Портальная гипертензия: от патофизиологии к лечению

Биология ва тиббиёт муаммолари 2018, №3 (102) 165

УДК: 616.149-008.341.1-092-085

ПОРТАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ: ОТ ПАТОФИЗИОЛОГИИ К ЛЕЧЕНИЮ

С.О. ЖУРАЕВ, А.М. ШЕРАНОВ

Самаркандский государственный медицинский институт, Республика Узбекистан, г. Самарканд

ПОРТАЛ ГИПЕРТЕНЗИЯ: ПАТОФИЗИОЛОГИЯДАН ДАВОЛАШГАЧА

С.О. ЖУРАЕВ, А.М. ШЕРАНОВ

Самарқанд давлат медицина институти, Ўзбекистон Республикаси, Самарқанд ш.

PORTAL HYPERTENSION: FROM PATHOPHYSIOLOGY TILL TREATMENTS

S.O. JURAEV, A.M. SHERANOV

Samarkand State Medical Institute, Republic of Uzbekistan, Samarkand

Портальная гипертензия - повышение дав-

ления в системе воротной вены (нормальное дав-

ление - 8-10 мм рт. ст.), развивающееся в резуль-

тате затруднения кровотока на любом участке

этой вены. Давление свыше 12-20 мм рт. ст. при-

водит к расширению воротной вены. Основными

клиническими признаками портальной гипертен-

зии являются варикозное расширение вен пище-

вода, желудка, пищеводное и желудочно-

кишечное кровотечение, спленомегалия, асцит.

Тяжесть основных клинических проявлений

портальной гипертензии, как правило, определяет

прогноз и тактику лечения. Среди них наиболее

опасные кровотечения из варикозно расширенной

вены пищевода и желудка. Этиологическими фак-

торами, способствующими развитию портальной

гипертензии, являются следующие: Сдавление

ствола воротной или селезеночной вены, хирур-

гические вмешательства на печени, желчных пу-

тях, удаление селезенки, повреждение воротной

вены в результате травмы или ранения,

цирроз

печени, узловая регенерация (при ревматоидном

артрите, синдроме Фелти), алкогольный цирроз,

прием цитостатиков (метотрексат, азатиоприн,

меркаптопурин), шистосомоз, саркоидоз, полики-

стоз печени, опухоли печени, гемохроматоз, воз-

действие токсичных веществ (поливинилхлорид,

мышьяк, медь, ртуть и др), Синдром Бадда-Киари

(тромбоз печеночных вен либо нижней полой ве-

ны вблизи впадения в нее печеночных вен), вено-

окклюзионная болезнь печени - обтурация внут-

рипеченочных ветвей печеночных вен, констрик-

тивный перикардит, тромбоз или сдавление ниж-

ней полой вены. В норме через печень протекает

около 1 л портальной и 0,5 л артериальной крови

за 1 мин при низком давлении (4-6 мм рт. ст.).

Оба потока соединяются на уровне синусоидов,

где смешанная портальная и артериальная кровь

интенсивно контактируют с микроворсинками

гепатоцитов в пространствах Диссе, что обеспе-

чивает выполнение печенью метаболических

функций. Главным фактором, который вызывает

развитие портальной гипертензии, является

нарастающее сопротивление печеночному крово-

току. Изменение архитектоники печени вслед-

ствие диффузного фиброза и сформировавшихся

узлов регенерации, а также нарушение метабо-

лизма местно действующих вазоактивных ве-

ществ, в частности оксида азота и эндотелина-1,

вырабатываемых синусоидальными клетками [2,

12], способствуют повышению портального сосу-

дистого сопротивления. Кроме того, другие кле-

точные элементы, такие как сосудистые гладко-

мышечные клетки внутрипеченочных капилляров

(например, мелкие портальные венулы простран-

ства Диссе) могут быть вовлечены в патологиче-

ский процесс [1,5]. Многие исследования указы-

вают на ведущую роль активированных звездча-

тых клеток, расположенных вокруг синусоидов

и/или печеночных портальных миофибробластов

[10]. Вследствие возросшего сопротивления в си-

стеме воротной вены коллатеральные вены рас-

ширяются, формируя портокавальные шунты.

Вместе с тем нормализация портального давления

не наступает. Напротив, наблюдается гипердина-

мическое состояние внутриорганного кровотока,

сопровождающееся увеличением сердечного вы-

броса и уменьшением периферического сосуди-

стого сопротивления, что приводит к хронизации

портальной гипертензии.

