Доктор ахборотномаси № 4 (97)—2020
155
DOI: 10.38095/2181-466X-2020974-155-161 УДК 616.62-006.6-073
ИММУНОЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
Ш. Х. Зиядуллаев, Н. М. Рахимов, О. Н. Элмаматов
Самаркандский Государственный медицинский институт, Самарканд, Узбекистан
Ключевые слова:
рак мочевого пузыря, рецидив, иммунные клетки, цитогенетика, хромосомные абберации.
Таянч сўзлар:
қовуқ саратони, рецидив, иммун ҳужайралар, цитогенетика, хромосома абберацияси.
Key words:
bladder cancer, relapse, immune cells, cytogenetics, chromosomal aberrations.
В этом обзоре мы обсудили генетические и иммунологические изменения при раке мочевого пузыря а
также при рецидиве заболевания; однако следует отметить, что в большинстве случаев множественные гене-
тические и иммунологические изменения происходят одновременно или взаимно зависят друг от друга. Мно-
гие генетические мутации нарушают функции генов, участвующих в регуляции, и, наоборот, хромосомные
аберрации приводят к изменениям транскрипции. Патогенез и переход нормального уротелия в рак мочевого
пузыря представляют собой многофакторные процессы. Хроническое воспаление вызывает инициацию и про-
грессирование основной патофизиологии инвазивного и метастатического рака. Дихотомия наблюдается в
роли иммунных клеток при раке мочевого пузыря. Хотя иммунный ответ защищает мочевой пузырь, подавляя
рост опухолей, некоторые иммунные клетки, включая нейтрофилы, макрофаги и Т-лимфоциты, способствуют
развитию и прогрессированию опухоли.
ҚОВУҚ САРАТОНИНИ ИММУНОЦИТОГЕНЕТИК ХУСУСИЯТЛАРИ
Ш. Х. Зиядуллаев, Н. М. Рахимов, О. Н. Элмаматов
Самарқанд Давлат тиббиѐт институти, Самарқанд, Ўзбекистон
Ушбу мақолада қовуқ саратони ривожланиши ва кайталанишида генетик ва иммунологик ўзгаришларни
замонавий қарашлар заминида мухокама этилди. Аммо шуни таъкидлаб ўтиш керакки қовуқ саратонини риво-
жланишида ѐки қайталанишида аксарият холларда бир нечта генетик ва иммунологик ўзгаришлар бир вақт-
нинг ўзида бир бирига боғлиқ ҳолатда ѐки мустақил содир бўлиши ѐки кечиши. Кўплаб генетик мутациялар
тартибга солувчи ген фаолиятини бузиб, хромосома абберацияси ва транскрипцияларга олиб келади. Нормал
уротелий тўқимасини саратонга айланиш жараѐни кўп факторли ва муракаб жараѐн. Қовуқ сароатонида иммун
ҳужайраларнининг дихотомияси (иккиланиши) кузатилади, яъни иммун тизим баъзи ҳужайралари ўсмага қар-
ши курашса, баъзилари нейтрофиллар, макрофаглар, Т-лимфоцитлар ўсмани ўсишига ва прогрессиясига олиб
келади.
IMMUNOCYTOGENETIC ASPECTS OF BLADDER CANCER
Sh. Kh. Ziyadullaev, N. M. Rahimov, O. N. Elmamatov
Samarkand state medical institute, Samarkand, Uzbekistan
Pathogenesis and transition of normal urothelium of bladder into cancer are multifactorial processes. Chronic
inflammation causes the initiation and progression of the main pathophysiology of invasive and metastatic cancer. A
dichotomy is observed in the role of immune cells in bladder cancer. In this review, we discussed genetic and immu-
nological changes of bladder cancer along with relapse of this disease; however, it should be noted that in most cases,
multiple genetic and immunological changes occur simultaneously or mutually dependent on each other. Many genetic
mutations disrupt the function of genes involved in regulation, and conversely, chromosomal aberrations lead to
changes in transcription. Although the immune response protects the bladder by suppressing tumor growth, certain
immune cells including neutrophils, macrophages, and T-lymphocytes contribute the development and progression of
the tumor.
По данным всемирной организации здравоохранения рак мочевого пузыря – наиболее
часто встречаемая злокачественная опухоль мочевыводящих путей и по распространѐнно-
сти занимает 7-е место в структуре онкопатологии у мужчин и 17-е место у женщин. Еже-
годно диагностируется более 380 тыс. новых случаев РМП. Данное заболевание становится
причиной смерти 150 тыс. человек, при этом соотношение между полами равняется 3,8:1.
