопсии, является полезным, помимо ве-
рификации диагноза самого МДС, с точки зрения
дифференциальной диагностики с лимфопролифера-
тивными и другими миелопролиферативными заболе-
ваниями/
61 [71
Дифференциальная диагностика проводится с ме-
галобластными анемиями (заболевания, характеризу-
ющиеся изменениями морфологии клеток КМ вслед-
ствие нарушения синтеза ДНК. Более 90%— В-12 и
фолиево-дефицитные анемии). После начала терапии
витамином В-12 или фолиевой кислотой в анализе
крови выявляется ретикулярный криз на 5-7 сутки и
повышение показателей красной крови, что нехарак-
терно для больных РА. Изменения кариотипа клеток
КМ не встречаются при мегалобластных анемиях.
Апластическая анемия (АА) может быть врождённой,
приобретённой и идиопатической. Врождённая АА —
анемия Фанкони сочетается
с
другими генетическими
аномалиями (кожная пигментация, гипоплазия почек,
микроцефалия), приобретённая связана с действием
химических и физических агентов, инфекциями,
нарушениями обмена веществ. Для АА не характерны
изменение кариотипа, гиперклеточный КМ. Анемии
при хроническом активном гепатите характерно
выявление
маркеров
вирусных
инфекций,
гепатоспленомегалия,
клиническая
картина
хронического гепатита, изменения биохимических
показателей крови (билирубина, функции печени).
Классификации
франко-американо-британской
(ФАБ) группой была начата в 1976 году и позже, в 1982
году, она приняла свой окончательный вид. В основе
классификации лежит ключевой для МДС синдром—
рефрактерная, то есть устойчивая к лечению
препаратами витамина В12 и фолиевой кислоты ане-
мия. Четыре типа РА являются последовательными
стадиями, с нарастанием тяжести МДС, что имеет своё
отражение в прогнозе выживаемости. В этой связи
появление в КМ бластов резко меняет прогноз выжи-
ваемости в худшую сторону. ФАБ классификация
позволяет отнести пациента к той или иной труппе
МДС в зависимости от морфологических показателей.
Группа МДС включает пять заболеваний: рефрактер-
ную анемию, рефрактерную анемию с кольцевыми
сидеробластами, рефрактерную анемию с избыточным
количеством бластов, рефрактерную анемию с избы
(Вестник^врача, Самарканд
2014, № 2
(Doctor (D(6orotnomasi, Samarqand
точным количеством бластов на стадии трансформа-
ции и хронический миеломоноцитарный лейкоз
(ХММЛ). Согласно ФАБ номенклагуре пациентам, у
которых содержание бластов в КМ превышает 30 %,
устанавливается диагноз острый миелобластный лей-
коз (ОМЛ). В данной классификации хронический
миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) относится к
группе МДС, несмотря на то, что это заболевание ча-
сто характеризуется признаками миелопролифератив-
ного расстройства.
В 2002 году Всемирная организация здравоохра-
нения (ВОЗ) предложила новую классификацию МДС
М9][Ю)
и в
2008 году были сделаны предложения по её
пересмотру.
[111[|2)
Подгруппы, выделяемые в класси-
фикации ВОЗ включают: рефрактерную анемию (РА)
и рефрактерную анемию с кольцевыми сидероб-
ластами (РАКС), рефрактерную цитопению с множе-
ственной дисплазией, рефрактерную анемию с избы-
точным количеством бластов (РАИБ)-1 (содержание
бластов в КМ составляет менее 10%), РАИБ-2 (со-
держание бластов в КМ превышает 10%), синдром
делении 5q и МДС неклассифицированный (с наличи-
ем или отсутствием кольцевых сидеробластов). Паци-
енты, ранее классифицировавшиеся как страдающие
ХММЛ, относятся к группе МДС/МПЗ. Синдром де-
лении 5q, выделяемый в классификации ВОЗ в от-
дельную подгруппу, характеризуется изолированной
делецией 5q
ll31i141
и содержанием бластов в КМ меньше
5%, часто в сочетании с тромбоцитозом. ВОЗ
предложила исключить РАИБ на стадии трансформа-
ции из группы МДС (диагноз ОМЛ устанавливается,
если содержание бластов в КМ превышает 20 %, тогда
как ранее для установления этого диагноза содержание
бластов должно было превышать 30 %). Однако МДС
отличаются от вновь диагностированного ОМЛ не
только содержанием бластов, но и течением забо-
левания, обусловленным определёнными биологиче-
скими свойствами. Кроме того, эти группы заболева-
ний обычно отличаются и по частоте терапевтических
ответов.
