Воспалительные аспекты привычного невынашивания

188 Проблемы биологии и медицины, 2017, №1 (93)

УДК: 618.39-021.3

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ

Ш.Д. АБЛАКУЛОВА, Ф.М. АЮПОВА

1 - Родильный дом № 2. город Самарканд,

2 - Ташкентская Медицинская Академия, Республика Узбекистан, г. Ташкент

ОДАТИЙ ҲОМИЛА ТУШИШИНИНГ ЯЛЛИҒЛАНИШ БИЛАН БОҒЛИҚ САБАБЛАРИ

Ш.Д. АБЛАКУЛОВА, Ф.М. АЮПОВА

1 - Самарканд шаҳар 2 - сон туғруқхонаси,

2 - Тошкент Тиббиѐт Академияси, Ўзбекистон Республикаси, Тошкент

INFECTIOUS ASPECTS OF RECURRENT PREGNANCY LOSS

SH.D. ABLAKULOVA, F.M. AYUPOVA

1 - Maternity hospital № 2. Samarkand city,

2 - Tashkent Medical Academy, Republic of Uzbekistan, Tashkent

В настоящее время в мировой литературе

принят термин «привычная потеря беременности»

(recurrent pregnancy loss), а не привычный выки-

дыш. Это обусловлено тем, что в I триместре в

75% сначала происходит гибель эмбриона/плода,

а только потом могут быть явления угрозы пре-

рывания или выкидыш. Благодаря возможностям

ультразвукового исследования, диагноз - неразви-

вающаяся беременность или анэмбриония неред-

ко ставится до появления клинических симптомов

прерывания.

В последнее время возможными гипотезами

прерывания беременности являются гипергомо-

цистеинемия, гиперпролактинемия, инсулиноре-

зистентность, ожирение, неудовлетворительные

показатели спермограммы. Существенное влия-

ние на течение беременности оказывают экстра-

генитальные

заболевания

и

социально-

биологические факторы [11].

По данным различных авторов, в 5-20%

случаев причины прерываний не могут быть

установлены современными диагностическими

ресурсами, поэтому диагноз формулируется как

привычный выкидыш неясной этиологии (идио-

патический привычный выкидыш) [12].

Выяснение причин привычной потери бе-

ременности является чрезвычайно важным с

практической точки зрения. Зная причины и по-

нимая патогенез прерывания беременности, мож-

но более успешно проводить патогенетическое

лечение, в противном случае оно становится

симптоматическим и часто неэффективным [1].

Частота невынашивания беременности в

России составляет 15-27% всех желанных бере-

менностей и не имеет тенденции к снижению.

При этом 75-80% репродуктивных потерь прихо-

дятся на первый триместр беременности, являясь,

по мнению большинства исследователей, эволю-

ционным механизмом отбора неполноценного

потомства. Доля привычного выкидыша в струк-

туре невынашивания беременности составляет от

5 до 20%. Этиология невынашивания беременно-

сти разнообразна и зависит от многих факторов.

Одни из них приводят к закладке аномального

эмбриона, другие создают неблагоприятные усло-

вия для его нормального развития. Как правило,

данное осложнение связано с комплексным дей-

ствием неблагоприятных факторов, и зачастую

выделение доминирующей причины потери бере-

менности представляет собой серьезные трудно-

сти. По мнению различных авторов, частота ано-

малий развития органов репродуктивной системы

у женщин с невынашиванием беременности нахо-

дится в пределах 10-16%. Наиболее распростра-

ненными врожденными анатомическими причи-

нами самопроизвольных выкидышей являются:

частичная или полная внутриматочная перегород-

ка, двурогая, однорогая, седловидная матка. Пре-

рывание беременности также может быть связано

с наличием приобретенных анатомических дефек-

тов: внутриматочных синехий, миомы матки с

субмукозным ростом узлов, полипов эндометрия,

нарушающих процессы нормальной имплантации

[13]. Существенный вклад в этиологию репродук-

тивных потерь вносит патология эндокринной

системы, среди которой лидирующее место зани-

мают недостаточность лютеиновой фазы, гипе-

рандрогения, гиперпролактинемия, дисфункция

щитовидной железы и сахарный диабет, приводя

к спонтанному выкидышу в 8-20% случаев. Недо-

статочность лютеиновой фазы выявляется у 20-

60% пациенток, страдающих привычным невы-

нашиванием, и характеризуется неполноценной

секреторной трансформацией эндометрия, приво-

дя к отсутствию условий для успешной имплан-

тации и развития эмбриона. На долю гиперандро-

гении в генезе невынашивания беременности

приходится от 20 до 40%, при этом прерывание

беременности чаще всего наступает на ранних

сроках и протекает по типу анэмбрионии. Вслед-

ствие повышенного содержания андрогенов угне-

тается функция желтого тела, нарушается полно-

ценная трансформация эндометрия, склерозиру-

ются сосуды миометрия, снижается глубина инва-

зии хориона, как полагают, за счет конкурентного

ингибирования эстрогенов андрогенами в рецеп-

торном аппарате матки [13].

Ш.Д. Аблакулова, Ф.М. Аюпова

Биология ва тиббиёт муаммолари, 2017, №1 (93) 189

Для получения положительного результата

у женщин с привычным невынашиванием упро-

щенные стандартные подходы малоэффективны и

наоборот, осмысление комплексной профилакти-

ки и терапии позволяет улучшить перинатальные

исходы [10].

Воспалительные аспекты.

Роль инфекционного фактора как причины

привычного выкидыша в

настоящее время широко

дискутируется. Известно, что при первичном ин-

фицировании на ранних сроках беременности

возможны несовместимые с жизнью повреждения

эмбриона, что ведет к спорадическому самопро-

извольному выкидышу. Однако вероятность реак-

тивации инфекции в тот же срок с исходом в по-

вторные потери беременности ничтожно мала.

Кроме того, в настоящее времени не найдены

микроорганизмы, провоцирующие привычный

выкидыш. Исследования последних лет показали,

что у большинства женщин с привычным выки-

дышем и наличием хронического эндометрита

отмечают превалирование в эндометрии 2-3 и бо-

лее видов облигатно-анаэробных микроорганиз-

мов и вирусов [5].

Бактериально-вирусная колонизация эндо-

метрия становится, как правило, следствием не-

способности иммунной системы и неспецифиче-

ских защитных сил организма (системы компле-

мента, фагоцитоза) полностью элиминировать

инфекционный агент, и в то же время возникает

ограничение его распространения за счет актива-

ции Т-лимфоцитов (Т-хелперов, естественных

киллеров) и макрофагов. Во всех перечисленных

выше случаях возникает персистенция микроор-

ганизмов, характеризующаяся

привлечением в

очаг хронического воспаления мононуклеарных

фагоцитов, естественных киллеров, Т-хелперов,

синтезирующих различные цитокины. По-

видимому, подобное состояние эндометрия пре-

пятствует созданию локальной иммуносупрессии

в преимплантационный период

необходимой для

формирования защитного барьера и предотвра-

щения отторжения наполовину чужеродного пло-

да [14].

По данным других авторов вирусные и бак-

териально-ассоциированные заболевания, как в

острой, так и в латентной формах, приводят к са-

мопроизвольному выкидышу, являясь одной из

ведущих причин. У женщин, страдающих при-

вычным невынашиванием, в 70-73% случаев ги-

стологически верифицирован хронический эндо-

метрит вне беременности и в 86,7-87% случаев

наблюдается персистенция 2-3 и более видов

условно-патогенных микроорганизмов в эндомет-

рии. На современном этапе изучены особенности

врожденного иммунитета при невынашивании

беременности инфекционного генеза: выявлено

снижение активности фагоцитарных клеток, дис-

баланс выработки цитокинов в крови беремен-

ных, определено изменение экспрессии Toll-

подобных рецепторов [13].