У 2,7 млн человек в анамнезе имеется РМП. Недавно в США проведен анализ общей
и специфической по стадиям встречаемости РМП с поправкой на возраст (5-летние показа-
тели выживаемости и смертности в период с 1973 по 2009 г [4]. Хотя в анализе базы данных
Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) были некоторые ограничения, необходи-
мо отметить, что за последние 30 лет показатели смертности от РМП практически
не изменились, отражая недостатки в выявлении, мониторинге и лечении данной группы
Ш. Х. Зиядуллаев, Н. М. Рахимов,...
Доктор ахборотномаси № 4 (97)—2020
156
больных [13].
В последние годы заболеваемость раком мочевого пузыря неуклонно возрастает и в
Узбекистане. На диспансерном учете по поводу рака мочевого пузыря на учете состояло в
2005 г. - 997 больных, в 2001 г.- 1078, а на конец 2018 года – уже 1401 больных. Частота
впервые выявленного заболевания также возрастает с 201 случая в 1995 году до 280 в 2000
году и до 303 случаев в 2017 году [1,23].
Хотя уроэпителиальные карциномы являются одними из наиболее распространенных
злокачественных новообразований, их кариотипические характеристики и генетический
путь остаются плохо изученными. Большинство представленных данных количественно
ограничены и не имеют кариотипической точности [18]. Ключевые слова: эпигенетика, ге-
нетика; Новообразования мочевого пузыря; Метилирование ДНК; Эпигенетическая терапия
Генетические аберрации: Раковые клетки обладают преимуществами роста по сравне-
нию с нормальными клетками, которые исторически считаются результатом серии генети-
ческих мутаций. Как и в случае большинства карцином, точные причины рака мочевого пу-
зыря остаются неясными. Соматическая генетическая мутация является одним из важней-
ших ведущих факторов онкогенеза и прогрессирования рака мочевого пузыря. Рак мочевого
пузыря, как правило, не наследуется, а скорее является результатом накопления соматиче-
ских мутаций в клетках мочевого пузыря с течением времени. Количество генетических из-
менений чрезвычайно возросло благодаря достижениям методов секвенирования ДНК вто-
рого поколения [16].
Часто мутированные гены в раке мочевого пузыря включают TP53 (41%), KDM6A
(28%), ARID1A (22%), PIK3CA (18%), MLL2 (17%), CREBBP (15%), RB1 (15%), STAG2
(13%), FGFR3 (13%), EP300 (13%), TSC1 (8%) и HRAS (8%) [6].
По данным Hedegaard J [12] рак мочевого пузыря может быть сгруппированы в 3 под-
класса (классы 1, 2 и 3) на основе профилей экспрессии всего генома. Опухоли 1 класса
имеют меньший риск прогрессирования и лучший прогноз, чем опухоли классов 2 и
3. Опухоли 1 класса демонстрируют повышенную регуляцию генов раннего клеточного
цикла (CCND1, ID1 и RBL2), тогда как гены позднего клеточного цикла (CDC20,
CDC25A, CDK и PLK1) и маркеры раковых стволовых клеток (ALDH1A1, ALDH1A2,
PROM1, NES, и THY1) высоко экспрессируются в опухолях 2 класса. Кератин семейство
генов демонстрирует повышенную экспрессию в опухолях класса 2 и/или 3 по сравнению с
опухолями 1класса. В большинстве рак мочевого пузыря (86%) демонстрирует мутации в
генах ремоделирования хроматина, включая гистонметилтрансферазы (58% случаев), ги-
стон-лизин-деметилазы (54%), комплексы SWI / SNF (40%) и гистонацетилтрансферазы
(32%). В целом, 76% всех первичных опухолей мочевого пузыря демонстрируют мутации
по крайней мере в 1 регуляторном гене хроматина [6].
Хромосомные перестройки Хромосомные перестройки, а именно сопутствующий ре-
зультат аберрантного негомологичного присоединения конца [14], могут привести к образо-
ванию онкогена и, следовательно, могут инициировать онкогенез [25] или увеличивать экс-
прессию онкогена. Делеции в обеих ветвях хромосомы 9 часто наблюдаются как неинвазив-
ный рак так и в инвазивном раке мочевого пузыря, у пациентов с раком мочевого пузыря с
опухолями, у которых обнаружены делеции 9ptr-p22, 9q22.3, 9q33 или 9q34, рецидив более
быстрый, чем у пациентов без этих делеций [9].