Шкапа IPSS (International Scoring Prognostic
System— Международная шкала оценки прогноза)
была разработана в 1997 году с целью дать специали-
стам, помимо классификации, практический инстру-
мент по оценке прогноза и выбора тактики лечения для
пациентов с впервые установленным диагнозом МДС
(то есть не подходит для прогноза уже леченных
пациентов с МДС). Вторичный МДС оценивается как
изначально неблагоприятный, автоматически попада-
ющий в категорию наиболее высокого риска согласно
1PSS. Тремя факторами, которые учитывает 1PSS для
оценки прогноза, являются количество бластов, кате-
гория цитогенетического риска и количество пора-
жённых цитопенией линий. Категория промежуточ-
ного -2 риска также складывается из выраженного
цитопенического синдрома и высокого, в пределах 10-
20%бластоза То, что в категории низкого риска
медиана общей выживаемости ниже срока перехода в
ОМЛ, объясняется меньшим сроком жизни больных с
МДС, что отражает последствия осложнений цито-
пенического синдрома.
1131
Не все пациенты с МДС нуждаются в терапии.
Пациенты без анемического, геморрагического син-
дрома, инфекционных осложнений могут наблюдаться
и не получать лечения (тактика «watch and wait»). Вы-
бор терапевтической тактики во многом определятся
возрастом пациента, соматическим статусом, степе-
нью риска по шкале IPSS, WPSS, наличием совмести-
мого донора. Можно выделить следующие направле-
ния терапии МДС: 1 .Сопроводительная терапия
включает в себя переливание различных гемоком-
понентов (эритроцитарной массы, тромбоконцентр-
ата), терапию эритропоэтином
161
. У нас в республике
разрешен к применению препарат Репретин - Эпоэтин
альфа, форма выпуска 2000 ME, 4000 ME во флаконах.
В онкогематологии применение препарата использу-
ется по следующим рекомендациям: пороговая вели-
чина для начала терапии - Htx 110 г/л. Стартовая доза
150 ЕД/кг или 10 000 ЕД в/в три раза в неделю, или
40000 ЕД 1 раз в неделю п/к. При подъеме гемоглобина
за 4 недели более чем на 10 г/л - продолжать в той же
дозе. При отсутствии такого подъема - 300 ЕД/кг или
20 000 ЕД в/в три раза в неделю, или 60000 ЕД 1 раз в
неделю п/к. При подъеме гемоглобина более чем на 10
г/л за 2 недели - снижение дозы на 25%. Целевой
уровень гемоглобина - > 120 г/л. Также при вторичных
анемиях у пациентов после химио- и радиотерапии
опухолей можно использовать препарат репретин .
Начальная доза составляет 150 МЕ/кт. При отсутствии
ответа возможно увеличение дозы до 300 МЕ/кг через
8 недель от начала лечения тромбопоэти- ном.
,16]
Подкожное назначение эпоэтина-альфа раз в неделю
обеспечивает идентичный гемопоэтический ответ с
внутривенным назначением три раза в неделю.
1171
У
больных
часто
получающих
гемотрансфузии
развивается перегрузка организма железом. Железо
обладает токсическим действием на различные ткани
и органы, в первую очередь сердце, печень, поэтому
такие пациенты должны получать препараты, связы-
вающие железо—хелаторы (десферал, эксиджад). 2.
Иммуносупрессивная терапия наиболее эффективна у
пациентов с гипоклеточным КМ, . нормальным
кариотипом и наличием HLA-DR15.
Леналидомид, обладающий иммуномодулирую-
щими антиангиогенным действием, показал свою
эффективность у трети пациентов с рефрактерной
анемией (согласно критериям ВОЗ) и низким риском
(по IPSS), а также у больных с 5q- синдромом. Эффек-
тивность лечения в данном случае весьма высока; 95%
больных достигают цитогенетической ремиссии. Ал-
логенная трансплантация гемопоэтических стволовых
клеток (ГСК) от совместимых доноров является мето-
дом выбора у пациентов с МДС.
1011111
Пациентам с
МДС моложе 65 лет, с хорошим соматическим стазу-
®естни\врача, Самарканд
2014, № 2
<Dofaor a%6orotnomasi, Samarqand
сом, при наличии HLA-совместимого донора показано
проведение аллогенной ТКМ, так как трансплантация
является потенциально радикальным методом лечения.
Для
лечения пациентов с МДС и ОМЛ проводиться
монохимиотерапия малыми дозами цитарабина, которым
не подходит терапия методом ТКМ или применение
интенсивной XT. Мнения исследователей относительно
целесообразности
использования
низкоинтенсивной
терапии расходятся. Bowen D
II5)
считает, что нет оснований
рекомендовать её рутинное использование
при МДС: было выполнено 3 рандомизированных крупных
исследования -141 пациента, которые показали, что
применение низких доз цитарабина не увеличивает
продолжительность жизни пациентов с МДС.
1121
Вместе с
тем, в более позднем исследовании у пациентов с ОМЛ и
МДС высокого риска
1141
было показано, что у бальных
продолжительность жизни, у которых применялся LDAC
более, чем в 1 цикле, выше, чем при поддерживающей
терапии.
