‘Вестниқврача, Самарканд
2013, № 4
(DoHtor a\borotnomasi, Samarqatuf
ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ДЕТЕЙ С
НЕФРОТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
Ташкентский педиатрический медицинский институт
Реферат. Синдром гиперкоагуляции занимает одно из ведущих мест в развитии нефротического синдрома у детей.
Методы интенсивной терапии глюкокортикостероидами и цитостатиками оказывает влияние на гемостаз. Не
достаточно изучено оценка влияния пульс-терапии на тромбоцитарно-сосудистый гемостаз. Проведение такой оценки
позволит выявлять и предупреждать возможные тромботические или тромбогеморрагические нарушения, которые
индуцируются или усугубляются пульс-терапией. Было исследовано 60 больных с нефротическим синдромом. Они
были разделены на 2 группы. В первой группе проводилась пульс-терапия метилпреднизолоном, во второй группе к
нему добавлялось цикпофосфан. У всех больных была исследована агрегационной функции тромбоцитов. Пульс-
терапия и комбинированная пульс-терапия обладало выраженным противовоспалительным и иммуносупрессивным
действием и приводило к снижению повышенных показателей тромбоцитарно-сосудистого гемостаза. Исследование
показало, что интенсивная терапия мегадозами глюкокортикостероидов и циклофосфана, помимо положительного
влияния на тромбоцитарно-сосудстый гемостаз, способна оказывать собственное активирующее действие на него., что
является фактором риска развития тромботических осложнений в ближайшие сроки после окончания пульс-терапии.
Синдром гиперкоагуляции занимает одно из
ведущих мест в развитии нефротического синдрома
(НС) и может быть начальным проявлением его у детей,
а также явиться причиной смерти больных [3, 6].
Активация
тромбоцитов
антитромбоцитарными
антителами, иммунными комплексами, биологически
активными веществами с последующим развитием
каскада тромбоцитарных реакций также играет важную
роль в развитии нарушения микроциркуляции,
микротромбирования, ишемии и повреждения тканей
[1,4].
Проводимая терапия нефротического синдрома у
детей, включающая методы интенсивной терапии
глюкокортикостероидами (ГКС) и цитостатиками -
циклофосфаном
(ЦФ),
наряду
с
выраженным
противовоспалительным
и
иммуносупрессивным
эффектами, позволяющими добиться значительного
улучшения состояния больных и улучшения их
жизненного прогноза, способна оказывать влияние
также и на гемостаз [7], однако характер этого влияния
неоднозначен. Существуют данные, что применение
ГКС приводит к усилению потребления и активации
ряда факторов свертывания, снижению синтеза
сосудистой
стенкой
простациклина,
усилению
адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов [9], а
применение
цитостатиков
вызывает
снижение
фибринолитической активности плазмы, активности ан-
тикоагулянтов,
угнетение
тромбоцитопоэза,
повреждение эндотелия [1, 8]. Вместе с тем, ГКС
обладают
мембраностабилизирующим
действием,
ингибируют синтез и секрецию медиаторов и
индукторов
воспаления,
обладающих
протромботическим действием [5]. В ряде работ
отмечена нормализация коагуляционных тестов при
лечении ГКС [2]. Циклофосфан также действует на
клетки-медиаторы сосудистого повреждения, а его
протромботическое действие подтверждено не всеми
исследователями [2, 4, 9].
Таким образом, широкое применение ГКС и ЦФ, в
частности, методов интенсивной терапии, в лечении
нефротического синдрома у детей оказывает влияние на
систему свертывания крови. Однако на сегодняшний
день не достаточно изучено оценка влияния пульс-
терапии на тромбоцитарно-сосудистый гемостаз.
Проведение такой оценки позволит выявлять и
предупреждать
возможные
тромботические
или
тромбогеморрагические
нарушения,
которые
индуцируются или усугубляются пульс-терапией, и тем
самым повысить эффективность лечения больных
нефротическим синдромом.
Цель
исследования.
Выявить
особенности
изменения
параметров
тромбоцитарнососудистого
гемостаза у больных нефротическим синдромом,
оценить динамику их изменения на фоне различных
программ пульс- терапии мегадозами ГКС и ЦФ.
Задачи
исследования:
Оценить
параметры
тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных НС до
проведения пульс-терапии мегадозами ГКС и ЦФ и
после нее. Провести сравнительный анализ влияния
различных программ пульс-терапии на показатели
тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных с НС.
Оценить риск развития побочных явлений со стороны
системы первичного гемостаза у больных НС в
зависимости от схемы проводимой интенсивной
терапии.
Материал и методы:
В исследование включены 98
больных с НС, находящихся на стационарном лечение и
диспансерном наблю
Маматкулов Б.Б.,
Шарипов A.M.,
Джубатова P.C.,
Ахматалиева М.А.,
Касымова Н.А.