Делеции хромосомы 9 также влияют на некоторые гены-супрессоры опухолей, вклю-
чая ингибитор циклин-зависимой киназы 2A (CDKN2A) и 2B (CDKN2B), а так-
же TSC1. Усиления часто обнаруживались в 6p22.3 (E2F3), 8p12 (FGFR1), 8q22.2 (CMYC),
11q13 (CCND1, EMS1, INT2) и 19q13.1 (CCNE), а гомозиготные делеции обнаруживались в
9p21.3 8p23.1 и 11p13 [15].
Генетические и эпигенетические изменения как терапевтические цели при раке. По-
следние технологические достижения позволили обнаружить генетические и эпигенетиче-
ские изменения, которые привели к лучшему пониманию механизмов рака мочевого пузыря
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 4 (97)—2020
157
на молекулярном уровне, и предоставили огромное количество конкретных биологических
и молекулярных мишеней для терапии. В результате p53, FGFR3, ERBB2 и PI3K подверга-
лись иммуно и / или химиотерапии в клинических испытаниях [21].
В отличие от генетических изменений, эпигенетические изменения могут быть обра-
щены вспять с помощью фармакологического лечения. Таким образом, эпигенетическое
лечение предлагает новую стратегию противораковой терапии. Эпигенетические препараты
для клинического применения в основном включают ингибиторы DNMT (5-азацитидин и 5-
аза-2'-дезоксицитидин) и ингибиторы гистондеацетилаз (HDAC) (SAHA, вальпроевая кис-
лота и ромидепсин) [26].
Таземетостат (ингибитор EZH2) в настоящее время оценивается в текущих клиниче-
ских испытаниях. Рак мочевого пузыря был рассмотрен для эпигенетической терапии, а
именно использования ингибиторов DNMT и HDAC для лечения рака мочевого пузыря
[28]. Клинические испытания с использованием этих эпигенетических препаратов при раке
мочевого пузыря продолжаются.
Цитогенетические исследования показали, что переходные клетки карциномы харак-
теризуются множественными хромосомными изменениями [27]. В этой статье рассматрива-
ются и обобщаются хромосомные изменения, ответственные за возникновение и прогресси-
рование уроэпителиальных карцином. Характеристика этих изменений может привести к
лучшему пониманию генетических механизмов и открыть двери для молекулярных марке-
ров, которые могут быть использованы для лучшей диагностики и прогноза заболева-
ния. Такая информация может даже помочь в разработке новых терапевтических стратегий,
направленных на предотвращение рецидивов опухоли и более агрессивный подход в случа-
ях, склонных к прогрессированию.
Пересмотр 205 случаев уроэпителиальных карцином, зарегистрированных с аномаль-
ными кариотипами, показал кариотипический профиль, характеризующийся неслучайными
хромосомными аберрациями, варьирующимися от одного или нескольких изменений опу-
холей низкой степени и на ранней стадии до массивно перестроенных кариотипов в мышеч-
но-инвазивных. В целом, в кариотипическом профиле преобладали потери хромосомного
материала, рассматриваемые как потеря всей хромосомы и / или делеции генетических ма-
териалов. Перестройки хромосомы 9, приводящие к потере материала из 9p, 9q или всей
хромосомы, были наиболее частыми цитогенетическими изменениями, наблюдаемыми в
45% случаев. Принимая во внимание, что потеря материала от плеч 1p, 8p и 11p хромосомы,
и увеличение хромосомы 7, и плеча 1q и 8q хромосомы, кажется, являются ранними, но вто-
ричными, изменениями, появляющимися в поверхностных и хорошо дифференцированных
опухолях, образование изохромосомы для 5p и потеря материала из 17p связаны с более
агрессивными опухолевыми фенотипами. TCCs верхних мочевых путей имеют идентичный
кариотипический профиль с TCCs мочевого пузыря, указывая на то, что одни и те же пато-
генетические механизмы работают в обоих местах. Внутриопухолевой цитогенетической
гетерогенности не наблюдалось, за исключением нескольких пострадиационных уроэпите-
лиальных карцином, в которых четкие кариотипические и клональные паттерны характери-
зовались массивной внутриопухолевой гетерогенностью (цитогенетической поликлонально-
стью) с почти диплоидными клонами и простыми сбалансированными и / или несбаланси-
рованными транслокациями. В подавляющем большинстве случаев наблюдалась сильная
корреляция между степенью / стадией опухоли и кариотипической сложностью, что указы-
вает на то, что прогрессивное накопление приобретенных генетических изменений является
движущей силой канцерогенеза TCC в многошаговом пузыре. Хотя большинство этих цито-
генетических изменений были выявлены в течение многих лет, молекулярные последствия
и соответствующие гены рака этих изменений еще не были идентифицированы. Тем не ме-
нее, потеря TSG из хромосомы 9, по-видимому, является основным и важным событием в
уроэпителиальном канцерогенезе.