Воспалительная реакция приводит к акти-

вации локальных иммунных реакций при хрони-

ческом эндометрите. В связи с этим активизиру-

ется протромбин, что способствует тромбозам,

инфарктам, отслойке трофобласта. Данная ситуа-

ция приводит к нарушению процессов плацента-

ции, инвазии и развития хориона- прерывание

беременности.

Важное значение в характере нарушений,

вызванных вирусной инфекцией, имеет срок бе-

ременности, в котором произошло внутриутроб-

ное инфицирование. Чем меньше срок беремен-

ности, тем выше вероятность остановки развития

и формирования пороков развития. Инфицирова-

ние плода в более поздние сроки развития не при-

водит, как правило, к формированию грубых де-

фектов развития, но может нарушать функцио-

нальные механизмы дифференцировки клеток и

тканей.

Среди персистирующих вирусных инфек-

ций наибольшее значение имеют:



герпес-вирусные инфекции (цитомегало-

вирус, вирус простого герпеса, герпес-Зостер);



энтеровирусные инфекции (Коксаки А, В);



вирус иммунодефицита человека;



гепатиты В, С;



аденовирусы;



парвовирус В-19 [7].

Передается инфекция через половые клетки

восходящим и гематогенным путем, а также

трансплацентарно [2].

Доказано неблагоприятное влияние на те-

чение беременности персистирующей патогенной

и

условно-патогенной

флоры:

хламидий,

уреаплазмы, микоплазмы, токсоплазмы и др. Ви-

русные заболевания могут приводить к анэмбри-

онии, неразвивающейся беременности, самопро-

извольным выкидышам, порокам развития плода,

внутриутробной инфекции, проявляющейся в

постнатальном периоде. По данным некоторых

ученых, в 62,5% случаях в анамнезе беременных с

привычным невынашиванием имеются сведения о

наличии специфических антител к цитомегалови-

русу [8].

По некоторым данным, повышение частоты

преждевременного прерывания беременности во

II и III триместрах связано с бактериальным ваги-

нозом, но для самопроизвольного аборта I три-

местра эта закономерность не обнаружена [15].

Прицельное выявление инфекционных

агентов выявило крайне высокие показатели ин-

фицированности пациенток с ПНБ: по данным

серологического обследования, 81,8% оказались

позитивными по отношению к ЦМВ, 70% - к ВПГ

1-2 тина, 30,3% - к ВПГ 6 типа. По данным других

Воспалительные аспекты привычного невынашивания

190 Проблемы биологии и медицины, 2017, №1 (93)

авторов в 61% случаев у пациенток с ПНБ обна-

руживается вирусная инфекция, при этом доля

герпесвирусной инфекции составляет до 75% [9].

B исследованиях, проведенных совместно с

НИИ педиатрии (Лазовская Л.С. и др ), при при-

вычном невынашивании беременности выявлена

персистенция вирусов: Коксаки А - у 98% паци-

енток (в контроле 16,7%), Коксаки В - у 74,5% (в

контроле 8,3%), энтеро-68-71 -у 47,1% (в контро-

ле 25%), цитомегаловирус у 60,8% (в контроле

25%), вирус простого герпеса-у 56,9%(в контроле

25%), краснухи -у 43,1% (в контроле 12,5%),

гриппа С- у 43,1% (в контроле 16,7%), кори - у

60,8% больных (в контроле 16,7%).

Практически нет пациенток с привычным

невынашиванием, у которых не было бы перси-

стенции нескольких вирусов. В этих условиях де-

ло не столько в персистирующих вирусах, сколь-

ко в особенностях иммунной системы пациентки.