оо
<Вестни\врача, Самарканд
2013, № 4
<Dofyor aj(6orotnomasi, Samarqand'
100
дении в отделении детской нефрологии Ташкентской
нефрологической больнице в период 2009-2012 года.
Была отобрана группа больных с неэффективностью
стандартной терапии, высокой активностью процесса
для использования схем пульс-терапии с применением
ГКС и иммуносупрессантов цитостатического действия.
Критерии включения в исследуемые группы для
проведения
пульс-терапии:
Наличие
высокой
протеинурии, полисерозита, гипоал- буминемии.
Высокая
фибринолитическая
активность.
Неэффективность стандартной терапии.
Вышеуказанным критериям соответствовали 60
больных НС, контрольную группу составили 40
здоровых детей.
Все больные, вошедшие в группы исследования, на
момент поступления в клинику (перед началом
интенсивной терапии) получали преднизолон в дозе
2мг/кг\сутки,
а
также
поддерживающие
дозы
антигарегантов
(курантил
5мг\кг\сутки).
Доза
антиагрегантов не изменялась в ходе пульс-терапии и в
течение 10 дней после нее, в дальнейшем больным с
повышенными
показателями
тромбоцитарно-сосу-
дистого
гемостаза
антиагреганты
назначались
внутривенно.
Характеристика пациентов по полу, возрасту,
давности заболевания представлена в таблице 1.
Среди наблюдаемых больных острое течение имело
место у 10 (16%), подострое у 29 (48%), хроническое у
21 (36%) пациента. У 92% больных отмечена высокая
активность НС, у 8% - умеренная степень активности.
Все больные НС были разделены на 2 группы в
зависимости от метода проведения пульс-терапии. В
первой группе проводилась трехдневная пульс-терапия
метилпреднизоло-
Сравнительная клинико-лабораторная хар
ном по
30 мг\кг в сутки внутривенно капельно за 35-40 минут
№3, во второй группе к метилпреднизолону добавлялось
15 мг\кг цик- лофосфана после трехкратного проведения
пульс-терапии.
В обе группы было включено по 30 больных НС,
сравнительная клиническая характеристика групп до
начала пульс-терапии приведена в таблице 2.
Таблица 2 ■стика групп больных НС до пульс-
терапии
Клинико-лабораторные признаки
Группы больных
I(п=30)
II
(п=30)
абс.
%
абс.
%
Стойкий отек
16
53
24
80
Абдоминальный синдром
11
37
18
60-
Гипертензия
3
10
2
6,6
Стокая протеинурия
16
53
27
90
Высокая активность
24
80
27
90
Лейкопения
5
17
2
7
СОЭ>15 мм/час
20
67
22
73
Методы
исследования:
1.
Исследование
агрегационной функции тромбоцитов проводилось in
vitro с помощью двухканального лазерного анализатора
агрегации тромбоцитов BIOLA-230LA по методу Born
G.V.R. в модификации Габбасова и соавт. (1989 г.),
основа- ном на регистрации изменений светопропус-
кания богатой тромбоцитами плазмы. Анализ изменения
показателей осуществлялся автоматически с помощью
прилагаемой коммерче-
Число в
группах
Возраст, годы
(М±га)
Давность забо-
левания, (годы)
(М±т)
Пол
мальчики Абс. (%)
девочки
Абс. (%)
НС
60
11,1± 1,7
4,2 ± 0,9
25
35
Контрольная группа
40
12,2±1,2
17
23
Таблица 1
Распределение больных НС по полу, возрасту и давности заболевания
Яестниқврача, Самарканд
2012, № 4
(Doctor ax&orotnomasi, Samarkand
101
ской программы AGGR версии 2.20 на IBM- 486 под MS-
Windows-95.
По
кривой
светопро-
пускания
проводилось исследование спонтанной агрегации
тромбоцитов, а также исследование агрегации
тромбоцитов
с
индукторами
агрегации:
ристоцетином, аденозин-5'-
дифосфатом (АДФ), коллагеном производства SIGMA,
США.
Результаты
и
обсуждение.
В
результате
проведенного
исследования
можно
отметить
значительные исходные нарушения ряда показателей
тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных НС по
сравнению
с
группой
контроля.
Результаты
представлены в таблице 3.
Прежде всего, следует отметить исходное
повышение спонтанной агрегации тромбоцитов,
агрегации тромбоцитов с ристоцетином.
Гемостазиологические, биохимические показатели у больных с НС (М±т)
Повышение спонтанной агрегации тромбоцитов
служит безусловным признаком активации первичного
гемостаза. У больных НС, включенных в исследование,
такое повышение встречалось в 48 (80%) случаев.