Транслокации встречаются редко, по крайней мере на ранних стадиях, и, по-
Ш. Х. Зиядуллаев, Н. М. Рахимов,...
Доктор ахборотномаси № 4 (97)—2020
158
видимому, не играют важной роли в инициации уроэпителиальных карцином. Вместо этого
в цитогенетическом профиле преобладают неслучайные приросты хромосом и, особенно,
потери, причем последний указывает на то, что потеря гена супрессоров опухолей может
быть наиболее важным событием в патогенезе уроэпителиальных карцином. Тот факт, что
потеря хроматина доминирует в картине дисбаланса, указывает на то, что потеря гена (ов)
супрессора опухоли является наиболее важным патогенетическим следствием хромосомных
аберраций, связанных с уроэпителиальной карциномой. Изменения с участием хромосомы 9
[-9, del (9p), del (9q)] являются наиболее распространенными хромосомными аберрациями
при уроэпителиальных карциномах. Перестройки хромосомы 9 рассматриваются как един-
ственное изменение в случаях с простыми кариотипами в ранних и поверхностных карцино-
мах, но также сохраняются в массивно сложных кариотипах запущенных мышечных инва-
зивных опухолей [2]. Помимо потери всей копии хромосомы, часто наблюдаются потери
материала с обеих сторон, что может указывать на наличие по крайней мере одного патоге-
нетически важного TSG в каждой ветви Поэтому потеря материала хромосомы 9 была ши-
роко признана в качестве раннего повсеместного, патогенетически важного и раннего собы-
тия в канцерогенезе переходных клеток мочевыводящих путей Последние данные свиде-
тельствуют о том, что аномалии 9q чаще встречаются в Та по сравнению с опухолями Т1, в
которых наблюдается смесь аберрантных генотипов 9p и 9q Эти наблюдения показывают,
что потеря 9р материала может быть связана с развитием опухолей с более агрессивным
биологическим поведением или, альтернативно, они могут быть связаны с ранним прогрес-
сированием заболевания [ 5 ]. Хотя сообщалось, что некоторые привлекательные кандида-
ты, такие как p16 / CDKN2 в 9p21 и TSC1 в 9q34, гомозиготно удаляются в поверхностном
TCC мочевого пузыря [22] важнейшие последствия этих хромосомных аберраций на уровне
генов остаются неизвестными.
Корреляция между кариотипом и уровнем и стадией
опухоли. Сильная корреляция была замечена между степенью / стадией опухолей и карио-
типическим профилем. Большинство поверхностных и хорошо дифференцированных опу-
холей (TaG1) были псевдо- или почти диплоидными и демонстрировали простые кариотипы
(5 или менее хромосомных изменений). Прогрессирующее увеличение числа хромосомных
аберраций в зависимости от степени и / или стадии опухоли было очевидным в большин-
стве крупных зарегистрированных серий, где опухоли TaG1 демонстрировали менее ано-
мальные кариотипы, чем опухоли T1G2, которые, в свою очередь, были менее аномальны-
ми, чем опухоли T2G3. , Это согласуется с мнением о том, что уроэпителиальные карцино-
мы следуют за многоэтапным канцерогенезом и что их клиническое развитие обусловлено
синергетическим эффектом накопленных генетических изменений. Иммунные клетки игра-
ют противоположные роли в патогенезе рака мочевого пузыря. Адаптивная иммунная си-
стема, по-видимому, оказывает противоопухолевый эффект, в то время как врожденная им-
мунная система оказывает противоопухолевый эффект. В следующих разделах мы критиче-
ски рассмотрели роль ключевых иммунных клеток в регуляции патофизиологии при раке
мочевого пузыря..
