120 Проблемы биологии и медицины, 2015, №3 (84)
УДК: 616-092.-056.3.-211-002.193
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ЭКЗОГЕННОГО АЛЛЕРГИЧЕСКОГО
АЛЬВЕОЛИТА
Н.Р. АРАЛОВ, Ж.А. ИСМАИЛОВ, Ш.Х. ЗИЯДУЛЛАЕВ, М.Ш. РОФЕЕВ, Р.Р. МУРАДОВА
Самаркандский Государственный медицинский институт, Республика Узбекистан, г. Самарканд
EKZOGEN ALLERGIC ALVEOLITNING ZAMONAVIY PATOGENETIK KO’RINISHLARI
N.R. ARALOV, J.A. ISMAILOV, SH.X. ZIYADULLAYEV, M.SH. ROFEEV, R.R. MURADOVA
Samarqand Davlat meditsina instituti, O’zbekiston Respublikasi, Samarqand
MODERN ASPECTS OF PATHOGENESIS OF ALLERGIC EXOGENOUS ALVEOLITIS
N.R. ARALOV, J.A. ISMAILOV, SH.H. ZIYADULLAYEV, M.SH. ROFEYEV, R.R. MURADOVA
Samarkand State Medical Institute, Republic of Uzbekistan, Samarkand
Экзогенные альвеолиты (ЭА) относятся к
интерстициальным заболеваниям легких (ИЗЛ) с
развитием распространенных интерстициальных
и гранулематозных изменений органов дыхания,
приводящих в конечном итоге к диффузному
пневмосклерозу, развитию легочного сердца,
легочно-сердечной недостаточности [11]. Одним
из первых, необычную симптоматику легочного
заболевания у фермера, работающего с плесне-
вым сеном, описал J.M. Cambell в 1932 г. Актив-
ное изучение этой патологии было начато в 60-х
годах 20-го столетия. В результате микробиоло-
гического и иммунологического исследования
экстрактов плесневелого сена, было установле-
но, что болезнь «легкое фермера», вызывают
термофильные актиномицеты [17, 19]. Позднее
подобную клинику легочного заболевания,
наблюдали у лиц, постоянно работающих с пти-
цей [17, 19, 22]. Термин «экзогенный аллергиче-
ский альвеолит» впервые использован врачом J.
Pepis (1969), получил широкое распространение
в Европе [1, 9].
В настоящее время выделяют 3 основные
группы этиологических агентов ЭА: микроорга-
низмы (термофильные актиномицеты, грибы,
простейшие, грамотрицательные бактерии и др.);
биологически активные субстанции животного и
растительного происхождения (протеины, глико-
и липопротеины, полисахариды, ферменты);
низкомолекулярные соединения (диизоционат
толуола, тримелитиковый ангидрид, тяжелые
металлы и их соли, лекарственные препараты
[13].
Механизм патогенного воздействия фак-
торов 1-й и 2-й групп обусловлен их аллергизи-
рующими (антигенными и токсическими) свой-
ствами. Долгое время при изучении альвеолитов
большое внимание уделялось экзогенного аллер-
гического альвеолита (ЭАА), в связи с этим
большое количество работ, как за рубежом, так и
в нашей стране посвящено этой нозологической
форме заболевания. Выявлено большое количе-
ство антигенов, приводящих к его развитию.
Альвеолиты вызванные лекарственными сред-
ствами также долгое время относили к ЭАА.
Токсические альвеолиты занимали неопределен-
ное место в классификации. Национальное руко-
водство по Респираторной медицине (2007)
впервые предлагает систематизировать деление
экзогенных альвеолитов на: ЭАА, экзогенный
лекарственный альвеолит (ЭЛА) и экзогенный
токсический альвеолит (ЭТА) на основании
этиологических факторов и их патогенеза. Ле-
карственный альвеолит впервые выделен в само-
стоятельную группу, несмотря на то что, по ме-
ханизму развития его можно отнести как к ЭАА,
так и к ЭТА.
