Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
115
Введение.
В настоящее время под лимфангиогенезом подразумевается процесс обра-
зования новых лимфатических сосудов, который происходит в нормальных и патологиче-
ски измененных тканях и органах под воздействием паракринных регуляторов.[2] У взрос-
лых людей лимфангиогенез осуществляется за счет формирования отростков уже имею-
щихся лимфатических сосудов. При этом реализация лимфангиогенеза не зависит от обра-
DOI: 10.38095/2181-466X-2021992-115-119 УДК 616.61 006.6 033.2 089
ОСЛОЖНЕНИЯ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПОЧЕЧНО-
КЛЕТОЧНОГО РАКА С МЕТАСТАЗАМИ В КОСТЯХ И ЛИМФОУЗЛАХ
Ш. Ш. Шаханова
1
, Н. М. Рахимов
1
, Б. С. Эсанкулова
1
, Ф. Т. Корабоев
2
, А. А. Хакимов
2
1
Самаркандский государственный медицинский институт, Самарканд,
2
Республиканский специализированный научно-практический
медицинский центр онкологии и радиологии, Ташкент, Узбекистан
Ключевые слова:
акситиниб, деносумаб, метастаз в лимфатические узлы, костные метастазы, рак почки, лим-
фоангиогенез.
Таянч сўзлар:
акситиниб, деносумаб, суякларга метастаз, лимфа тугунларига метастаз, буйрак саратони, лим-
фоангиогенез.
Key words:
axitinib, denosumab, bone metastasis, lymph node metastasis, kidney cancer, lymphoangiogenesis.
В статье приведены результаты лечения больных диссеминированным почечно-клеточным раком,
получавших адъювантную таргетную терапию препаратами группы блокаторов ангиогенеза и антитела
человека к лиганду рецептора активатора ядерного фактора
κ
В (RANKL). В ходе лечения в группе благопри-
ятного и промежуточного прогноза (46 пациентов, имеющих метастазы в регионарные лимфатические узлы и
кости скелета) изучены осложнения лечения. Проанализированы осложнения, связанные с применением бло-
каторов ангиогенеза и ингибиторов RANKL. Основными нежелательными явлениями, развившимися на фоне
терапии акситинибом, были слабость, артериальная гипертония, диарея, гипотиреоз. Результаты лечения поз-
воляют рекомендовать применение акситиниба и деносумаба для лечения больных при метастазах в лимфати-
ческие узлы и кости скелета раком почки, подчеркивается необходимость своевременной профилактики
осложнений данного лечения.
СУЯК ВА ЛИМФА ТУГУНЛАРИГА МЕТАСТАЗЛАНГАН БУЙРАК-ҲУЖАЙРАЛИ САРАТОНИНИ
ТАРГЕТ ТЕРАПИЯДАН КЕЙИНГИ АСОРАТЛАРИ
Ш. Ш. Шаханова
1
, Н. М. Рахимов
1
, Б. С. Эсанкулова
1
, Ф. Т. Корабоев
2
, А. А. Хакимов
2
1
Самарқанд давлат тиббиѐт институти, Самарқанд,
2
Республика ихтисослаштирилган онкология ва радиология илмий амалий
тиббиѐт маркази, Тошкент, Ўзбекистон
Мақолада RANK ингибитори ва ангиогенез блокатор гуруҳига кирувчи дори воситалари билан маҳалий
тарқалган буйрак саратони билан оғриган беморларда адъювант таргет терапия ўтказилганда олинган натижа-
лар келтирилган. Регионар лимфа тугунларига суякларга метастаз берган буйрак ҳужайрали саратон билан
касалланган 46 беморда таргет терапия асоратлари ўрганилди. Акситиниб ва деносумаб билан даволанганда
қуйидаги ножўя таъсирлари аниқланди: ҳолсизлик, қон босимини ошиши ѐки гипертония касаллагини зўрай-
ши, диарея ѐки гипотиреоз. Олинган натижаларга кўра буйрак саратонининг лимфа тугунларига ва суякларга
метастазланган беморларга акситиниб ва деносумабни қўллашни тавсия этамиз, шу билан биргаликда даво-
лашда асоратларини профилактикасига алоҳида урғу берилган.