Иммунная система при раке мочевого пузыря: Иммунные клетки играют противопо-
ложные роли в патогенезе рака мочевого пузыря. Адаптивная иммунная система, по-
видимому, оказывает противоопухолевый эффект, в то время как врожденная иммунная си-
стема оказывает противоопухолевый эффект. В следующих разделах мы критически рас-
смотрели роль ключевых иммунных клеток в регуляции патофизиологии при раке мочевого
пузыря.
Миелоидные клетки-супрессоры Миелоидные супрессорные клетки (МСК) являются
важными иммунными предшественниками для образования гранулоцитов, макрофагов и
дендритных клеток. МСК играют роль в онкогенезе и метастазировании, поддерживая ан-
гиогенез и лимфангиогенез, а также способствуя выживанию опухолевых клеток
[ 29 ]. Было показано, что МСК стимулируют ангиогенез посредством высвобождения фак-
торов, включая VEGF, TNF, IL-1
β
и основной фактор роста фибробластов (bFGF).
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 4 (97)—2020
159
Нейтрофилы Дихотомия наблюдается при воздействии нейтрофилов на рак мочевого
пузыря. С одной стороны, нейтрофилы нацелены на раковые клетки, выполняющие не-
сколько важных противораковых функций. Но они также стимулируют чрезмерное воспале-
ние, высвобождают факторы роста в злокачественные клетки, секретируют разрушающие
матрицу ферменты, и они являются основными VEGF-содержащими клетками [10]
Макрофаги Было показано, что связанные с опухолью макрофаги способствуют разви-
тию ангиогенеза при раке мочевого пузыря [25]. Макрофаги могут быть дифференцированы
в подмножества M1 и M2 в зависимости от типа присутствующих цитокинов. В условиях
воспаления макрофаги изменяют свой фенотип и становятся более M1-подобными или
классически активированными макрофагами (CD86 + iNOS + TLR2 + MHCII high), которые
продуцируют активные формы кислорода и выделяют цитокины, включая TNF-
α
и IL-12, и
активируют T H 1 клетки для высвобождения IFN-
γ
и IL-2 для активации цитотоксических
Т-клеток [18] и вредны для гомеостаза организма.
Интерлейкин 6 IL-6 является первичным провоспалительным цитокином у людей и
вырабатывается главным образом Т-лимфоцитами и макрофагами. Уровни IL-6 повышены
как в моче, так и в сыворотке пациентов с карциномой мочевого пузыря уротелия мочевого
пузыря по сравнению с контрольной группой [9]. IL-6 также повышен в моче пациентов с
UCC, относительно людей с менее злокачественным немышечно-инвазивным раком моче-
вого пузыря. Это говорит о том, что IL-6 может способствовать развитию фенотипов злока-
чественного рака. Плохой прогноз и увеличение метастазирования были связаны с повы-
шенным уровнем IL-6 в сыворотке при раке мочевого пузыря, яичников и простаты.
TNF-
α
в основном продуцируется активированными макрофагами, и было обнаруже-
но, что два полиморфизма генов TNF-
α
увеличивают риск развития рака мочевого пузыря
[19]. Потенциально это может быть связано с TNF-
α
-
индуцированной регуляцией тимидин-
фосфорилазы, фермента, который, как было показано, способствует развитию рака мочево-
го пузыря. TNF-
α
также способствует ангиогенезу и развитию нескольких типов опухо-
лей. Гены TNF-
α
расположены на хромосоме 6 в области главного комплекса гистосовме-
стимости (MHC), смежной с локусом лимфотоксина. Было идентифицировано шестнадцать
полиморфизмов гена, два из которых - TNF + 488A и TNF-859T. Полиморфизм TNF + 488A
обнаружен в 28,1% случаев рака мочевого пузыря и у 14,9% здоровых людей, тогда как TNF
-859T присутствует у 26,6% случаев рака мочевого пузыря и только у 14,4% здоровых паци-
ентов. Роль этих различных полиморфизмов в раке не совсем понятна из-за противоречи-
вых результатов различных исследований. Тем не мение, TNF + 588A вовлечен в ревмато-
идный артрит наряду с общим вариабельным иммунодефицитом. Полиморфизмы TNF свя-
заны с несколькими видами рака, включая неходжкинскую лимфому, миелому и рак пред-
стательной железы.