Экзогенные аллергические альвеолиты
представляют собой группу заболеваний с диф-
фузным поражением легких, которые возникают
в результате аллергической реакции легочной
ткани на повторяющиеся интенсивные и про-
должительные воздействия органических анти-
генов [1, 2, 16, 22].
ЭАА следует справедливо считать имму-
нопатологическим заболеванием, в развитии ко-
торого ведущая роль принадлежит аллергиче-
ским реакциям 3-го и 4-го типов (по классифи-
кации Джелла - Кумбса), имеет значение и не-
иммунное воспаление.
Иммунокомплексные реакции (3-й тип)
имеют основное значение на ранних этапах раз-
вития ЭАА. Образование иммунных комплексов
(ИК) происходит in situ в интерстиции при взаи-
модействии ингалируемого антигена и IgG. Ло-
кальная депозиция ИК вызывает острое повре-
ждение интерстиция и альвеол, характеризую-
щееся нейтрофильным альвеолитом и повыше-
нием сосудистой проницаемости. ИК ведут к
активации системы комплемента и альвеоляр-
ных макрофагов. Активные компоненты ком-
племента повышают проницаемость сосудов
(С3а) и оказывают хемотаксическое действие на
нейтрофилы и макрофаги (С5а). Активирован-
ные нейтрофилы и макрофаги вырабатывают и
высвобождают провоспалительные и токсичные
Н.Р. Аралов, Ж.А. Исмаилов, Ш.Х. Зиядуллаев, М.Ш. Рофеев, Р.Р. Мурадова
Биология ва тиббиёт муаммолари, 2015, №3 (84) 121
продукты, такие как кислородные радикалы,
гидролитические ферменты, продукты арахидо-
новой кислоты, цитокины (такие как интерлей-
кин-1- IL-1, фактор некроза опухоли a - TNF-a).
Эти медиаторы приводят к дальнейшему повре-
ждению и некрозу клеток и матричных компо-
нентов интерстиция, усиливают острый воспа-
лительный ответ организма и вызывают приток
лимфоцитов и моноцитов, которые в дальней-
шем поддерживают реакции гиперчувствитель-
ности замедленного типа. Доказательствами раз-
вития иммунокомплексных реакций при ЭАА
являются: сроки воспалительного ответа после
контакта с антигеном (4 - 8 ч); обнаружение вы-
соких концентраций преципитирующих антител
класса IgG в сыворотке и в бронхоальвеолярной
жидкости (БАЖ) больных; обнаружение в гисто-
логическом материале легочной ткани при
остром ЭАА иммуноглобулина, компонентов
комплемента и антигенов, т.е. всех составляю-
щих ИК; классические кожные реакции Артюса
у больных ЭАА, вызываемые высокоочищенны-
ми препаратами "виновных" антигенов; повы-
шение числа нейтрофильных лейкоцитов в БАЛ
после ингаляционных провокационных тестов
[4, 13, 18, 21].
Иммунные реакции, опосредованные Т-
лимфоцитами (4-й тип), включают CD4+ Т-
клеточную гиперчувствительность замедленного
типа и CD8+ Т-клеточную цитотоксичность. Ре-
акции замедленного типа развиваются через 24 -
48 ч после экспозиции антигена. Цитокины, вы-
свободившиеся в результате иммунокомплекс-
ного повреждения, особенно TNF-a, индуцируют
экспрессию адгезивных молекул на клеточных
мембранах лейкоцитов и эндотелиальных кле-
ток, что значительно увеличивает последующую
миграцию лимфоцитов и моноцитов в очаг вос-
паления макрофагов гамма-интерфероном, сек-
ретируемым активированными лимфоцитами
СD4+. Доказательствами реакций 4-го типа яв-
ляются: наличие Т-лимфоцитов памяти как в
крови, так и в легких больных ЭАА; гистологи-
ческое подтверждение при подостром и хрони-
ческом течении ЭАА в виде гранулем, лимфо-
моноцитарных инфильтратов и интерстициаль-
ного фиброза; на моделях животных с экспери-
ментальным ЭАА показано, что для индукции
заболевания
необходимо
присутствие
Т-
лимфоцитов CD4+ [8, 9, 17].
