54
торов на поверхности клетки. Среди многообразия
трансмембранных молекул, выполняющих функ-
цию рецепторов для Wnt-лигандов, первыми были
открыты рецепторы семейства Frizzled (Fz). Поми-
мо Fz-рецепторов на поверхности клетки располо-
жены и другие белки, способные акцептировать
лиганды Wnt. Среди них — cемейство рецептор-
ных молекул LRP (LDL(low-density lipoprotein) -
receptor-related protein). Белки LRP содержат един-
ственный трансмембранный домен, который и
обеспечивает передачу Wnt-сигнала внутрь клетки.
У позвоночных выделены два члена семейства
LRP (LRP5 и LRP6), способные связывать белки
Wnt. LRP5/6 считается участником канонического
сигнального каскада Wnt, одного из наиболее изу-
ченных и интересующих нас сигнального каскада.
[1].
Канонический сигнальный путь Wnt на клеточ-
ном уровне вовлечен в регуляцию пролиферации и
дифференцировки, а также в поддержание популя-
ции стволовых клеток. Ключевым событием при
активации канонического сигнального каскада Wnt
является стабилизация
β-
катенина (
β-
cat), в связи с
чем данный сигнальный путь также называют
β-
катениновым сигнальным путем. В отсутствие ак-
тивирующего сигнала концентрация
β-
катенина в
ядре и цитоплазме поддерживается на сравнитель-
но низком уровне. Это достигается при помощи
специального белкового комплекса «деструкции»,
включающего белки Axin и APC (adenomatous
polyposis coli) и протеинкиназу GsK-3
β (
glycogen
synthase kinase 3
β) [8].
В составе комплекса
β-
cat
подвергается фосфорилированию, что служит сиг-
налом для его последующей деградации. Актива-
ция канонического сигнального пути Wnt связана с
образованием тройственного комплекса, состояще-
го из Wnt-лиганда, рецептора из семейства Fz и
корецептора LRP5/6. Формирование тройственно-
го комплекса приводит к транслокации на мембра-
ну ряда белков, среди которых Disheveled (Dvl),
Axin и GsK-3
β,
приводящее к разрушению ком-
плекса «деструкции» и ингибированию фосфори-
лирования
β-
катенина [22]. Стабилизированный
β-
cat накапливается в цитоплазме, после чего транс-
лоцируется в ядро, где становится частью двусто-
роннего транскрипционного фактора
β-
cat/TCF,
являющегося ключевым эффектором Wnt сигналь-
ного пути.
В течение последних десятилетий был отмечен
высокий рост заболеваемости сахарным диабетом
2 типа (СД 2). Изучением СД 2 занимаются уже
много лет, но до настоящего времени факторы,
приводящие к этому заболеванию, и их взаимодей-
ствие между собой до конца не изучены. Изучение
генетических факторов развития СД 2 является
первостепенной задачей.
Путем полногеномного ассоциативного иссле-
дования (genome-wide association study,
GWAS) были выявлены гены-кандидаты, часть из
которых представлены в табл. №1.
Как видно из данной таблицы, ген TCF7L2 име-
ет наибольшую ассоциацию с развитием СД 2.
TCF7L2, в качестве компонента двустороннего
транскрипционного комплекса
β-
catenin/TCF, игра-
ет важную роль в передаче Wnt сигнального пути
во время эмбрионального развития и в регуляции
экспрессии гена во взрослом возрасте. Хотя до сих
пор еще не ясно, какими механизмами полимор-
физмы в регионах интрона TCF7L2 влияют на риск
развития СД 2 типа, участие этого транскрипцион-
ного регулятора было показано в стимуляции про-
лиферации панкреатических
β-
клеток и выработку
гормона-инкретина глюкагон-подобного пептида-1
(ГПП-1) в эндокринных L-клетках кишечника. В
этом обзоре, мы предлагаем рассмотреть базовые
знания о гене TCF7L2, как компоненте сигнально-
го пути Wnt, обобщаем последние выводы, указы-
вающие на связь между полиморфизмами TCF7L2
и риском СД 2, описываем экспериментальные
данные о потенциальной функции TCF7L2 в под-
желудочной железе и кишечных эндокринных
клетках.