Венозное полнокровие вследствие вазоди-

латации и внутриорганного застоя снижает эф-

фективный объем крови. Развивается тенденция к

артериальной гипотензии, что вызывает актива-

цию ренин-ангиотензин-альдостероновой и сим-

патической нервной систем, высвобождение

натрийуретического фактора, повышение выра-

ботки норадреналина. Однако, как показали ис-

следования, чувствительность сосудов к циркули-

рующим эндогенным вазоконстрикторам при

портальной гипертензии значительно снижена.

Причиной гипердинамического состояния внут-

риорганного кровотока могут быть поступающие

через сеть естественных портокавальных шунтов

вазоактивные вещества, такие как глюкагон, про-

стагландины, аденозин, желчные кислоты и др., а

также бактериальный липолисахарид, обычно

устраняемый печенью.

Синдром портальной гипертензии как

осложнение заболеваний печени и сосудов пор-

тальной системы - причина ряда летальных исхо-

дов. Хорошо известно, что снижение портального

Портальная гипертензия: от патофизиологии к лечению

166 2018, №3 (102) Проблемы биологии и медицины

давления улучшает выживаемость таких пациен-

тов. Это наиболее важно в случае кровотечения из

варикозно расширенных вен - проявлении по-

тальной гипертензии, ассоциированной с высокой

смертностью в короткие сроки. Снижение пор-

тального давления не только предотвращает риск

кровотечения из варикозно расширенных вен пи-

щевода, но также заметно снижает отдаленный

риск других осложнений портальной гипертензии

(печеночная энцефалопатия, спонтанный бакте-

риальный перитонит, гепаторенальный синдром)

и увеличивает общую выживаемость пациентов.

Результаты многоцентрового клинического

исследования, проведенного на пациентах с раз-

вившимся острым кровотечением из варикозно

расширенных вен, продемонстрировали, что ран-

нее проведение трансъюгулярного внутри пече-

ночного портосистемного шунтирования обеспе-

чивает быстрый и надежный контроль портально-

го давления и значительно улучшает выживае-

мость пациентов, у которых наблюдалось актив-

ное кровотечение во время эндоскопии [9]. Не

менее важны данные, полученные в этом иссле-

довании, свидетельствовали о том, что контроль

портальной гипертензии не только улучшил ис-

ход кровотечения из варикозно расширенных вен,

но также предотвратил другие осложнения, свя-

занные с портальной гипертензией, и в конечном

итоге увеличил общую выживаемость.

Лечение портальной гипертензии.

Суще-

ствуют хирургические и терапевтические подхо-

ды к лечению портальной гипертензии. Среди

хирургических в мире широко используют метод

трансъюгулярного портосистемного шунтирова-

ния. Однако применение его ограничено у паци-

ентов на поздних стадиях цирроза, так как из-за

резкого уменьшения печеночного кровотока по-

сле наложения шунта может развиться печеноч-

ная недостаточность. [11, 9]. Первым для профи-

лактики кровотечений из варикозно расширенных

вен пищевода был применен неселективный β-

адреноблокатор пропранолол [4,7]. Его влияние

на гемодинамику у больных циррозом печени хо-

рошо изучено. Так, блокада β-адренорецепторов

посредством пропранолола приводит к вазоко-

нстрикции не только в спланхническом артери-

альном ложе, но и в портосистемных коллатера-

лях, уменьшая в них кровоток и давление в пище-

водных вариксах. Бета адреноблокаторы редуци-

руют кровоток печени, слизистой оболочки же-

лудка. Несмотря на увеличение активности рени-

на и уменьшение перфузии почек, их дисфункция

при приеме пропранолола встречается редко.

Клинический эффект β-адреноблокаторов

на портальную гипертензию вариабелен. В ряде

исследований портопеченочный градиент давле-

ния не снижался больше чем на 20 %. Недоста-

точная чувствительность к неселективным β-

адреноблокаторам может наблюдаться у больных

пожилого возраста, пациентов, имевших в

анамнезе варикозные кровотечения, при наруше-

нии функции печени. В отдаленный период

уменьшение лечебного эффекта пропранолола

отмечено у 60-70 % больных. Это важно, по-

скольку только из продолжительного действия

препарата можно извлечь позитивный результат.

Однако многочисленные литературные данные

позволяют говорить, что неселективные β-

адреноблокаторы являются препаратами выбора

при профилактике кровотечений из варикозно

расширеных вен пищевода у больных циррозом

печени.