Большинство авторов придерживается
точки зрения, что основную роль в патогенезе
ЭАА играют иммунокомплексные аллергические
реакции (3-й тип по классификации Джелла -
Кумбса), хотя возможны аллергические реакции
и другого типа (цитотоксического или замедлен-
ного). Циркулирующие иммунные комплексы и
специфические антитела активируют систему
комплемента и альвеолярные макрофаги. По-
следние выделяют ИЛ-2, хемотаксические фак-
торы, протеолитические ферменты, активные
кислородные радикалы, способствуют росту
фибробластов, продукции коллагена. В резуль-
тате развивается альвеолобронхиолит, происхо-
дит образование гранулем, фиброзирование ин-
терстиция легких.
Необходимым условием развития ЭАА яв-
ляется ингаляция антигенного материала опре-
деленного размера (менее 2-3 мкм) в достаточ-
ной дозе и в течение определенного период вре-
мени [13]. Установлено, что иммунокомплекс-
ные реакции (ИК) имеют основное значение как
на ранних, так и более поздних этапах развития
ЭАА. Образование ИК происходит в интерсти-
ции легких при взаимодействии ингалируемого
антигена и IgG. Локальная депозиция ИК, вызы-
вает острое повреждение интерстиция и альвеол,
характеризующееся нейтрофильным альвеоли-
том и повышением сосудистой проницаемости.
ИК ведут к активации системы комплемента и
альвеолярных макрофагов. Активные компонен-
ты комплемента повышают проницаемость со-
судов (СЗа) и оказывают хемотаксическое дей-
ствие на нейтрофилы и макрофаги (С5а).
Иммунные реакции, опосредованные Т-
лимфоцитами, включают CD4+ Т-клеточную
гиперчувствительность замедленного типа раз-
виваются через 24-48 ч после экспозиции анти-
гена. Цитокины, высвободившиеся в результате
иммунокомплексного повреждения, особенно
TNF-a, индуцируют экспрессию адгезивных мо-
лекул на клеточных мембранах лейкоцитов и
эндотелиальных клеток, что значительно увели-
чивает последующую миграцию лимфоцитов и
моноцитов в очаг воспаления. Отличительной
особенностью реакций замедленного типа явля-
ется активация макрофагов гамма - интерферо-
ном, секретируемым активированными лифоци-
тами CD4+. Продолжающаяся антигенная сти-
муляция поддерживает развитие реакций замед-
ленного типа и ведет к формированию гранулем
и активации фибробластов ростовыми фактора-
ми, в итоге, к избыточному синтезу коллагена и
интерстициальному фиброзу [1, 12, 20].
Повреждающим действием на легочную
ткань обладают продукты жизнедеятельности
альвеолярных макрофагов, лимфоцитов и
нейтрофилов, такие как кислородные радикалы,
протеолитические ферменты, продукты метабо-
лизма арахидоновой кислоты (простагландины,
лейкотриены и другие). Интенсивность окисли-
тельного метаболизма в альвеолярных макро-
фагах у больных с острым течением ЭАА значи-
тельно выше, чем при хроническом течении за-
Современные аспекты патогенеза экзогенного аллергического альвеолита
122 Проблемы биологии и медицины, 2015, №3 (84)
болевания. Вследствие напряженности окисли-
тельных процессов происходит декомпенсация
внутриклеточной системы антиоксидантной за-
щиты, на что указывает снижение активности
СОД (супероксид дисмутаза) при нарастании
уровня МДА (малоновый диальдегид) [4, 6, 10].