Маркерами гиперкогуляции при НС у детей является по-
вышение индуцированной агонистами агрегации
тромбоцитов [6]. Одним из таких агонистов является
ристоцетин, который косвенно может также отражать
степень активации эндотелия, так как зависит от
концентрации фак- юра фон Виллебранда и его
активности
в
плазме
крови.
Введение
в
нефрологическую практику метод интенсивной терапии
с массивными дозами глюкокортикоидов и ударных
дозах циклофосфана, позволило улучшить прогноз у
больных с такими ранее некурабель- ними состояниями
НС. Несомненно, что помимо выраженного влияния на
воспаление и иммунные реакции организма, терапия
ГКС и цитостатиками оказывает влияние на состоя-
сти от схем проводимой пульс-терапии. Оценка
состояния
тромбоцитарно-сосудистого
гемостаза,
определение вазоактивных аминов в плазме крови
проводилось на 1 и 10 дни после окончания пульс-
терапии. Динамика данных показателей и сравнительная
оценка их изменения в 2 группах больных представлены
в таблице 4.
На фоне проведенной терапии появились достоверные
различия по группам больных в показателе агрегации
тромбоцитов с ристоцетином в 1 и 10 день после пульс-
терапии (72,18 ± 3,96% и 59,96 ± 2,68% в 1 день после
пульс-терапиии 6-МП и комбинированной терапии 6-
МП+ЦФ соответственно; 64,54 ± 2,68% и 55,7% ± 2,57%
через 10 дней после этих 2 схем соответственно).
Данные различия можно объяснить зави
Таблица 4
Динамика средних параметров тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в группах больных НС с
различными схемами проведения пульс-терапии
Группа больных (программа
пульс-терапии)
Достоверность
Показатель
День
I группа (6-МП)
П группа (6-МП +
ЦФ)
различий но группам
терапии
До т ерапии
1,48 ±0,13
1,13 ± 0,15
р > 0,05
Спонтанная агрегация, %
1 день после
терапии
1,15 ± 0,10
1,21 ±0,16
Р > 0,05
10 дней после
терапии
0,99 ± 0,08
0,84 ± 0,08
р>0,05
До терапии
69,95 ±3,13
68,97 ± 6,2
р > 0,05
Агрегация с ристоцетином, %
1 день после
терапии
72,18 ±3,96
59,96 ± 2,68
р < 0,05
10 дней после
терапии
64,54 ± 2,68
55,7 ±2,57
р < 0.05
№
Показатель
Больные НС (л-60) Контроль (п=40)
P
1
Спонтанная агрегация, %
1,30 ±0,10
0,41 ±0,03
<0,01
2
Агрегация с ристоцетином, %
69,45 ± 3,44
52,07 ± 0,62
<0,01
ние свертывающей системы крови. В настоящем
исследовании влияния интенсивной терапии на
тромбоцитарно-сосудистый гемостаз у больных СКВ
были выявлены особенности изменения изучаемых
показателей в зависимо-
Таблица 3
до начала пульс-герапии
<йестни\врача, Самарканд
2013, № 4
(Do ((for axfiorotnomasi, Samarqand
1 по
симостью агрегации тромбоцитов с ристоцетином от
состояния эндотелия, в частности, от количества и
активности синтезируемого им фактора фон Виллеб-
ранда. С учетом этого можно предположить, что более
значимый эффект терапии во второй группе больных
(большее снижение агрегации с ристоцетином по
сравнению со снижением показателя в первой группе)
связан с выраженным подавлением циклофосфаном
иммунной агрессии в отношении эндотелия сосудов.
Отсутствие достоверных различий в 2 группах
больных по другим показателям тромбоцитарно-
сосудистого гемостаза на фоне интенсивной терапии
позволяют предположить сходное влияние программ
пульс-терапии на первичный гемостаз.
Однако помимо оценки достоверности различий
показателей в двух группах больных, не менее важно
оценить достоверность изменения каждого показателя
под действием проводимого лечения отдельно в каждой
группе, что позволит уточнить характер действия
различных схем пульс-терапии на компоненты пер-
вичного гемостаза.
В группе больных, получавших «классическую»
трехдневную терапию метилпреднизолоном, отмечалось
достоверное
снижение
изначально
повышенной
спонтанной агрегации тромбоцитов (1,48 ± 0,13%) как в
1 день после терапии (1,15 ± 0,10%, р<0,05), так и к 10
дню после нее (0,99 ± 0,08%, р<0,05), однако нормальных
значений данного параметра достигнуто не было.
В группе больных, получавших комбинированную
терапию МП и ЦФ, динамика показателей тром-
бопигарно-сосудистого гемостаза носила несколько иной
характер. Постепенно достоверно улучшалась агрегация
тромбоцитов с ристоцетином (59,96 ± 3,27% в 1 день
после терапии и 55,7 ± 2,57% к 10 дню после нее, р<0,05).