Дендритные клетки. Существует три типа антигенпрезентирующих клеток (АГПК),
дендритные клетки (ДК), макрофаги и B-клетки. Из АГПК дендритные клетки являются
наиболее эффективными индукторами противоопухолевого иммунитета. Незрелые ДК были
обнаружены в моче людей с раком мочевого пузыря. Дендритные клетки также присутству-
ют и минимально активируются в ткани опухоли мочевого пузыря. Битти и соавт . предпо-
ложили [5], что ДК обнаруживаются в моче, потому что они мигрируют туда из опухолей
мочевого пузыря ex vivo, Фактически, незрелые и минимально активированные ДК обнару-
живаются в моче и мочевом пузыре у больных раком. Одна теория предполагает, что это
может быть результатом того, что опухолевые клетки ингибируют высвобождение факто-
ров стимуляции и созревания ДК. Это приводит к ускорению развития опухоли, поскольку
незрелые ДК менее способны инициировать активацию Т-лимфоцитов, что приводит к
анергии Т-клеток. В то время как ДК использовались для лечения опухолей с помощью раз-
личных иммунотерапевтических процедур, их точная функция при раке остается недоста-
точно понятной.
Т-лимфоциты обычно обнаруживаются в микроокружении опухоли и могут способ-
Ш. Х. Зиядуллаев, Н. М. Рахимов,...
Доктор ахборотномаси № 4 (97)—2020
160
ствовать онкогенезу в мочевом пузыре [ 29]. В самом деле, Т-клеточные подмножества мо-
гут выполнять как опухолевые, так и супрессирующие функции при раке мочевого пузы-
ря. Уровни подгруппы T H 17 повышены в опухолях мочевого пузыря по сравнению с пери-
ферической кровью. И наоборот, уровни T-регуляторных лимфоцитов (T-РЛ) были выше в
периферической крови по сравнению с опухолями мочевого пузыря [9]. Наличие повышен-
ных уровней T-РЛ в опухолевой ткани также связано с плохим прогно-
зом. Гранулоцитарные и моноцитарные клетки, наблюдаемые при раке мочевого пузыря,
экспрессируют повышенные уровни PD-1, который, как полагают, является иммуносупрес-
сивным белком, по сравнению со здоровыми людьми. PD-1 секретируется T-РЛ, снова ука-
зывая на их потенциальную роль в раке мочевого пузыря. Тем не менее, механизмы, лежа-
щие в основе эффектов T-РЛ и T H17 при раке мочевого пузыря еще предстоит выяснить.
Фурукава и соавт . [ 11] показали, что IL-21 обладает противоопухолевым эффектом в клет-
ках MBT-2. Они обнаружили, что эффект IL-21 при раке мочевого пузыря опосредуется ци-
тотоксическими Т-лимфоцитами.
Рак мочевого пузыря разработал свой механизм, позволяющий избежать иммуноинду-
цированного апоптоза. В нормальных условиях система Fas / Fas-лиганд обеспечивает за-
программированную гибель клеток в инфицированных и раковых тканях. Fas-лиганд обна-
руживается главным образом на Т-лимфоцитах и клетках естественных киллеров (NK) [ 20].
Активация Fas посредством связывания лиганда Fas приводит к апоптозу клетки, не-
сущей рецептор. Карциномы мочевого пузыря разработали механизм, позволяющий избе-
жать этого иммунного ответа путем удаления Fas, эффективно избегая апоптоза. Кроме то-
го, было показано, что у низкодифференцированных раков мочевого пузыря развивается
устойчивость к индуцированным Fas-лигандом апоптотическим событиям ниже Fas. Один
из возможных механизмов объяснения этого феномена связан с Х-хромосомным ингибито-
ром белка апоптоза (XIAP), который является членом семейства генов IAP. XIAP связывает-
ся с протеазами каспазы-3 и каспазы-7, эффективно блокируя индукцию апоптоза
Fas. Некоторые виды рака, включая рак печени, толстой кишки и поджелудочной железы,
используют сходные механизмы. Предполагается, что продукция и секреция растворимого
Fas (sFas), продуцируемого всеми клеточными линиями рака мочевого пузыря, может бло-
кировать действие Т-лимфоцитов и даже индуцировать апоптоз в иммунных клетках [2]
Заключение: Несмотря на обширные исследования рака мочевого пузыря, основные
клеточные и молекулярные механизмы остаются неясными. Кроме того, роль отдельных
типов клеток, цитокинов и хемокинов а также цитогенетических изменений в патогенезе
рецидива рака мочевого пузыря еще предстоит выяснить. Крайне важно охарактеризовать
факторы, которые в первую очередь вовлечены в начало процесса заболевания, инвазии,
пролиферации и метастазирования рецидива опухоли. В то же время идентификация регу-
ляторных медиаторов, которые подавляют дифференцировку клеток уротелия и поддержи-
вают нормальную структуру, является ключом к разработке более эффективных и эффек-
тивных терапевтических подходов.