Выделяют острую, подострую и хрониче-
скую стадию ЭАА [15, 22]. В острой стадии за-
болевания отмечается повреждение системы
микроциркуляторного русла легких, развитие
внутриклеточного и интерстициального отека,
мононуклеарной и преимущественно лимфоидно
— клеточной инфильтрации межальвеолярных
перегородок. Подострая стадия характеризуется
появлением в утолщенных участках интерстиция
клеточных скоплений и гранулем, состоящих из
лимфоцитов, моноцитов - макрофагов, эозино-
филов и плазматических клеток, а также эпите-
лиоидных и многоядерных гигантских клеток.
Гранулемы при ЭАА, в отличие от саркоидоз-
ных, более рыхлые, без четких границ, не под-
вергаются гиалинизации [12].
Уточнить этиологию ЭАА удается не все-
гда. G. Liebertrau (1985) сумел доказать ее у 40,6
% больных. Нередко этиологические факторы
ЭАА связаны с профессиональной деятельно-
стью, или бытовыми контактами и увлечениями
[3, 6, 7, 8]. На первом месте среди профессио-
нальных заболеваний находятся «легкое ферме-
ра» и «легкое птицевода» [21].
Однако и в условиях установленного воз-
действия аллергенов ЭАА развивается, как пра-
вило, у лиц, предрасположенных к этому заболе-
ванию. Важную роль в подобных случаях играет
генетически обусловленная регуляция иммунно-
го ответа, кодируемая системой HLA системой
[9]. Одним из ведущих факторов в патогенезе
ЭАА является гиперергическая реакция в легоч-
ной ткани. Характер и выраженность ее зависят,
как от воздействия антигенных раздражителей,
так и от особенностей ответной реакции орга-
низма [2, 19].
М.М. Авербах (1986) связывает домини-
рующую роль иммунологических нарушений
при ЭАА с биологическими свойствами ингали-
руемых частиц- индукторов заболевания, кото-
рые способны достигать дистальных отделов
легких, длительно в них персистировать, обес-
печивая выраженный и разнообразный иммуно-
логический ответ. Ведущая роль иммунологиче-
ских механизмов в развитии ЭАА и характере
клинических проявлений этого заболевания, его
течении и прогнозе подчеркивается в работах
многих авторов, занимавшихся этой проблемой
[4, 13, 14, 15, 17, 22].
Многие авторы считают [2, 5, 10], что ин-
галируемые антигены после их контакта с лим-
фоидной тканью бронхов вызывают образование
преципитирующих антител типа IgЕ, а в даль-
нейшем и циркулирующих иммунных комплек-
сов, которые активируют комплемент и дей-
ствуют хемотаксически на лейкоциты. Лизосо-
мальные ферменты последних, разрушают ле-
гочную ткань [12, 13, 15, 18].
Патогенез развития ЭАА, вызванного ле-
карственными препаратами, авторы связывают
как с иммунными механизмами, вследствие
формирования антигена при соединении гаптена
с белками сыворотки крови, бронхоальвеолярно-
го секрета, так и с токсическим воздействием
препаратов, особенно на слизистую оболочку
бронхоальвеолярного дерева с последующим
выделением биологически активных веществ
(простагландинов,
кининов,
лизосомальных
ферментов и др.). Подобный механизм отмечает-
ся и при воздействии других химических ве-
ществ окружающей и производственной среды.
Механизм индукции системных иммунных и
локальных токсических реакций имеет место и
при ЭАА, вызванном ангидридом тримелитико-
вой кислоты у рабочих, занятых на производстве
пластмасс, резины, красок [3, 6, 8, 10].