Как отмечалось выше, данный положительный эффект
может
реализовываться
через
мощное
противовоспалительное влияние ЦФ на эндотелий
сосудов. Однако, в отличие от 1 группы больных НС,
после комбинированной пульс-терапии в 1 день после
нее повысилась спонтанная агрегация тромбоцитов (до
1,21 ±0,16%, р>0,05).
Таким образом, обе программы пульс-терапии к 10
дню после ее окончания приводили к сходным из-
менениям
параметров
тромбоцитарно-сосудистого
гемостаза (улучшению, хотя и без достижения нормы
большинством из них), что объясняется в первую очередь
подавлением активности иммуновоспалительно- го
процесса, играющего главную роль в активации системы
гемокоагуляции при НС.
Вместе с тем, отсутствие нормализации показателей
тромбоцитарно-сосудистого гемостаза после обеих схем
пульс-терапии позволяет предполагать, что помимо
подавляющего действия на активность НС, и
«классическая»
трехдневная
пульс-терапия
ме-
тилпреднизолоном, и комбинированная пульс-терапия
метилпреднизолоном с добавлением циклофосфана
обладают некоторым собственным активирующим
действием на тромбоцитарно-сосудистый гемостаз. Этот
эффект не столь выражен по сравнению с поло-
жительным влиянием на активность НС, но все же может
сыграть
роль
в
повышении
развития
риска
тромботических осложнений, которые могут возникать
отсрочено, усиливая ишемию тканей и органов-
мишеней.
Выводы
1.
Проведение трехдневной пульс-терапии ме-
тилпреднизолоном и комбинированной пульс-терапии
метилпреднизолоном и циклофосфаном у больных НС
характеризовалось выраженным противовоспалитель-
ным и иммуносупрессивным действием и приводило к
снижению повышенных показателей тромбоцитарно-
сосудистого гемостаза.
2.
Интенсивная терапия НС мегадозами глюко-
кортикостероидов и циклофосфана в период ее прове-
дения, помимо положительного влияния натромбоии-
тарно-сосудстый гемостаз, способна оказывать соб-
ственное активирующее действие на данную систему, о
чем свидетельствует достоверное снижение агрегации
тромбоцитов с коллагеном в 1 день после проведения
обеих схем пульс-терапии, а также тенденция к
повышению спонтанной агрегации тромбоцитов после
комбинированной пульс-терапии в 1 день после ее
окончания. Указанный факт следует учитывать как
фактор риска развития тромботических осложнений в
ближайшие сроки после окончания пульс-терапии.
3.
Назначение мегадоз глюкокортикостероидов и
цитостатиков нуждается в динамическом контроле
параметров первичного гемостаза, прежде всего спон-
танной агрегации тромбоцитов в плазме, для своевре-
менной коррекции выявленных нарушений и адеквэт- |
кого выбора схемы пульс-терапии.
Литература
1. Abdelraheem М.В., Ali Е1-Т.М., Mohamed R.M. et al. Pattern of glomerular diseases in Sudanese cliildren: a clinico-
pathological study // Saudi J. Kidney Dis. Transpl.- 2010. - Vol.21.-N4. - P.778-783. 2. Bagga A., Naga A. Management of
Steroid Resistant Nephrotic Syndrome // Indian Pediatrics. - 2009.-V. 46.-№ 35. - P. 35-47. 3. DaskalakisK, Winn M. Focal
and segmental glomerulosclerosis: varying biologic mechanisms underline a final histopathologic end point // Semin. Nephrol.
- 2006.-N26. - P. 89-94. 4. Fomina S., Pavlenko T., Englund E., Bagdasarova 1. Clinical Pat
terns and Renal Survival of Nephrotic Syndrome in Childhood: A Single-Center Study (1980-2006) // The Open Urology and
Nephrology J.- 2010.-N 3.-P. 8-15. 5. Hetal R.S. Comparison of two biopsy devices in pediatric nephrotic syndrome. // Pediatr.
Nephrol.-2004.-N19.-P. 142. 6. Moghazi S. Correlation of renal histopathology with sonographic findings// Kidney
International.- 2005.-Vol.67.-P. 1515-1520. 7. Noer M. S. Long Versus Standard Initial Steroid Therapy For Children With
Idiopathic Nephrotic Syndrome. // Folia Medina Indonesiana.- 2005. -Vol. 41.-No.3.-P.205- 211. 8. Thomas D.B.,
Franceschini N., Hogan S.L. Clinical and pathologic characteristics of focal segmental glomerulosclerosis pathologic variants.
// Kidney Int,- 2006.-N69.-P. 920-926. 9. Wilmer A.W., Rovin H. B., Hebert J. C., Rao V. S., Kumor K., Hebert A. L.
Management of Glomerular Proteinuria: A Commentary. // J. Am. Soc. Nephrol.- 2003.-
N4,-P.3217-3232.