Согласно существующим рекомендациям,

снижение градиента портального давления долж-

но осуществляться более чем на 20 % от исходно-

го уровня, или ниже 12 мм рт. ст., что уменьшает

риск развития осложнений портальной гипертен-

зии и улучшает общую выживаемость [11]. К со-

жалению, у некоторых пациентов такое резкое

снижение портальной гипертензии приводит к

резкому уменьшению печеночной перфузии. К

тому же медикаментозная терапия часто недоста-

точно эффективна для снижения портального

давления до требуемого уровня. Исходя из пато-

физиологических механизмов развития порталь-

ной гипертензии, основными направлениями ее

лечения являются снижение внутрипеченочного

сосудистого сопротивления и/или в определенной

степени - уменьшение возросшего чревного

(внутриорганного) кровотока. В результате хро-

нического повреждения печени происходит ремо-

делирование звездчатых клеток и миофибробла-

стов печеночных трактов с развитием их контрак-

тильной активности. Плотность звездчатых кле-

ток и покрытие ими синусоидальных пространств

также возрастают при циррозе. Такое увеличение

покрытия сосудов звездчатыми клетками («сину-

соидальное ремоделирование сосудов») ведет к

повышению внутрипеченочного сопротивления

[13]. Стратегии, которые подавляют активацию и

миграцию звездчатых клеток печени и стимули-

руют их апоптоз, могут быть использованы в бу-

дущем для лечения портальной гипертензии [3].

При циррозе прогрессирующее образование

соединительной ткани ассоциируется с неоангио-

генезом. Вновь образованные сосуды из порталь-

ной системы проникают в фиброзные септы и

формируют мостики между воротной и централь-

ной венами (внутрипеченочные шунты). Однако

они окружены соединительной тканью, имеют

неправильную конфигурацию, содержат контрак-

тильные клетки и, возможно, участки микротром-

боза и таким образом являются причиной внутри-

печеночной сосудистой резистентности. Недавно

было показано, что мультикиназный ингибитор

ангиогенеза сунитиниб предотвращает развитие

С.О. Жураев, А.М. Шеранов

Биология ва тиббиёт муаммолари 2018, №3 (102) 167

портальной гипертензии на экспериментальных

моделях цирроза у животных [14]. Исследования

показали, что они достаточно эффективны как для

профилактики, так и лечения кровотечений из

варикозно расширенных вен пищевода, при этом

без какого-либо побочного влияния на функцию

печени. Назначение нитратов в высоких дозиров-

ках, вызывающих артериальную гипотензию,

способствует редукции портального венозного

сопротивления и расширению портосистемных

коллатералей вследствие стимуляции «барорецеп-

торов высокого давления». Напротив, их низкие

дозы снижают портальное давление за счет

уменьшения притока крови в систему воротной

вены, возникшего в результате рефлекторной

спланхнической вазоконстрикции в ответ на ве-

нозный застой. Вместе с тем, негативное действие

нитратов на функцию почек у больных циррозом

печени (снижение почечного кровотока и клубоч-

ковой фильтрации, задержка натрия и воды), раз-

витие толерантности к ним при длительном прие-

ме, а также трудности подбора оптимальной до-

зировки делают вопрос о применении их в каче-

стве монотерапии портальной гипертензии спор-

ным, требующим дальнейших клинических испы-

таний. Уменьшение степени портальной гипер-

тензии при моделировании цирроза на животных

продемонстрировано в нескольких экспериментах

путем индуцирования внутрипеченочной продук-

ции азота оксида. [8,14]. Другой путь - предот-

вращение разрушения внутрипеченочного NO с

помощью

антиоксидантов

или

генов-

переносчиков супероксиддисмутазы [6,12].

У больных циррозом симвастатин увеличи-

вал внутрипеченочную венозную продукцию азо-

та оксида и снижал печеночное сосудистое сопро-

тивление без нежелательных системных сосуди-

стых эффектов [3]. В исследовании J.G. Albades и

соавторов [2] было продемонстрировано, что

симвастатин снижал градиент внутрипеченочного

венозного давления после 4-недельного курса те-

рапии в группе как принимавших β-блокаторы

больных, так и без них. Также в эксперименталь-

ной модели билиарного цирроза на крысах была

доказана роль L-диметиларгинина - эндогенного

ингибитора эндотелиальной NO-синтазы - в па-

тофизиологии портальной гипертензии [15]. Ин-

тересные данные получены при изучении влияния

предшественника азота оксида L-аргинина на си-

стемную и портальную гемодинамику у 20 боль-

ных циррозом печении. Внутривенная инфузия L-

аргинина вызывала системную вазодилатацию,

более интенсивную у больных с циррозом печени,

чем у здоровых лиц контрольной группы. Под

влиянием L-аргинина повышался печеночный

кровоток.