COMPLICATIONS OF RENAL CELL CARCINOMA WITH METASTASIS TO BONE AND LYMPH
NODES AFTER TARGETED THERAPY
Sh. Sh. Shakhanova
1
, N. M. Rakhimov
1
, B. S. Esankulova
1
. F. T. Koraboev
2
, A. A. Khakimov
2
1
Samarkand state medical institute, Samarkand,
2
Republican specialized scientific and practical medical center of oncology and radiology, Tashkent, Uzbekistan
The article presents the results obtained during adjuvant targeted therapy in patients with locally advanced re-
nal cell carcinoma with drugs belonging to the group of RANKL inhibitors and angiogenesis blockers. Complications
of targeted therapy were studied in 46 patients with renal cell carcinoma who metastasized to bone in regional lymph
nodes. The following side effects have been reported during treatment with axitinib and denosumab: weakness, in-
creased blood pressure or exacerbation of hypertension, diarrhea, or hypothyroidism. Based on the results obtained,
we recommend the use of acitinib and denosumab in patients with metastasis to the lymph nodes and bones of renal
cancer, with particular emphasis on the prevention of complications in treatment.
Ш. Ш. Шаханова, Н. М. Рахимов,...
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
116
зования новых кровеносных сосудов. Феномен метастазирования опухолевых клеток (ОК)
по лимфатическим сосудам известен давно, но многие аспекты, касающиеся механизмов
попадания ОК внутрь сосудов, миграции с лимфотоком и пролиферации в лимфатическом
узле, до недавнего времени оставались неизвестными [4,6]. Процесс лимфангиогенеза имеет
решающее значение для инициации лимфогенного метастазирования. Однако мишени тар-
гетных препаратов неспецифичны. Они определяются в нормальных клетках и тканях орга-
низма, обеспечивая их физиологические функции (рост, дифференцировку, репарацию и
т.д.). Таким образом, токсический спектр целенаправленной терапии определяется механиз-
мом действия и распределением препарата в организме, дозой и длительностью его приме-
нения, а также временем полужизни лекарственного средства [1,7]. В этой связи побочные
реакции при применении ингибиторов тирозинкиназ могут наблюдаться со стороны:
сердечно-сосудистой системы: изменение артериального давления, тромбозы, наруше-
ния, выявленные на ЭКГ, аритмии, мио- или перикардиты, инфаркт миокарда, кардио-
миопатия, сердечная недостаточность (чаще левожелудочковая);
дыхательной системы: двусторонние инфильтраты в легких, интерстициальный пнев-
монит, облитерирующий бронхиолит;
мочевыделительной системы: протеинурия, микроангиопатия, нефротический син-
дром, почечная недостаточность;
желудочно-кишечного тракта: диарея, мукозиты, перфорации, фистулы;
центральной нервной системы: синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии;
эндокринных желез: гипопаратиреоидизм;
костного мозга;
кожи: ладонно-подошвенный синдром, сыпь [1,3].
Именно поэтому раннее, и особенно отсроченное (на фоне длительного приема препа-
рата), развитие осложнений оказывает огромное влияние на возможность дальнейшего про-
ведения таргетной терапии и ее эффективность.
Цель:
оценить переносимость акситиниба и деносумаба путем изучения развития
осложнений при лечении светлоклеточнго рака почки с метастазами в лимфатические узлы
и кости с определением наиболее эффективных методов профилактики.
Материалы и методы:
В Республиканском специализированном центре онкологии и
радиологии и Самаркандского его филиале с 2017-2020гг. было проведено лечение 46
больных с диссеминированным почечно-клеточным раком, с хорошим и промежуточным
прогнозом по шкале MSKCC с нефрэктомией в анамнезе, которые получали акситиниб в
качестве лекарственной терапии 2 линии. Мужчин было 27 (58,7%), женщин 19 (41,3%), со-
отношение мужчин/женщин было 1,4:1. Средний возраст 59±2,3 лет. У 33 (71,3%) больных
распространенный процесс в кости был выявлен до хирургического этапа лечения, у 13
(28,7%) метастазы в лимфоузлах определены интраоперационно. В связи с чем операция
носила паллиативный характер.
Акситиниб назначался по стандартной схеме – 5 мг 2 раза в сутки, ежедневно. Деносу-
маб по схеме 60 мг подкожно 1 раз каждую неделю в течения 1 месяца, после по 120 мг
каждые 28 дней. Прием препарата прекращался в случае подтвержденного прогрессирова-
ния заболевания, развития выраженных побочных эффектов или по желанию пациента. Со-
стояние больных отслеживалось каждые 30 дней. Собиралась информация о нежелательных
явлениях, проводились лабораторные исследования: биохимический анализ крови (глюкоза,
билирубин общий, щелочная фосфатаза, аланин- и аспартатаминотрансфераза, мочевина,
креатинин), коагулограмма, гормоны щитовидной железы, общий анализ мочи.
Один раз в 6 месяцев выполнялась компьютерная томография грудной клетки, брюш-
ной полости, органов малого таза с болюсным усилением; один раз в 6 месяцев – остеос-
цинтиграфия; по показаниям – электрокардиография; при наличии клинических проявлений
– компьютерная томография головного мозга.