Возможно в таких случаях превалирование одно-

го из персистирующих вирусов, как это наблюда-

ется при простом герпесе, и тогда может быть

клиника обострения именно этой инфекции. Но,

как правило, клиники при персистирующей ви-

русной инфекции нет. Изменения иммунных па-

раметров вследствие персистенции вирусов могут

вести вторично к активации бактериальной фло-

ры, развитию аутоиммунных нарушений и т.д., и

при прерывании беременности именно эти вто-

ричные факторы принимают во внимание и рас-

ценивают как причину прерывания [1]. Идентич-

ная бактериальная флора эндометрия и эндоцер-

викса обнаружена всего лишь у 9% пациенток,

идентичная вирусная инфекция - у 15%. Частота

вирусной контаминации эндоцервикса оказалась

несколько больше эндометриальной.

Необходимо отметить, что частота диагно-

стируемых ИППП при исследовании обоих гете-

ротипов оказалась крайне малой - 6% и была

представлена только хламидийной инфекцией. По

результатам ПЦР исследования в режиме реаль-

ного времени, подтвержденного культуральным

методом, представителей семейства микоплазм в

эндометрии получено не было.

Неудивительно, что во многих странах про-

водятся программы по скринингу этой инфекции

у беременных женщин с целью уменьшения по-

следствий ее для плода. Частота женщин, имею-

щих антитела к ЦМВ, колеблется от 55 до 85%.

Антитела к ЦМВ классов IgM, IgG не предотвра-

щают реактивацию вирусов, но их наличие у бе-

ременной чрезвычайно важно для акушера. Нали-

чие антител означает, что инфекция вторичная, а

значит не очень опасная для плода.

Диагноз «первичная ЦМВ инфекция» чрез-

вычайно сложно поставить. Для этого нужно

взять на учет всех женщин, у которых нет антител

к ЦМВ, и проводить регулярные исследования

хотя бы 1 раз в месяц, чтобы уловить момент, ко-

гда появляются антитела. Их появление и будет

означать, что имело место инфицирование и па-

циентка из серонегативной стала серопозитивной

на ЦМВ [1].

Некоторые эндотелиотропные вирусы (гер-

пес-вирусы, энтеровирусы, вирусы гепатитов В и

С и др.) при длительной персистенции в организ-

ме способны активировать систему комплемента,

непосредственно поражать эндотелий сосудов и

способствовать развитию в нем воспалительной

реакции. Активация комплемента является мощ-

ным фактором повреждения эндотелия, выработ-

ки провоспалительных цитокинов и воспаления.

Компонент комплемента С5а, являющийся мощ-

ным анафилотоксином, активирует эндотелиаль-

ные клетки и способствует выработке эндотелием

большого количества тканевого фактора, иниции-

рующего тромбоз. Одновременно вирусы способ-

ствуют снижению антикоагулянтных и фибрино-

литических свойств сосудистого эндотелия. Неко-

торые из них уменьшают синтез и экспрессию

гепарансульфат-протеогликана и тромбомодулина

эндотелием, что ведет к уменьшению активации

антитромбина III (АТ- III) и протеина С и способ-

ствует повышенному тромбинообразованию.

Синтез тканевого активатора плазминогена (t-PA)

снижается, а ингибитора-активатора плазминоге-

на 1-го типа (PAI-1) повышается при вирусном

поражении эндотелия. Персистирующие инфек-

ции, раздражающие эндотелий на протяжении

длительного времени, вызывают повышенный

апоптоз эндотелиоцитов и способствуют выра-

ботке антифосфолипидных антител (АФА). В раз-

личных исследованиях была замечена связь меж-

ду вирусной инфекцией и продукцией АФА. Су-

ществуют данные о кофакторной природе АФА

на фоне инфекционной патологии. При этом ко-

факторами могут быть β

2

-гликопротеин-1 (β

2

-ГП-

1), аннексии V или протеин S [6].