Для всех видов ЭАА, обусловленного дей-
ствием химических соединений, наряду с разви-
тием иммунных реакций характерно наличие
различных токсических поражений (локальных и
общих). При данном типе ЭАА почти всегда об-
наруживаются антитела к комплексам (соответ-
ствующее химическое соединение - белок). Вы-
являются при этом как Ig G, так и Е-антитела той
же специфичности. Во многих случаях профес-
сиональное заболевание «легкие фермера» вы-
зывают термофильные актиномицеты. К термо-
фильным
актиномицетам
относятся
Micropolyspora faeni, Thermoactinomyces vulgaris,
Т. saccharrii, Т. viridis, Т. candidus. Традицион-
ными источниками антигенов бывают заплесне-
вевшее сено, силос и зерно. У большинства
больных с «легкими фермера» были обнаружены
преципитирующие антитела к экстрактам за-
плесневевшего сена, в результате чего было вы-
сказано предположение о том, что ЭАА пред-
ставляет собой сложную иммуноопосредован-
ную реакцию. Результаты последующих иссле-
дований
подтвердили
роль
клеточно-
опосредованной аллергии в заболевании. Ранняя
(острая) реакция организма сходна с реакцией
образования иммунных комплексов в легких и
характеризуется увеличением числа полиморф-
ноядерных лейкоцитов в альвеолах и мелких
дыхательных путях. Она сопровождается про-
никновением одноядерных клеток в ткань легко-
го и образованием гранулем. Последующие про-
цессы проявляются в классической форме реак-
Н.Р. Аралов, Ж.А. Исмаилов, Ш.Х. Зиядуллаев, М.Ш. Рофеев, Р.Р. Мурадова
Биология ва тиббиёт муаммолари, 2015, №3 (84) 123
ции гиперчувствительности замедленного типа
при повторном вдыхании антигенов и адъювант-
но-активных веществ [3, 7, 9, 11, 13].
Специфические антигены (AГ) обладают
способностью оказывать многостороннее биоло-
гическое воздействие, вызывающее целый ряд
иммунопатологических реакций: неспецифиче-
скую активацию сывороточных протеинов (аль-
тернативный путь активации комплемента) и
клеточных элементов (прежде всего альвеоляр-
ных макрофагов); специфические гуморальные и
клеточные реакции (сывороточные антитела и
лимфокины); неспецифический адъювантный
эффект; тканевую деструкцию и др. [1, 11, 14,
22]. В развитии гранулематозных и мононукле-
арных клеточных инфильтратов, составляющих
основной морфологический субстрат заболева-
ния, ведущая роль принадлежит активирован-
ным Т-лимфоцитам, их различным субпопуля-
циям и медиаторам [3, 5, 10, 18].
Большинство этиологических агентов при
альвеолитах обладает высокой степенью анти-
генности и вызывает образование AT уже после
первого контакта с ними. Однако клинически
первый контакт, как правило, остается незаме-
ченным и проявляется только при одномомент-
ном воздействии массивного количества грибко-
вых спор (микотоксикозы), микробов и других
этиологическх агентов [2, 4, 5, 7, 19].
При повторных экспозициях АГ, взаимо-
действуют с ранее образованными под его воз-
действием циркулирующими AT, формируют
ИК, которые играют важнейшую патогенетиче-
скую роль в развитии ЭАА. Анатомическое
строение и биологическая роль легких благопри-
ятствуют образованию и отложению в них ЦИК.
Огромная поверхность контакта легких с внеш-
ней средой, содержащей различные органиче-
ские и неорганические вещества, которые могут
играть роль АГ, высокий удельный кровоток,
наличие множества ветвлений сосудов (возмож-
ность формирования турбулентного тока крови)
создают условия для повреждения легких им-
мунными комплексами. В острой стадии ЭАА у
большинства больных в сыворотке крови удает-
ся обнаружить специфические преципитины при
использовании антигенов, приготовленных из
соответствующих материалов. В хронической
стадии болезни преципитины нередко не обна-
руживаются. У части здоровых людей, имеющих
контакт с соответствующим антигеном, также
можно обнаружить преципитирующие антитела.