Показанием к таргетной терапии являлось диссеминированный характер процесса, а
Оригинальная статья
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
117
также неэффективность 1-ой линии таргетной терапии (сунитиниб и/или пазопаниб с
бифосфонатмаи). Был проведен анализ токсичности проводимой терапии.
Акситиниб относится к препаратам 2-го поколения таргетной (специфической, целе-
вой) терапии рака. Селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндо-
телия сосудов VEGFR-1, VЕGFR-2 и VEGFR-3. Эти рецепторы участвуют в патологическом
опухолевом росте, метастазировании опухолей и онкологическом ангиогенезе. После связы-
вания препарата с этими рецепторами блокируется важный путь, называемый VEGF-
опосредованной пролиферацией, способствующий росту кровеносных сосудов внутри опу-
холи, таким образом тормозится ее развитие и метастатический процесс.
Деносумаб – препарат представляет собой моноклональное антитело человека к ли-
ганду рецептора активатора ядерного фактора
κ
В (RANKL), который находится на поверх-
ности остеокластов и их предшественников. Препарат, связываясь с лигандом, ингибирует
активацию рецептора и, как следствие, ингибирует активацию, образование и продолжи-
тельность жизни остеокластов. Таким образом, уменьшается резорбция костей и увеличива-
ется масса и прочность трабекулярного и кортикального слоев кости.
Побочные эффекты и осложнения, вызываемые таргетной терапией, нередко требуют
коррекции дозы или даже отмены препарата, что, естественно, сказывается на эффективно-
сти противоопухолевой терапии. Известно, что эффективность таргетной терапии связана с
применением таргетного препарата в адекватной дозе и продолжительностью лечения. В
этой связи становится очевидной важность профилактики, своевременного выявления и
коррекции нежелательных явлений. Чаще всего побочные эффекты при приеме акситиниба
проявляются в виде общей слабости, гипертонии, осложнений со стороны желудочно-
кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея), кожных проявлений, нарушении функции щи-
товидной железы (гипотиреоз), кровотечения, а также в виде изменений показателей крови
(повышение трансаминаз, билирубина, лейкопении и тромбоцитопении).
Результаты.
Основными нежелательными явлениями, развившимися на фоне терапии
акситиниб+деносумаб, были слабость, артериальная гипертония, кожные высывания, грип-
поподобные изменения (табл.1).
Слабость в той или иной степени отмечалась у 36 больных, слабость 3-й степени – у
13% больных, что потребовало временной отмены препарата (один цикл), слабость 2-й сте-
пени – у 28,2% больных, слабость 1-й степени отмечено у 36,9% больных (в этих случаях
никаких дополнительных действий не предпринималось).
Контролируемое повышение артериального давления отмечено у 13 больных, из кото-
рых 11 уже до начала проведения таргетной терапии принимали гипотензивные препараты
по поводу гипертонической болезни. У 1 (2,2%) пациента в связи с некупируемой артери-
альной гипертонией (3-я степень тяжести осложнений) временно был отменен прием суни-
тиниба, 12 пациентам была подобрана индивидуальная терапия: подъемы артериального
давления были в пределах 150/90 мм рт. ст., 7 пациентов продолжали ранее назначенную
гипотензивную терапию.
Диарея разной степени выраженности наблюдалась не у всех больных. У 8 (17,4%)
больных диарея отмечалась в тяжелой форме (3-я степень тяжести осложнений), что потре-
бовало временной отмены проводимой терапии. У 12 (26,1%) больных отмечена диарея 2-й
степени тяжести, у 26 (56,5%) больных имело место диарея 1-степени, что не требовало от-
мены препарата и редукции дозы. При возникновении диареи пациентам рекомендовалась
щадящая диета, ограничение приема раздражающих продуктов, назначались ферментатив-
ные препараты, антациды, обволакивающие средства.
Незначительные (1-я степень тяжести осложнений) изменения кожных покровов
(эритема) отмечены у 13 больных. 2-степень отмечена у 4 больных, 3-степень тяжести
осложнения отмечена у 1 больного, которому был отменен прием акситиниб.
Гриппоподобное состояние выявлено у 16 больных, 10 больным была назначена до-
полнительная терапия в связи с развитием клинически значимого состояния (2-я степень
Ш. Ш. Шаханова, Н. М. Рахимов,...
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
118
тяжести осложнений). 6 больным (1-я степень тяжести) не потребовалось коррекции состоя-
ния. Пациентов, у которых было выявлено гриппоподобное состояние, консультировал те-
рапевт, им назначалась симптоматическая терапия, в большинстве случаев отмена аксити-
ниба не требовалась.