Использованная литература
1. Тилляшайхов М.Н., Рахимов Н.М., Хасанов Ш.Т., Особенности клинического течения мочевого пузыря у
лиц молодого возраста// Доктор ахборотномаси. – Самарканд, 2019.-№2. - С.108-113
2. Amirali Salmasi, David A. Elashoff, Rong Guo, Alexander Upfill-Brown, Charles J. Rosser, Jason
M. Rose, Louise C. Giffin, Louis E. Gonzalez and Karim Chamie Urinary Cytokine Profile to Predict Response to
Intravesical BCG with or without HS-410 Therapy in Patients with Non–muscle-invasive Bladder Cancer// Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev June 3 2019 28 (6) 1036-1044; DOI:10.1158/1055-9965.EPI-18-0893
3. Angeline S. Andrew, Margaret R. Karagas, Florian R. Schroeck, Carmen J. Marsit, Alan R. Schned, Jason
R. Pettus, David A. Armstrong and John D. Seigne MicroRNA Dysregulation and Non-Muscle–Invasive Bladder
Cancer Prognosis// Cancer Epidemiol Biomarkers Prev April 3 2019 28 (4) 782-788; DOI:10.1158/1055-9965.EPI
-18-0884
4. Babjuk M, Burger M, Zigeuner R, et al; members of the EAU Guidelines Panel on Non-muscle-invasive bladder
cancer. Guidelines on Non-muscle-invasive bladder cancer (Ta, T1 and CIS). Edition presented at the EAU Annu-
al Congress Stockholm 2017. ISBN 978-90-79754-65-6.
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 4 (97)—2020
161
5. Beatty JD, Islam S, North ME, Knight SC, Ogden CW. Urine dendritic cells: a noninvasive probe for immune ac-
tivity in bladder cancer? BJU Int. 2004;94(9):1377–1383
6. Cancer Genome Atlas Research Network Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcino-
ma. Nature. 2014;507:315–22
7. da Costa José Batista, Ewan A. Gibb, Trinity J. Bivalacqua, Yang Liu, Htoo Zarni O Molecular Characterization
of Neuroendocrine-like Bladder Cancer// Clin Cancer Res July 1 2019 25 (13) 3908-3920; DOI:10.1158/1078-
0432.CCR-18-3558.
8. Chen M-F, Lin P-Y, Wu C-F, Chen W-C, Wu C-T. IL-6 expression regulates tumorigenicity and correlates with
prognosis in bladder cancer. PLoS One. 2013;8(4):e61901
9. Chen T, Wang H, Zhang Z, et al. A novel cellular senescence gene, SENEX, is involved in peripheral regulatory T
cells accumulation in aged urinary bladder cancer. PLoS One. 2014;9(2):e87774
10. Darryl T. Martin, Hongliang Shen, Jill M. Steinbach-Rankins, Xi Zhu, Katelyn K. Johnson, Jamil Syed, W.
Mark Saltzman and Robert M.Glycoprotein-130 Expression Is Associated with Aggressive Bladder Cancer and Is
a Potential Therapeutic Target // Weiss Mol Cancer Ther February 4 2019 18 (2) 413-420; DOI:10.1158/1535-
7163.MCT-17-1079
11. Furukawa J, Hara I, Nagai H, Yao A, Oniki S, Fujisawa M. Interleukin-21 gene transfection into mouse bladder
cancer cells results in tumor rejection through the cytotoxic T lymphocyte response. J. Urol. 2006;176(3):1198–
1203
12. Hedegaard J, Lamy P, Nordentoft I, Algaba F, Høyer S, Ulhøi BP, et al. Comprehensive transcriptional analysis of
early-stage urothelial carcinoma. Cancer Cell. 2016;30:27
13. Gakis G, Witjes JA, Compérat E, et al; members of the EAU Guidelines Panel on Muscle-invasive and Metastatic
Bladder Cancer. Guidelines on primary urethral carcinoma. Edition presented at the EAU Annual Congress 2016
Milan. ISBN 978-90-79754-71-7.