Потери плода при вирусном инфицирова-

нии происходят вследствие повреждающего дей-

ствия провоспалительных цитокинов, белков

комплемента, АФА на эндотелий сосудов и раз-

вивающийся трофобласт/плаценту. Среди жен-

щин с антифосфолипидным синдромом (АФС)

частота акушерской патологии составляет 20-

50%. АФА усиливают протромботические меха-

низмы и снижают активность фибринолиза, что

ведет к дефектам имплантации и снижению глу-

бины децидуальной инвазии трофобласта. При-

чинами повреждающего действия АФА на пла-

центу являются не только тромбозы сосудов пла-

центарной ткани, но и выявленные при гистоло-

гическом исследовании плацент родильниц с

АФС другие провоспалительные факторы, приво-

дящие к повреждению ткани плаценты [16].

Ш.Д. Аблакулова, Ф.М. Аюпова

Биология ва тиббиёт муаммолари, 2017, №1 (93) 191

Зона контакта мать-плод при беременности

строго контролируется иммунной системой. Им-

мунная система в этой зоне, с одной стороны,

способствует имплантации и развитию плаценты

и поддерживает толерантность к полуаллогенно-

му плоду, с другой - обеспечивает определенный

уровень защиты организма от возможных патоге-

нов. Существенное влияние на течение беремен-

ности могут оказывать как недостаточная элими-

нация инфекционного агента, так и чрезмерно

сильный иммунный ответ.

Первичный воспалительный ответ на пато-

гены оппосредован специфическими рецептора-

ми, получившими название Toll-подобных рецеп-

торов (TLR). Последние представляют собой се-

мейство рецепторов, предназначенных для распо-

знавания патогенассоциированных молекул, в

частности липополисахарида (ЛПС) и пептидо-

гликана грамотрицательных бактерий [4].

TLR - это трансмембранные протеины с

внеклеточным фрагментом, представленным по-

вторяющимися последовательностями с высоким

содержанием лейцина. TLR широко экспрессиру-

ются клетками иммунной системы, особенно

клетками системы врожденного иммунитета.

Возможна экспрессия TLR и неиммунными клет-

ками, в частности клетками, участвующими в

воспалительном ответе: в большинстве тканей

экспрессируется хотя бы один TLR. Различные

TLR экспрессируются на дендритных клетках,

играющих важную роль в инициации врожденно-

го иммунитета и его координации с адаптивным

иммунитетом [4].

TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11

экспрессируются на поверхности клеток и распо-

знают в основном бактериальные компоненты. Из

всех идентифицированных TLR наиболее широ-

ким спектром специфичности обладает TLR2. Он

связывается с липопротеинами грамположитель-

ных, грамотрицательных бактерий и микобакте-

рий, пептидогликаном и липотейхоевой кислотой

грамположительных бактерий, грибковым зимо-

заном.

Другая подгруппа семейства TLR, включа-

ющая TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, специфична к

нуклеиновым кислотам бактериального и вирус-

ного происхождения. Интересно, что TLR3,

TLR7, TLR8, TLR9 локализуются во внутрикле-

точных мембранных компартментах (эндосомах),

что изолирует эти рецепторы от возможного кон-

такта с эндогенными нуклеиновыми кислотами

[4].

Важную роль в защите организма от пато-

генов имеет экспрессия TLR слизистыми оболоч-

ками организма. Большинство исследований было

посвящено иммунитету слизистых оболочек ки-

шечника и дыхательных путей, однако все больше

данных свидетельствует о важной иммунологиче-

ской роли эпителия слизистых оболочек женских

половых органов. Доказана экспрессия TLR в

эпителии эндометрия и эпителиальных клетках

нижних отделов репродуктивной системы. Эти

клетки могут осуществлять иммунный ответ на

микроорганизмы через TLR. Показано, что TLR

играют важную роль в осуществлении механиз-

мов защиты при нормальном циклическом функ-

ционировании женской репродуктивной системы,

в связи с чем возникает вопрос о роли TLR во

врожденном иммунном ответе во время беремен-

ности. TLR присутствуют в плаценте или клетках

трофобласта, а также на фагоцитах и дендритных

клетках [4]. В большинстве случаев инфекция

может приводить к апоптозу, а гибель инфициро-

ванных клеток является важным аспектом защиты

организма, при этом судьба беременности ото-

двигается на второй план. Апоптоз в плаценте

усиливается по мере ее развития и играет важную

роль в ее функционировании и старении. Прежде-

временная индукция апоптоза может вносить

вклад в дисфункцию плаценты и в результате

приводить к потере беременности.