Таким
образом,
необходимость
в
низкоинтенсивной терапии с доказанной эффективностью
и лучшей переносимостью, чем LDAC, которая будет
способствовать увеличению выживаемости пациентов с
МДС высокого риска, остаётся актуальной. Высокодозная
XT используется у больных с РАИБ с гипер- и
нормоклеточным костным, при трансформации в ОМЛ.
Пятилетняя выживаемость составляет около 18%. 4.
Гипометилирующие препараты. Новые многообещающие
терапевтические подходы, широко обсуждающиеся в по
2.
Corey SJ, Minden MD, Barber DL et al. Myelodysplastic
syndromes: the complexicity of stem-cell diseases. Cancer. Nature
reviews. 2007. V.7; 118—129
3.
Pedersen-Bjergaard J, Pedersen M, Roulston D, Philip P. (1995) Different genetic pathways in leukemogenesis for patients presenting
with therapy-related myelodysplasia and therapy-related acute myeloid leukemia. Blood. 86(9): 3542-3552.
4.
Greenberg P.L. Apoptosis and its role in the in the myelodysplastic syndromes; implications for disease natural history and treat ment.
Leuk res, 1998; 22:1123—1136
5.
Onley HJ, Le Beau .MM. Cytogenetic Diagnosis of Myelodysplastic syndromes, in book H.J.Deeg,D.T. Bowen, S.D.Gore, T.Haferlach,
m.M.Le Beau and C.Niemeyr. Hematologic Malignancies: Myelodysplastic syndromes// Springier Berlin Heidclbery. 2006, P.55-79
6.
«NCCN Clinical Practice Guidelines in oncology. Myelodisplastic syndromes. V. 1.2009».
7.
Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Gallon DA, et al. (1982) Proposals for the classification of the myelodysplastic
syndromes. Br.J Haematol. 51(2): 189—199.
8.
Brunning R, Bennett J, Flandrin G et al. Myelodysplastic Syndromes. In: Jaffe E, Harris N, Stein H et al, eds. WHO Classification
ofTumours. Pathology and Genetics of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press 2001;61-73.
9.
Harris N, Jaffe E, Diebold J et al. WHO Classification of Neoplastic Diseases of the Hematopoietic and Lymphoid Tissues: Report of
the Clinical Advisory Committee Meeting. J Clin Oncol 1999;17:3835-3849.
10.
Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood
2002;100:2292-2302.
11.
Bruning RD, Orazi A., Germing U. Et al., 2008. WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. Chapter 5,
pp 88-107.
12.
Hollstrem Lindberg E., Cazzola M. The role of JAK2 mutations in RARS and other MDS. 2008. Hematology, 52-59.
13.
Greenberg PL, Baer M, Bennett J et al. NCCN Practice Guidelines for Myelodysplastic Syndromes,Versionl, 2001, In "The
Complete Library of NCCN Guidelines [CD-ROM], "Rockledge, PA.
14.
Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H et al. Report of an international working group to standardize response criteria for myel-
odysplastic syndromes. Blood 2000;96:3671-3674. 15. 15. Bowen D. Is traditional low dose chemotherapy (cytarabine/melphalan) still on
option? Leukemia Research, Volume 31, Supplement 1, May 2007, Page S19.
16.
National Comprehensive Cancer Network. Practice guidelines in oncology . Cancer and treatment -related anemia: v.2.2006
17.
Cheung W. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of epoetin alfa once weekly and three times weekly. Eur J Clin Pharmacol.
2001;57:411-418.
следнее время, по поводу которых проводятся много-
численные клинические исследования, возникли в
результате глубокого изучения биологии МДС. Среди
них следует отметить ингибиторы метилирования
ДНК (5-азацитидин, децитабин) и иммуномодулятор
— леналидомид. 5-азацитидин обладает двойным
механизмом действия. Он встраивается не только в
молекулу ДНК, но и в молекулу РНК. В процессе
метилирования ДНК гипометилирующие агенты
ковалентно связываются с ДНК-метилтрансферазой,
что приводит гемопоэтических клеток-предшествен-
ников и нормальное кроветворение. Азацитидин,
встраиваясь в РНК молекулу, тем самым понижает её
количество в клетках, что приводит к цитостатиче-
скому эффекту вне зависимости от клеточной фазы.
На основании результатов исследования 3 фазы AZA-
001 (5-азацитидин) — международное название в
мультицентровых, контролируемых в параллельных
группах, в котором пациенты МДС высокого риска с
ОМЛ (ВОЗ критерии) сравнивались со стандартным
лечением (сопроводительная терапия, интенсивная
XT, низкие дозы цитарабина). Было показано, что,
азацитидин в 2,5 раза увеличивает общую выживае-
мость. Для лечения этих бальных азацитидин был
зарегистрирован, в том числе и в РФ, в Узбекистане
этот препарат не зарегистрирован. Таким образом,
назрела необходимость, для улучшения качества жиз-
ни больных с МДС улучшить диагностику и лечение
данного заболевания.
Литература
1. Гематология /Под редак. О. А. Рукавицына. СПб.: 2007. С. 193—226.