Сигнальный путь Wnt и функция гена
TCF7L2
Сигнальный путь Wnt впервые изучался в ис-
следованиях по раку толстой кишки и эмбриональ-
ном развитии Drosophila, Xenopus и других орга-
низмов [1]. Wnt сигнальный путь оказывает много
важных физиологических и патофизиологических
функций в различных клетках и органах, в том чис-
ле органогенеза, развития и прогрессирования опу-
холи [2, 22]. Гены, кодирующие белки семейства
Wnt, идентифицированы в геноме как позвоноч-
ных, так и беспозвоночных. Для передачи сигнала
внутрь клетки белки семейства Wnt должны свя-
зать соответствующий рецептор или группу рецеп-
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013
УДК 577.218; 616.43
Маликова Ю.А.,
1
Рахимова Г.Н.,
2
Акбаров З.С.,
2
Далимова Д.А.,
1
Турдикулова Ш.У.
1
РОЛЬ ГЕНА TCF7L2 В РАЗВИТИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА ВТОРОГО ТИПА
Институт Биоорганической Химии АН РУз
1
, РСНПМЦ Эндокринологии МЗ РУз
2
55
Хотя опытный образец семьи TCF, TCF7 (TCF-
1), был первоначально выделен как лимфатический
транскрипционный фактор, члены этого семейства
являются транскрипционными регуляторами мно-
гих процессов развития [29]. Вскоре после иденти-
фикации TCF-1/TCF7 [29], Кастроп и др. [3] выде-
лили комплементарные ДНК для TCF7L1 и
TCF7L2, которые они назвали TCF3 и TCF4, соот-
ветственно. Поскольку домены групп высокой
подвижности (HMG-high mobility group) TCF7L1,
TCF7L2 и последовательностей TCF7 очень похо-
жи, Кастроп и др. [3] предложил объединить их в
подсемейство TCF7-подобных транскрипционных
факторов HMG. В 2000 Дюваль и др. [9] предста-
вили геномную структуру человеческого гена
TCF7L2 и картировали его на хромосоме 10q25.3.
При отсутствии передачи сигналов Wnt домены
HMG TCF белков функционируют в ядре как
транскрипционные репрессоры генов-мишеней
Wnt. TCF формирует комплекс с транскрипцион-
ными корепрессорами, включая Groucho и C-
терминально-связывающийся белок-1 (CtBP-1- C-
terminal binding protein 1). Как Groucho, так и CtBP-
1 способны мобилизировать ядерный корепрессор,
такой как histone deacetylases (HDACs) на промотер
генов-мишеней Wnt.
β-
cat, однако, конвертирует
TCF в транскрипционный активатор для той же
самой группы генов, которые репрессируются TCF
в случае отсутствия
β-
катенина. Также известно,
что
β-
cat/TCF взаимодействует с Smad4, являю-
щийся необходимым посредником сигналов, ини-
циируемых членами суперсемейства фактора роста
TGF
β (
(transforming growth factor
β)
через рецепто-
ры TGF
β [20].
Было показано, что доминантно-негативная
форма TCF7L2 (TCF-4), так называемая, Tcf-
4
Δ
N31, ингибирует способность конституционно
активного
β-
cat стимулировать TCF-зависимую
транскрипцию. Она же блокирует базальную и сти-
мулируемую литием экспрессию проглюкагона и
продукцию ГПП-1 у мышей в эндокринных L-
клетках кишечника. [30].
Связь между полиморфизмами TCF7L2 и
риском развития сахарного диабета 2 типа
Еще в 1999 году, Duggirala и соавт. [7] сообщи-
ли, что регион на хромосоме 10q ассоциирован с
СД 2 у американцев мексиканского происхожде-
ния. Reynisdottir и соавт. [23] также нашли свиде-
тельства предполагаемой ассоциации СД 2 с 10q в
исландской популяции. В 2006 году Grant et al. [13]
сделали сообщение об открытии потенциальной
связи между полиморфизмом TCF7L2 и риском
СД 2. Они генотипировали 228 микросателлитных
маркеров на длинном плече 10 хромосомы на про-
тяжении участка длиной 10.5-Mb в исландской
популяции у лиц, страдающих СД 2 типа, а также
здоровых лиц контрольной группы. Было обнару-
жено, что микросателлит DG10S478, расположен-
ный в пределах 3 интрона гена TCF7L2, сильно
ассоциацирован с сахарным диабетом 2 типа. Это
наблюдение было воспроизведено в датской и аме-
риканской когорте [13]
.