Карведилол обладает свойствами неселек-

тивного β-блокатора и α1-антагониста. Карведи-

лол в 2-4 раза более активен, чем пропранолол, по

β-блокирующему действию и менее активен, чем

празозин как α1-антагонист. Благодаря уникаль-

ным фармакологическим свойствам карведилол

уменьшает портальную гипертензию путем сни-

жения внутрипеченочного венозного сопротивле-

ния за счет α1-антагонистической активности и

путем уменьшения органного полнокровия вслед-

ствие его неселективной β-блокирующей способ-

ности. Исследования гемодинамики у пациентов с

циррозом печени продемонстрировали, что вели-

чина снижения портопеченочного градиента дав-

ления в группе больных, принимавших карведи-

лол, была на 50 % выше, чем при назначении

пропранолола. Более того, процент больных, по-

лучавших карведилол, которые достигли задан-

ных значений портопеченочного градиента дав-

ления (уменьшения на 20 % от исходных значе-

ний или ниже 12 мм рт. ст.), был значительно

больше (58 %), чем после лечения пропранололом

(23 %). Эти результаты подтверждают хороший

потенциал препарата для лечения портальной ги-

пертензии, по крайней мере, у больных с недоста-

точным ответом на β-адреноблокаторы. Важно

отметить, что в отличие от пропранолола, сниже-

ние портопеченочного градиента давления, инду-

цированное карведилолом, не сопровождается

сопутствующим уменьшением перфузии печени

[8]. Тромбоксан А2 - производное циклооксигена-

зы - играет важную роль во внутрипеченочной

эндотелиальной дисфункции и усиливает вазоко-

нстрикторный ответ в цирротической печени жи-

вотных. Однако применение нестероидных про-

тивовоспалительных препаратов, подавляющих

выработку тромбоксана, противопоказано при

прогрессирующем циррозе из-за высокого риска

развития почечной недостаточности, ульцероген-

ного поражения пищеварительного канала и усу-

губления асцита. Возросший портальный веноз-

ный кровоток может быть уменьшен органными

вазоконстрикторами, такими как терлипрессин,

соматостатин и их аналогами, и неселективными

β-блокаторами. Все эти препараты используют в

повседневной клинической практике. Соматоста-

тин, ингибируя влияние глюкагона, способен уве-

личивать сопротивление сосудов внутренних ор-

ганов, эффективно снижать портальное давление

и портоколлатеральный кровоток с умеренным

уменьшением печеночной перфузии. Эти данные

послужили основанием для применения сомато-

статина, а в последние годы - его синтетического

аналога октреотида («Cандостатина»), у больных

с кровотечениями из варикозно расширенных вен

пищевода. Установлено, что он столь же эффек-

тивен, как терлипрессин и терлипрессин в сочета-

нии с нитроглицерином, с меньшей частотой

осложнений. Однако при длительном применении

октреотида может развиваться гипочув- ствитель-

Портальная гипертензия: от патофизиологии к лечению

168 2018, №3 (102) Проблемы биологии и медицины

ность к его действию, что отражается на резуль-

татах лечения. При циррозе печени происходит

активная транслокация грамнегативной микро-

флоры в просвет кишечника с развитием эндоток-

семии. Эндотоксемия при циррозе прямо или опо-

средованно через цитокиновый каскад стимули-

рует NO-синтазы эндотелия сосудов, увеличивая

продукцию NO. Поэтому применение антибакте-

риальных препаратов, подавляющих кишечную

микрофлору, или моноклональных антител, бло-

кирующих фактор некроза опухолей α, оправдано

для лечения портальной гипертензии при цирро-

зах благодаря способности препаратов этих групп

уменьшать местное образование азота оксида и

органную вазодилатацию [13]. Увеличение объе-

ма циркулирующей крови является одной из при-

чин использования спиронолактона, который

уменьшает объем плазмы и снижает портальное

давление.

Блокирование эндотелиального сосудистого

фактора роста различными способами привело к

уменьшению формирования коллатералей в экс-

периментальных моделях портальной гипертен-

зии на животных. Совместное угнетение сосуди-

стого эндотелиального фактора роста и фактора

роста тромбоцитов путем применения рапамици-

на и иматиниба ингибируют органный кровоток и

снижают давление в воротной вене у животных с

портальной гипертензией [5, 7]. Возможность

применения этих препаратов у людей является

предметом дальнейшего изучения.