Считается, что в реализации патологического
процесса важная роль принадлежит иммунным
комплексам, образующимся при взаимодействии
антигена с преципитирующими антителами. По-
вреждение тканей происходит в результате дей-
ствия активированного комплемента или вслед-
ствие выделения лизосомальных ферментов при
разрушении лейкоцитов, фагоцитировавших
иммунные комплексы. Если антигенный стимул
не был чрезмерным и экспозиция не повторяет-
ся, то происходит фагоцитоз иммунных ком-
плексов с последующей полной их элиминацией.
В случаях же повторяющегося контакта с анти-
геном активированные альвеолярные макрофаги
стимулируют рост клеток фибробластического
ряда. Секреция фибробластами коллагена ведет
к развитию интерстициального легочного фиб-
роза. Однако не все лица, контактирующие с ал-
лергенами, заболевают ЭАА. Так, по данным
Чучалин А.Г. (2007), болезнь возникает лишь у 1
– 7% людей, вдыхающих антигены. Это наводит
на мысль, что в развитии заболевания имеют
значение не только экзогенные, но и эндогенные
факторы [3, 4, 6, 7, 9].
ЦИК - способны также фиксировать ком-
племент и активировать его по прямому пути.
Это ведет к повторному, массивному образова-
нию анафила- и хемотаксинов. Клеточные эле-
менты фагоцитируют иммунные комплексы, при
этом высвобождаются лизосомальные ферменты
(коллагеназа, эластаза, катепсин и др.). Развива-
ется острая воспалительная реакция, проявляю-
щаяся характерным острым лихорадочным при-
ступом заболевания. Одновременно образование
иммунных комплексов и высвобождение фраг-
ментов комплемента приводят к активации мак-
рофагов. Альвеолярные макрофаги, стимулиро-
ванные иммунными комплексами и лимфокина-
ми, выделяют вещества, способствующие фор-
мированию гранулем и фибробластов, что за-
вершается формированием фиброза [13, 14, 16,
19, 20]. Отложение ЦИК на альвеолярно-
капиллярной мембране приводит к ее отеку, ин-
фильтрации и, таким образом, к резкому угнете-
нию главной ее функции - газообмена, а это обу-
славливает развитие дыхательной недостаточно-
сти по рестриктивному типу. Возможно отложе-
ние ЦИК в области базальной мембраны брон-
хов, что является причиной нарушения бронхи-
альной проходимости.
Таким образом, основными повреждаю-
щими механизмами при ЭАА являются образо-
вание ИК, активация комплемента и реагиновый
механизм. Можно выделить основные патогене-
тические механизмы развития ЭАА: имунный,
проявляющийся классической реакцией АГ-АТ и
образованием ЦИК; патохимический, осуществ-
ляющийся путем выделения различных медиа-
торов, в том числе цитокинов, и активации фер-
ментов; патофизиологический и патоморфоло-
гический, которые проявляются повреждением
тканей и определенными морфологическими ре-
Современные аспекты патогенеза экзогенного аллергического альвеолита
124 Проблемы биологии и медицины, 2015, №3 (84)
акциями в поврежденной легочной ткани, кото-
рые характеризуют этапы заболевания [15, 16,
21, 22].
Литература:
1.
Авдеева О.С., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г.
Экзогенный аллергический альвеолит.//РМЖ т 5,
17.- 2007.-С. 1-13.
2.
Артаманова В.Г., Баянов Э.И. Фактори рис-
ка и их роль в развитии заболеваний оргонов
дыхания у работников современных птицефаб-
рик // Медицина труда и промышленная эколо-
гия 2005. №4 с. 6-12.
3.
Астахова А.В., Лепехин В.К. Лекарства. Не-
благоприятные побочные реакции и контроль
безопасности. М., 2008. 256 с.
4.
Васильева
О.С.