Были выявлено, что 2 од-
нонуклеотидных полиморфизма (ОНП),
rs12255372 и rs7903146 находятся в сильном нерав-
новесном сцеплении с DG10S478, а также показали
сходную стабильную ассоциацию с сахарным диа-
бетом 2 типа [12]. Гетерозиготные и гомозиготные
носители мутантного аллеля (38% и 7% населения,
соответственно), в сравнении с неносителями, име-
ют относительный риск сахарного диабета 2 типа
равный 1,45 и 2,41 соответственно. Это открытие
привлекло внимание многих исследователей [4, 5,
6, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17].
Florez и др. [12] провел оценку о возможности
двух ОНП, rs12255372 и rs7903146, предсказывать
развитие диабета у лиц с нарушенной толерантно-
стью к глюкозе в рамках программы профилактики
диабета, в которой изменение образа жизни или
лечение метформином сравнивались с плацебо.
Оба ОНП, были ассоциированы с повышенным
Табл. №1
Ген
Полиморфизм
Хромосома
Аллель
Частота
OR
TCF7L2
rs7903146
10
T/ C
0.25
1.37
PPARG
rs18012824
3
C/ G
0.92
1.14
K C N J 1 1 /
ABCC8
rs5219/
rs757110
11
T/ C
G/ T
0.50
0.40
1.15
FTO
rs805013615
16
A/ C
0.45
1.15
KCNQ1
rs2237892
11
C/ T
0.61
1.4
DUSP9 X
rs594532665
8
G/ A
0.12
1.27
CDKAL1
rs7754840
6
C/ G
0.31
1.12
56
кишечных L-клетках, а не в панкреатических
α-
клетках. Активизация деятельности промотера
проглюкагона зависит от связывающего сайта TCF
в пределах элемента G2 энхансер от промотора
гена проглюкагона [30].
Известно, что инсулин ингибирует экспрессию
проглюкагона в поджелудочных
α-
клетках, и это
торможение физиологически важно, потому что
экспрессия проглюкагона в поджелудочной железе
приводит к образованию глюкагона, основного
контринсулярного гормона. Yi и соавт. [30] обна-
ружили, что гиперинсулинемия приводит к значи-
тельной стимуляции экспрессии проглюкагона
мРНК и продукцию ГПП-1 в L клетках кишечника.
Во-первых, они выявили, что инсулин использует
те же цис-и транс-элементы, которые работают в
Wnt сигнализации, для стимуляции кишечной экс-
прессии проглюкагона. Во-вторых, и искуственное
снижение экспрессии (нок-даун)
β-
катенина, и экс-
прессия доминантно-негативного TCF7L2 блоки-
рует инсулин-стимулированную экспрессию про-
глюкагона мРНК в GLUTag клетках [30]. Путем
количественной хроматиновой иммунопреципита-
ции было показан стимулирующий эффект инсули-
на на связывание
β-
cat/TCF7L2 к элементу G2 эн-
хансер от промотора гена проглюкагона. Наконец,
они обнаружили, что в состоянии гиперинсулине-
мии и инсулинорезистентности у MKR мышей, как
кишечная экспрессия проглюкагона мРНК, так и
продукция ГПП-1 были значительно выше, чем у
равнозначных контрольных мышей [30]. Эти на-
блюдения позволяют предположить, что повыше-
ние уровня инсулина влияет на гомеостаз продук-
ции ГПП-1, посредством Wnt сигнального пути
[30].
Функция TCF7L2 в
β-
клетках поджелудоч-
ной железы
Чтобы исследовать, как полиморфизмы гена
TCF7L2 повышают риск СД 2 типа, Шефер и со-
авт. [25] генотипировали 1100 здоровых немецких
участников на пять известных ОНП TCF7L2 и про-
вели глюкозотолерантные тесты. Затем они изме-
рили секрецию ГПП-1 во время глюкозотолерант-
ного теста (ГТТ) у части участников [25]. Их ре-
зультаты подтвердили, что полиморфизмы
TCF7L2 связаны с пониженной выработкой инсу-
лина. Существенных различий плазменных кон-
центраций ГПП-1 во время ГТТ выявлено не было
[25]. В исследовании скандинавской популяции,
Лысенко и соавт. [17] обнаружили, что наличие
CT/TT генотипов ОНП rs7903146 предсказывает
прогрессирование СД 2 типа в двух независимых
когортах. Наличие аллеля Т ассоциировано с нару-
шением секреции инсулина, инкретина и повыше-
нием продукции глюкозы печенью [17]. Кроме то-
го, эти исследователи обнаружили, что носители
аллели ТТ показывают 5-кратное увеличение экс-
риском развития диабета 2 типа у лиц с нарушен-
ной толерантностью к глюкозе. Sladek и др. [27] в
исследовании случай-контроль занимались поис-
ком генов-кандидатов, влияющих на развитие СД
2, во французской когорте изучили 392,935 SNPs.