Таким

образом,

неселективные

β-

адреноблока торы все еще являются препаратами

«первой линии» при лечении портальной гипер-

тензии в случаях хронических заболеваний пече-

ни. В последние несколько лет были открыты но-

вые способы уменьшения степени портальной

гипертензии в экспериментальных моделях цир-

роза у животных. На сегодняшний день два пре-

парата статины и карведилол - были испытаны в

клинике и продемонстрировали многообещающие

результаты. Наиболее перспективным способом

уменьшения портальной гипертензии может быть

селективное снижение внутрипеченочного сосу-

дистого сопротивления, которое может быть

обеспечено стимулированием местного внутрипе-

ченочного образования азота оксида и, возможно,

образования СО. Хочется надеяться, что некото-

рые из этих стратегий будут в скором времени

внедрены в повседневную клиническую практику,

чтобы предотвратить или остановить кровотече-

ние из варикозно расширенных вен, которое все

еще является одним из наиболее опасных ослож-

нений цирроза, приводящих к смерти.

Литература:

1.

Albrades J.G., Albillos A., Turnes J. et al. Hemo-

dynamic effects and safety of one-month simvastatin

treatment in patients with cirrhosis and portal hyper-

tension. A double-blind randomized, placebo-

controlled multicenter trial // J. Hepatol.-2008.- 48.-

P. 25 A.

2.

Batkai S., Jarai Z., Wagner J.A. et al. Endocanna-

binoids acting at vascular CBI receptors mediate the

vasodilated state in advanced liver cirrhosis // Nat.

Med.- 2001.- 7.- P. 827-832.

3.

Cassiman D., Roskams T. Beauty is in the eye of

the beholder: emerging concepts and pitfalls in hepat-

ic cell research //J. Hepatol.- 2002.- 37.- P. 527-535.

4.

Domenicali M., Caraceni P., Pertosa A.M. et al.

Effect of cannabinoid CBI-receptor antagonism on

ascitic decompensation of rats with preascitic cirrho-

sis // J. Hepatol.- 2008.-48.- P. 88A.

5.

Fernandez M., Mejias M., Garcia-Pras E. et al.

Reversal of portal hypertension and hyperdynamic

splanchnic circulation by сombined vascular endothe-

lial growth factor and platelet derived growth factor

and platelet-derived growth blockade in rats // Hepa-

tology.- 2007.- 46.- P. 1208-1217.

6.

Fiorucci S., Antonelli E., Brancaleone V. et al.

NCX-1000, a nitric oxide-releasing derivate of ur-

sodeoxycholic acid, ameliorates portal hypertension

and lowers norephineprine induced intrahepatic re-

sistance in the isolated and perfused rat liver // J.

Hepatol.- 2003.- 39.- P. 932-939.

7.

Garcia-Pagan J.C., Caca K., Bureau C. et al. An

early decision for PTFE-tips improves survival in

high risk cirrhotic patients admitted with an acute

variceal bleeding. A multicenter RCT // J.Hepatol.-

2008.- 48.- P. 371

8.

Gonzales-Albrades J., Albilos A., Banares R. et al.

Randomized comparison of long-term losartan versus

propanolol in lowering portal pressure in cirrhosis //

Gastroenterology.-2001.- 121.- P. 382-388.

9.

Groszmann R.J., Bosch J., Grace N.D. et al. He-

modynamic events in a prospective randomized trial

of propanolol versus placebo in the prevention of a

first variceal hemorrhage //Gastroenterology.- 1990.-

90.- P. 1401-1407.

10.

Hernandez-Guerra M., Garcia-Pagan J.C., Turnes

J. et al. Ascorbic acid improves the intrahepatic endo-

thelial dysfunction of patients with cirrhosis and por-

tal hypertension //Hepatology.-2006.- 43.-P. 485-491.

11.

Kasimov S. et al. haemosorption In Complex

Management Of Hepatargia: o27 (l1-1) //The Interna-

tional Journal of Artificial Organs. – 2013. – Т. 36. –

№. 8. – С. 548.

12.

Kasymov S. Z., Davlatov S. S. Hemoperfusion as

a method of homeostasis protection in multiple organ

failure syndrome //ББК 51.1+ 74.58 Қ 22. – 2013. –

С. 85.

13.

Laleman W., Van Landeghem L., Van Der Elst I.

et al. Nitroflurbiprofen, a Nitric oxide-releasing cy-

clooxygenase inhibitor, improves cirrhotic portal hy-

pertension in rats //Gastroenterology.- 2007.- 132.- P.

709-719.