Таким образом, нарушенная регуляция про-

цессов апоптоза в плаценте является причиной

неблагоприятного исхода беременности. Увели-

чение апоптоза клеток плаценты наблюдается при

преждевременных родах. Рост апоптоза клеток

плаценты также наблюдается при беременностях,

осложненных синдромом задержки роста плода

(СЗРП) и гестозом, этот процесс сопровождается

снижением инвазии трофобласта и трансформа-

цией спиральных артерий. Определенные ВУИ во

время беременности оказывают как прямое, так и

непрямое влияние на выживание клеток тро-

фобласта, что зависит от активации различных

TLR.

Таким образом, важным направлением со-

временных исследований является изучение мо-

лекулярных механизмов патогенеза преждевре-

менных родов инфекционной этиологии. TLR-

опосредованный апоптоз трофобласта - это новый

патогенетический механизм влияния инфекции на

развитие различных осложнений беременности.

Полиморфизм генов TLR определяет ответ орга-

низма на возбудителей вирусных и бактериаль-

ных инфекций, возможность реализации ВУИ у

плода и новорожденного, играет важную роль в

прогнозировании исходов беременности. TLR мо-

гут служить новыми маркерами осложнений бе-

ременности, а также потенциальной мишенью

терапевтических вмешательств[4].

Вопрос о значении персистентных вирус-

ных инфекций в этиологии и патогенезе привыч-

ного невынашивания беременности неоднократно

обсуждался в литературе. Считается, что герпес-

вирусные (цитомегаловирусная, герпетическая) и

энтеровирусные (Коксаки А и В) инфекции в слу-

Воспалительные аспекты привычного невынашивания

192 Проблемы биологии и медицины, 2017, №1 (93)

чае реактивации могут способствовать повторя-

ющимся потерям беременности. Однако суще-

ствует и противоположное мнение, основанное на

отрицании роли вирусных инфекций в развитии

привычного невынашивания. Неоднозначное

мнение по этому вопросу обусловлено тем, что

носительство определенных вирусов широко рас-

пространено в человеческой популяции. Так, пер-

систенция вирусов простого герпеса и цитомега-

лии - это основная форма их существования, ко-

торая выявляется у 40-90% населения. Риск

осложнений, связанных с ЦМВ, у женщин, кото-

рые были инфицированы по меньшей мере за 6

месяцев до наступления беременности, очень

низкий и не превышает 1% [3]. При различной

хронической патологии широко распространена

персистенция энтеровирусов. Активация хрони-

ческой вирусной инфекции происходит при им-

мунной несостоятельности организма, обуслов-

ленной различными факторами, в частности,

наличием заболеваний, сопровождающихся хро-

нической интоксикацией, формированием сме-

шанных вирусно-бактериальных инфекций, ис-

пользованием иммуносупрессивной терапии, дей-

ствием неблагоприятных факторов внешней сре-

ды, эмоциональными перегрузками. Все это нега-

тивно сказывается на процессах энергообеспече-

ния клеток, в том числе и иммунокомпетентных.

В литературе неоднократно описаны изменения

энергетического обмена при различных патологи-

ческих состояниях. Изменения показателей кле-

точной энергетики с угнетением активности ми-

тохондриальных ферментов наиболее широко из-

вестны как тканевая гипоксия. Последнее время

для обозначения энергетической несостоятельно-

сти организма применяется термин "митохондри-

альная дисфункция".