Эта группа идентифицировала пять локусов, кото-
рые содержали варианты, увеличивающие риск
развития СД 2 типа, включая подтверждение ассо-
циации с TCF7L2 [27].
На сегодняшний день большинство исследова-
ний с TCF7L2 были сосредоточены на SNP, опуб-
ликованных Grant и др.. [13], игнорируя ОНП, на-
ходящихся в других участках гена. В азиатских
популяциях, частота встречаемости ОНП
rs7903146 и rs12255372 является довольно низкой,
хотя ассоциация сахарного диабета 2 типа этих
двух полиморфизмов была идентифицирована в
двух крупных японских когортах [14, 15]. Chang и
соавт. [6] обнаружили новый полиморфизм гена
TCF7L2 (rs290487) в популяции китайцев на Тай-
ване, ассоциированный с развитием СД 2 типа. Ng
и соавт. [18] выявили связь между другим новым
ОНП, rs11196218, и риском развития диабета типа
2 у китайцев Гонг Конга.
Также был изучен вклад полиморфизмов
TCF7L2 в другие метаболические заболевания и
комбинированный эффект генетических и экологи-
ческих факторов. Duan и соавт. [10] на примере
кардиологических больных канадцев французского
происхождения, сообщили о сочетанном эффекте
ожирения и ОНП, rs12255372 в прогнозировании
риска развития СД 2. Sale и соавт. [24] обнаружи-
ли, что 2 полиморфизма (rs7903146, rs7901695)
ассоциированы с сахарным диабетом 2 типа, ос-
ложненным нефропатией у афро-американцев.
Huertas-Васкес и др.. [16] выявили значительную
связь между двумя ОНП (rs7903146 и rs12255372)
и генетической предрасположенностью к дислипи-
демии. Недавно была выявлена связь между поли-
морфизмом TCF7L2 и колоректальным раком. [28].
Экспрессия и функция TCF7L2 в панкреати-
ческих и кишечных эндокринных клетках.
TCF7L2 в эндокринных L-клетках кишечни-
ка
В L клетках экспрессия гена проглюкагона при-
водит к продукции гормона-инкретина ГПП-1. В
2003 году, Ni и др.. [19] исследовали, является ли
проглюкагон геном-мишенью Wnt сигнального
пути. Они обнаружили, что как литий (который
имитирует функции Wnt лигандов), так и постоян-
но активный
β-
катенин (S33Y мутант) стимулиру-
ют активность промотера проглюкагона. Также
было показано, что литий стимулирует эндоген-
ную экспрессию проглюкагона мРНК и продук-
цию ГПП-1 у мышей [19]. Yi и соавт. [30] выявили,
что стимулирующий эффект лития на экспрессию
проглюкагона происходит только в эндокринных
57
роль в гомеостазе глюкозы и является одним из
главных детерминант риска диабета типа 2.
В Узбекистане количество зарегистрированных
больных СД типа 2 составляет более 120 тысяч
человек. Основную массу больных этим типом
диабета (более 98%) составляют пациенты, у кото-
рых диабет развивается сравнительно поздно, в
основном, после 35-летнего возраста. Главная про-
блема СД 2 заключается в том, что это заболевание
приводит к развитию ряда сосудистых осложне-
ний, что является одной из основных причин инва-
лидизации и смертности у пациентов.
Изучение взаимосвязи основных компонентов
метаболического синдрома (таких как - ИБС, АГ,
СД 2 типа, ожирение) и распространенности поли-
морфизмов гена TCF7L2 в предрасположенности к
сахарному диабету 2 типа в узбекской популяции
является актуальным и мало изученным аспектом
диабетологии.
прессию TCF7L2 мРНК в своих островках Лангер-
ганса.
Для исследования роли TCF7L2 в панкреатиче-
ских
β-
клетках, Шу и др. [26] провели искусствен-
ное истощение TCF7L2, что привело к 5,1-
кратному увеличению апоптоза
β-
клеток, 2,2-
кратному уменьшению пролиферации
β-
клеток, а
также 2,6-кратному снижению глюкозо-
стимулированной секреции инсулина. Подобные
эффекты наблюдались и у мышей [26]. И наоборот,
в случае гиперэкспрессии TCF7L2, островки были
защищены от глюкоз- и цитокин-опосредованного
апоптоза панкреатических
β-
клеток [26].