14. Ghezraoui H, Piganeau M, Renouf B, Renaud JB, Sallmyr A, Ruis B, et al. Chromosomal translocations in human
cells are generated by canonical nonhomologous end-joining. Mol Cell. 2014;55:829–42
15. G9a Inhibition Has Antitumor Activity in Bladder Cancer Cancer Discov September 3 2019 9 (9) OF6-
OF6; DOI:10.1158/2159-8290.CD-RW2019-105.
16. Jokinen, M. P., & Seely, J. C. (2018). Urinary Bladder, Ureter, and Urethra. Boorman‘s Pathology of the Rat, 167–
188. doi:10.1016/b978-0-12-391448-4.00012-5
17. Mitelman F. www.Mitelmansdatabase.org. 2018.
18. Mantovani A, Locati M. Tumor-associated macrophages as a paradigm of macrophage plasticity, diversity, and
polarization: lessons and open questions. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2013;33(7):1478–1483
19. Mandy Berndt-Paetz, Philipp Schulze, Philipp C. Stenglein, Annett Weimann, Reduction of Muscle-Invasive Tu-
mors by Photodynamic Therapy with Tetrahydroporphyrin-Tetratosylat in an Orthotopic Rat Bladder Cancer Mod-
el Mol// Cancer Ther April 1 2019 18 (4) 743-750; DOI:10.1158/1535-7163.MCT-18-1194
20. Kai-Jian Wang, Chao Wang, Targeting an Autocrine Regulatory Loop in Cancer Stem-like Cells Impairs the Pro-
gression and Chemotherapy Resistance of Bladder Cancer// Clin Cancer Res February 1 2019 25 (3) 1070-
1086; DOI:10.1158/1078-0432.CCR-18-0586.
21. Samuel L. Washington III, John Neuhaus, Maxwell V. Meng and Sima Social Determinants of Appropriate Treat-
ment for Muscle-Invasive Bladder Cancer P. Porten Cancer Epidemiol Biomarkers// Prev August 1
2019 28 (8) 1339-1344; DOI:10.1158/1055-9965.EPI-18-1280
22. Shingo Maeda, Kohei Murakami, Akiko Inoue, Tomohiro Yonezawa and Naoaki Matsuki. CCR4 Blockade De-
pletes Regulatory T Cells and Prolongs Survival in a Canine Model of Bladder Cancer // Cancer Immunol Res July
1 2019 7 (7) 1175-1187; DOI:10.1158/2326-6066.CIR-18-0751
23. Tillyashayakhov M.N., Rahimov N.M., Tillyashayakhovа R.M. Long-term results of modified surgical access to
regional lymph nodes and main vessels in the treatment of renal cell carcinoma // European science review. – Vi-
enna, 2018. - №5-6. - Р. 204-207
24. Van der Horst G, Bos L, van der Pluijm G. Epithelial plasticity, cancer stem cells, and the tumor-supportive stro-
ma in bladder carcinoma. Mol. cancer Res. 2012;10(8):995–1009
25. Williams SV, Hurst CD, Knowles MA. Oncogenic FGFR3 gene fusions in bladder cancer. Hum Mol
Genet. 2013;22:795–803.
26. Willson C. J., Flake G. P., Sills R. C. Immunohistochemical Expression of Cyclin D1, Cytokeratin 20, and Uro-
plakin III in Proliferative Urinary Bladder Lesions Induced by o-Nitroanisole in Fischer 344/N Rats//First Pub-
lished August 28, 2015 Research Article Find in PubMed https://doi.org/10.1177/0300985815603432
27. Yang FL, Hong K, Zhao GJ, et al. Construction of prognostic model and identification of prognostic biomarkers
based on the expression of long non-coding RNA in bladder cancer via bioinformatics Beijing Da Xue Xue Bao Yi
Xue Ban. 2019; 51(4):615-622
28. You JS, Jones PA. Cancer genetics and epigenetics: two sides of the same coin? Cancer Cell. 2012;22:9–20Zhu Z,
Shen Z, Xu C. Inflammatory pathways as promising targets to increase chemotherapy response in bladder can-
cer. Mediators Inflamm. 2012;2012:1–11
29. Zhu Z, Shen Z, Xu C. Inflammatory pathways as promising targets to increase chemotherapy response in bladder
cancer. Mediators Inflamm. 2012;2012:1–11
Ш. Х. Зиядуллаев, Н. М. Рахимов,...