Хроническая тканевая гипоксия, или мито-

хондриальная дисфункция, приводит к функцио-

нальной несостоятельности иммунокомпетентных

клеток, что может являться пусковым моментом

для активации хронических персистирующих ви-

русных инфекций.

Таким образом, персистентная форма ви-

русно-бактериальной инфекции, особенности со-

стояния иммунной системы, системы интерферо-

на и уровни провоспалительных цитокинов сви-

детельствуют о значительной роли инфекции не

только в спорадическом, но и в привычном невы-

нашивании беременности.

Литература:

1.

Айрапетов Д.Ю. «Этиологические факторы

привычного выкидыша (Клиническая лекция)»,

Акушерство и гинекология №8 от 2011.

2.

Батрак Н.В., Малышкина А.И., Крошкина Н.В.

«Иммунологические Аспекты Привычного невы-

нашивания беременности», Акушерство и гине-

кология №12 от 2014.

3.

Долгушина Н.В. «Принципы лечения и профи-

лактики плацентарной недостаточности и син-

дрома потери плода у беременных с хронически-

ми вирусными инфекциями», Акушерство и гине-

кология №2 от 2009.

4.

Доброхотова Ю.Э., Луценко Н.Н., Зимина О.А.

«Невынашивание беременности. Роль генов репа-

рации ДНК», Акушерство и гинекология №9 от

2015.

5.

Дуда В.И.. Дуда Вл.И.. Дуда И.В.. Акушерство.

Минск. 2004 г.

6.

Кулаков В.И. «Акушерство и гинекология».

Клинические рекомендации. Москва 2008г.

7.

Макаров О.В., Бахарева И.В., Ганковская Л.В.,

Романовская В.В., Ганковская О.А., «Toll-

подобные рецепторы в генезе невынашивания бе-

ременности», Акушерство и гинекология №2 от

2008.

8.

Макаров О.В., Хашукоева А.З., Свитич О.А.,

Маркова Э.А., Хлынова С.А. «Противовирусная

фотодинамическая терапия: новый взгляд на ле-

чение привычного невынашивания беременности,

ассоциированного с хронической смешанно-

вирусной инфекцией», Акушерство и гинекология

№6 от 2013.

9.

Манкевич Я.Б., Аксененко В.Л., Нежданов

И.Г. «Некоторые аспекты привычного невынаши-

вания беременности», вестник РУДН , серия ме-

дицина, Акушерство и гинекология, 2012, №5.

10.

Рациональная фармакотерапия в акушерстве,

гинекологии и неонатологии. Под ред. В.Н. Серо-

ва, Г.Т. Сухих. 2-е издание. Том 1. Москва 2010г.

11.

Сидельникова В.М.. «Привычная потеря бере-

менности». Москва 2002г.

12.

Хачатрян Н.А., Кречетова А.В., Тетруашвили

Н.К. «Аллоиммунные Механизмы Привыч-

ного Выкидыша», ФГБУ Научный центр аку-

шерства, гинекологии и перинатологии им. ака-

демика В.И. Кулакова, Минздрава России,

Москва, Акушерство и гинекология №5 от 2014.

13.

Эффективная перинатальная помощь и уход.

Всемирная организация здравоохранения 2005г.

14.

Anzivino E., Fioriti D., Mishitelli M., Belizzi A.,

Barucca V., Chiarini F., Pietropaolo V. Herpes

simplex virus infection in pregnancy and neonate:

status of art of epidemiology, diagnosis, therapy and

prevention. Virol. J. 2009; 6: 40.

15.

Song S., Zhou F., Chen W. R., Xing D. PDT

induced HSP70 externalization up-regulated NO

production via TLR2 signal pathway in macrophages.

FEBS Left. 2013; 587 (2):128-35.

16. Nigro G., Mazzocco M., Mattiya E., Di Renzo G.

C., Carta G., Anceschi M.M. Role of the infections in

recurrent spontaneous abortion. J. Matern. Fetal

neonatal Med. 2011; 24(8) : 983-9.