Заключение
Исходя из вышеизложенного, очевидно, что
между полиморфизмами гена TCF7L2 и развитием
СД 2 существует прямая и сильная связь. Данные
свидетельствуют, что этот фактор транскрипции,
влияя на секрецию инсулина, играет ключевую
Использованная литература:
1. Куликова К.В., Кибардин А.В. и др 2012 // Сигнальный путь Wnt и его значение для развития меланомы //.
СТМ - 3 107-112.
2. an Es JH, Barker N, Clevers H 2003 You Wnt some, you lose some: oncogenes in the Wnt signaling pathway.
Curr Opin Genet Dev 13:28
–
33 2.
3. Castrop J, van Norren K, Clevers H 1992 //A gene family of HMG-box transcription factors with homology to
TCF-1//. Nucleic Acids Res20:611.
4. Cauchi S, Choquet H, Gutierrez-Aguilar R, Capel F, Grau K, Proenca C, Dina C, Duval A, Balkau B, Marre M,
Potoczna N, Langin D, Horber F, Sorensen TI, Charpentier G, Meyre D, Froguel P 2008 //Effects of TCF7L2
polymorphisms on obesity in European populations//. Obesity (Silver Spring) 16:476
–
482
5. Cauchi S, El Achhab Y, Choquet H, Dina C, Krempler F, Weitgasser R, Nejjari C, Patsch W, Chikri M, Meyre D,
Froguel P2007 //TCF7L2 is reproducibly associated with type 2 diabetes in various ethnic groups: a global meta-
analysis//. J Mol Med 85:777
–
782.
6. Chang YC, Chang TJ, Jiang YD, Kuo SS, Lee KC, Chiu KC, Chuang LM 2007 //Association study of the genetic
polymorphisms of the transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene and type 2 diabetes in the Chinese
population//. Diabetes 56:2631
–
2637.
7. Duggirala R, Blangero J, Almasy L, Dyer TD, Williams KL, Leach RJ, O'Connell P, Stern MP 1999 //Linkage of
type 2 diabetes mellitus and of age at onset to a genetic location on chromosome 10q in Mexican Americans//. Am
J Hum Genet 64:1127
–
1140.
8. Doble BW, Woodgett JR 2003 GSK-3: tricks of the trade for a multi-tasking kinase. J Cell Sci 116:1175
–
1186.
9. Duval A, Busson-Leconiat M, Berger R, Hamelin R 2000 //Assignment of the TCF-4 gene (TCF7L2) to human
chromosome band 10q25.3//. Cytogenet Cell Genet 88:264
–
265.
10. Duan QL, Dube MP, Frasure-Smith N, Barhdadi A, Lesperance F, Theroux P, St-Onge J, Rouleau GA, McCaffery
JM 2007 //Additive effects of obesity and TCF7L2 variants on risk for type 2 diabetes among cardiac
patients//. Diabetes Care 30:1621
–
1623.
11. Elbein SC 2007 //Evaluation of polymorphisms known to contribute to risk for diabetes in African and African-
American populations.// Curr Opin Clin Nutr Metab Care 10:415
–
419.
12. Florez JC, Jablonski KA, Bayley N, Pollin TI, de Bakker PI, Shuldiner AR, Knowler WC, Nathan DM, Altshuler
D 2006 //TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the Diabetes Prevention Program//. N Engl J
Med 355:241
–
250.
13. Grant SF, Thorleifsson G, Reynisdottir I, Benediktsson R, Manolescu A, Sainz J et al. 2006 //Variant of
transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes// Nat Genet38:320
–
323.
14. Horikoshi M, Hara K, Ito C, Nagai R, Froguel P, Kadowaki T 2007//A genetic variation of the transcription factor
7-like 2 gene is associated with risk of type 2 diabetes in the Japanese population//.Diabetologia 50:747
–
751.
15. Hayashi T, Iwamoto Y, Kaku K, Hirose H, Maeda S 2007//Replication study for the association of TCF7L2 with
susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population//. Diabetologia 50:980
–
984.
16. Huertas-Vazquez A, Plaisier C, Weissglas-Volkov D, Sinsheimer J, Canizales-Quinteros S, Cruz-Bautista I,
Nikkola E, Herrera-Hernandez M, Davila-Cervantes A, Tusie-Luna T, Taskinen MR, Aguilar-Salinas C,
58
Pajukanta P 2008 //TCF7L2 is associated with high serum triacylglycerol and differentially expressed in adipose
tissue in families with familial combined hyperlipidaemia//. Diabetologia 51:62
–
69.