Всем пациентам во время лечения проводился мониторинг артериального давления. В
случаях повышения артериального давления назначалась гипотензивная терапия и продол-
жалась терапия сунитинибом. При возникновении стойкой гипертензии на фоне гипотен-
зивной терапии доза сунитиниба снижалась до 37,5 мг, если нормализовать артериальное
давление не удавалось – до 25 мг. В случае отсутствия эффекта применяемых мер аксити-
ниб временно отменялся, а гипотензивная терапия усиливалась. Назначение гипотензивных
препаратов проводилось кардиологом.
При осложнении 1-2 степени токсичности на фоне сопроводительной терапии продол-
жали лечение предыдущей дозой. При 3 степени токсичности прерывали на 1-2 недели пре-
парат до снижения проявления на 1 степень токсичности, после возобновляли лечение
предыдущей дозой. При повторном появлении токсичности 3 степени дозу препарата
уменьшали с 10 мг на 6 мг). В случае уменьшения дозы меньше чем 6 мг мы останавливали
лечение, вновь начинали после купирования лечения.
Выводы.
Терапия акситинибом и деносумабом редко осложняется развитием выра-
женных нежелательных явлений (3–й степени тяжести), требующих проведения специаль-
ного лечения и/или отмены проводимой терапии, и в целом хорошо переносится.
Проведение своевременных профилактических мероприятий в лечении сопутствую-
щей патологии и коррекции возникающих нежелательных явлений сопроводительной тера-
пией в момент лечения акситинибом и деносумабом способствует улучшению переносимо-
сти препарата и позволяет применять его более длительно, что сказывается на противоопу-
холевой эффективности терапии и повышает качество жизни данной категории пациентов.
Характеристика
Число больных
n (%)
Слабость:
1-ая степень
2-ая степень
3-я степень
36 (78,2%)
17 (36,9 %)
13 (28,2 %)
6 (13 %)
Диарея
1-ая степень
2-ая степень
3-я степень
46 (100%)
26 (56,5%)
12 (26,1 %)
8 (17,4%)
Изменение кожного покрова
1-ая степень
2-ая степень
3-я степень
18 (39,1%)
13 (28,3%)
4 (8,7%)
1 (2,2%)
Грипоподобные состояние
1-ая степень
2-ая степень
3-я степень
16 (34,8%)
6 (13,1%)
10 (21,7%)
0
Гипертония
1-ая степень
2-ая степень
3-я степень
13 (28,3%)
7 (15,4%)
4 (8,7%)
1 (2,2%)
Таблица 3.
Характеристика осложнений, получавших лечение сунитинибом (n = 46).
Оригинальная статья
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
119
Использованная литература:
1. Корнеева С.И., Поветкин С.В., Киселева О.И., Алексеев И.Э., Быканова А.М. Курский государственный
медицинский университет, 305004, г. Курск, ул. К. Маркса, 3 Возможности оценки кардиотоксичности
таргетной терапии рака молочной железы в рутинной клинической практике//Кардиология. 2019;59(3S).
С.10-15
2. Назаралиева Н. А., Максимов А. Ю., Комарова Е. Ф., Позднякова В. В., Комарова Е. Ю. Опухолевый ан-
гиогенез и лимфоангиогенез при применении неоадъювантной химиотерапии с бевацизумабом в зависимо-
сти от формы роста рака шейки матки. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020;15(4):527-531. DOI
– https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15124
3. Реутова Е.В., Лактионов К.П., Ардзинба М.С. Таргетная терапия больных немелкоклеточным раком лѐгко-
го: наиболее частые осложнения и принципы их коррекции // Российский онкологический журнал. - 2017. -
Т. 22. - №6. - C. 300-306. doi: 10.18821/1028-9984-2017-22-6-300-306
4. Cao M, Tang Y, Zhang W, Tang Y-J and Liang X (2019) Non-coding RNAs as Regulators of Lymphangiogenesis
in Lymphatic Development, Inflammation, and Cancer Metastasis. Front. Oncol. 9:916. doi: 10.3389/
fonc.2019.00916
5. Mavlyanov F, Mavlyanov Sh, Shirov T, Khayitov U. Program For Diagnosing The Degree Of Urodynamic Disor-
ders And Kidney Functions And Determining Tactics Of Managing Children With Obstructive Uropathies. Euro-
pean Journal of Molecular & Clinical Medicine, 2020, Volume 7, Issue 3, Pages 2546-2554
6. Saidkulov B, AbduraxmonovA, Rahimov N. Recurrent ovarian cancer: mechanisms of development of peritoneal
malignant ascites//. European Journal of Molecular & Clinical Medicine ISSN 2515-8260 Volume 7, Issue 2,
2020, p 2423-2428
7. Ziyadullaev, S., Elmamatov, O., Raximov, N., Raufov, F. Cytogenetic and immunological alterations of recurrent
bladder cancer. European Journal of Molecular and Clinical Medicine7(2), с. 1877-1883
Ш. Ш. Шаханова, Н. М. Рахимов,...