Гиперчувствительный
пневмонит.//Респираторная медицина. Рруко-
водство под редакцией акад. РАМН А.Г. Чуча-
лина. Том 2. -М. 2007.- С. 351-366, 374-382.
5.
Величковский Б.Т. Загрязнение атмосфер-
ного воздуха.//Респираторная медицина. Руко-
водство под редакцией акад. РАМН А.Г Чучали-
на. Том 2. М.2007- С 366-374.
6.
Вознесенский Н.К., Величковский Б.Т.
Профессиональные заболевания отвоздействия
дыма оксида цинка.//Киров, 2000.-15 с
7.
Власов. П.В. Лучевая диагностика заболева-
ний органов грудной клетки.// М., «Видар»,
2008.- 376 с.
8.
Ерохин В.В., Гедымин Л.Е, Лепеха Л.Н и
др. Интерстициальные болезни легких.// Клеточ-
ная биология легких. Руководство для врачей
под редакцией В.В. Ерохина, Л.К. Романовой. //
М. «Медицина» 2000.- С.385-410.
9.
Илькович М.М, Новикова JI.H. Экзогенный
аллергический альвеолит.// Интерстициальные
заболеавания
легких.
Под
редакцией
М.М.Ильковича, А.Н.Кокосова. - С.- П., 2005.-
С. 183-211.
10.
Интерстициальные болезни легких / Под
редакций Н.А. Мухина. М., 2007. 434 с.
11.
Косарев В.В., Бабанов С.А. Профессиональ-
ные болезни. М., 2010. 368 с.
12.
Клиническая иммунология и аллергология.
/Под ред. Г. Лолора, Т. Фишера, Д. Аделмана.
М.: «Практика».-2000. 806 с.
13.
Путов Н.В., Илькович М.М. Экзогенный
аллергический альвеолит.// Фиброзирующие
альвеолиты.- JI.2005.- С. 100-134.
14.
Печковский Д.В., Циссель Г., Мюллер-
Кверхайм И. Роль альвеолярного эпителия II
типа в иммунопатогенезе интерстициальнқх
заболеваний легких // 11 национальный конгресс
по болезням органов дыхания. – Пульмонология.
-2001. –Сборник резюме. –с 112.
15.
Скепьян H.A. Аллергические болезни. // Бе-
ларусь. 2000. – С20-35.
16.
Филиппов В.П., Лебедев К.М., Черниченко
Н.Ф. Роль бронхологических исследований в
диагностике экзогенных аллергических аль-
веолитов // Пульмонология. -2002.-№5.-с.10 -12.
17.
Шмелев Е. И. Дифференциальная диагно-
стика интерстициальных болезней легких //
Consilium medicum. 2003. T. 5. № 4. С. 15–19.
18.
Camarena A., Estrada A., Carrillo G., Navarro
C., Granados J., Selman M. Major histocompatibil-
ity complex and tumor necrosis factor-alpha poly-
morphisms in pigeon breeder’s disease //Am. J.
Respi.r.Crit. Care. Med.-2001-v.il63, №7.-P.1528-
1533.
19.
Hinojosa M Stipatosis or hypersensitivity
pneumonitis caused by esparto (Stipatenacissima)
fibers // J. Investing. Allergol. Clin. Immunol.-
2001.-v.il№2.-P.67-72.
20.
Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and
treatment. International Consensus Statement //Am.
J. Respir. Crit. Care. Med.-2000.-V.161.-P.646-664.
21.
Interstitial lung diseases. Ed. D.Oliveri, R.M.
du Bois. Eur. Resp. Monograph.-2000.-V.5, Mon.
14.-288 p.
22.
Zacharisen MC, Schuler DP, Krup VP, Fink JN
The long-tream outcome in acute, subacute, and
chronic forms of pigeon breeder’s disease hypersen-
sitivity pneumonitis //Ann Allergy Asthma Immu-
nol.-2002.-V.88, №2.-P. 175-182.