17. Lyssenko V, Lupi R, Marchetti P, Del Guerra S, Orho-Melander M, Almgren P, Sjogren M, Ling C, Eriksson KF,
Lethagen AL, Mancarella R, Berglund G, Tuomi T, Nilsson P, Del Prato S, Groop L 2007 //Mechanisms by which
common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes//. J Clin Invest 117:2155
–
2163.
18. Ng MC, Tam CH, Lam VK, So WY, Ma RC, Chan JC 2007 //Replication and identification of novel variants at
TCF7L2 associated with type 2 diabetes in Hong Kong Chinese//. J Clin Endocrinol Metab92:3733
–
3737.
19. Ni Z, Anini Y, Fang X, Mills G, Brubaker PL, Jin T 2003//Transcriptional activation of the proglucagon gene by
lithium and
β-
catenin in intestinal endocrine L cells//. J Biol Chem 278:1380
–
1387.
20. Nishita M, Hashimoto MK, Ogata S, Laurent MN, Ueno N, Shibuya H, Cho KW 2000 Interaction between Wnt
and TGF-
β signalling pathways during formation of Spemann’s organizer. Nature 403:781–
785.
21. Owen KR, McCarthy MI 2007 //Genetics of type 2 diabetes// Curr Opin Genet Dev 17:239
–
244.
22. Peifer M, Polakis P 2000 Wnt signaling in oncogenesis and embryogenesis
—
a look outside the nucleus. Science
287:1606–1609.
23. Reynisdottir I, Thorleifsson G, Benediktsson R, Sigurdsson G, Emilsson V, Einarsdottir AS, Hjorleifsdottir EE,
Orlygsdottir GT, Bjornsdottir GT, Saemundsdottir J, Halldorsson S, Hrafnkelsdottir S, Sigurjonsdottir SB,
Steinsdottir S, Martin M, Kochan JP, Rhees BK, Grant SF, Frigge ML, Kong A, Gudnason V, Stefansson K,
Gulcher JR2003 //Localization of a susceptibility gene for type 2 diabetes to chromosome 5q34
–
q35.2//. Am J
Hum Genet 73:323
–
335.
24. Sale MM, Smith SG, Mychaleckyj JC, Keene KL, Langefeld CD, Leak TS, Hicks PJ, Bowden DW, Rich SS,
Freedman BI 2007//Variants of the transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene are associated with type 2 diabetes
in an African-American population enriched for nephropathy//. Diabetes 56:2638
–
2642.
25. Schafer SA, Tschritter O, Machicao F, Thamer C, Stefan N, Gallwitz B, Holst JJ, Dekker JM, T'Hart L M, Nijpels
G, van Haeften TW, Haring HU, Fritsche A 2007 //Impaired glucagon-like peptide-1-induced insulin secretion in
carriers of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene polymorphisms//. Diabetologia 50:2443
–
2450.
26. Shu L, Sauter NS, Schulthess FT, Matveyenko AV, Oberholzer J, Maedler K 2008 //Transcription factor 7-like 2
regulates
β-
cell survival and function in human pancreatic islets//. Diabetes 57:645
–
653.
27. Sladek R, Rocheleau G, Rung J, Dina C, Shen L, Serre D, Boutin P, Vincent D, Belisle A, Hadjadj S, Balkau B,
Heude B, Charpentier G, Hudson TJ, Montpetit A, Pshezhetsky AV, Prentki M, Posner BI, Balding DJ, Meyre D,
Polychronakos C, Froguel P 2007 //A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2
diabetes//.Nature 445:881
–
885.
28. Slattery ML, Folsom AR, Wolff R, Herrick J, Caan BJ, Potter JD2008 //Transcription factor 7-like 2
polymorphism and colon cancer//.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 17:978
–
982.
29. van de Wetering M, Oosterwegel M, Dooijes D, Clevers H 1991 Identification and cloning of TCF-1, a T
lymphocyte-specific transcription factor containing a sequence-specific HMG box. EMBO J 10:123
–
132.
30. Yi F, Brubaker PL, Jin T 2005 TCF-4 mediates cell type-specific regulation of proglucagon gene expression by
β-
catenin and glycogen synthase kinase-3
β.
J Biol Chem 280:1457
–
1464.
