Биология ва тиббиёт муаммолари 2019, №1 (107) 197
УДК: 616-006.34
ФОРМИРОВАНИЕ ОСТЕОБЛАСТИЧЕСКОГО КЛЕТОЧНОГО ДИФФЕРОНА
А.Ю. ЮЛДАШЕВ
3
, А.М. МАХМУРОВ
1
, М.А. ЮЛДАШЕВА
1
1 - Республиканский научно-практический центр экстренной медицинской помощи;
2 - Ташкентский Областной филиал Республиканский научно-практический центр экстренной медицин-
ской помощи;
3 - Ташкентский государственный стоматологический институт
ОСТЕОБЛАСТИК ХУЖАЙРА ДИФФЕРОНИНИ ШАКЛЛАНИШИ
А.Ю. ЮЛДАШЕВ
3
, А.М. МАХМУРОВ
1
, М.А. ЮЛДАШЕВА
1
1 – Республика тез тиббий ёрдам илмий – амалий маркази;
2 – Тошкент вилояти Республика тез тиббий ёрдам илмий – амалий марказ филиали;
3 – Тошкент давлат стоматология институти
FORMATION OF OSTEOBLASTIC CELL DIFFERON
A.Yu. YULDASHEV
3
, A.M. MAKHMUROV
1
, M.A. YULDASHEVA
1
1 - Republican Scientific and Practical Center for Emergency Medical Aid;
2 - Tashkent Regional Branch Republican Scientific and Practical Center for Emergency Medical Aid;
3 - Tashkent State Dental Institute
Благодаря современным методам изучения
биологии клетки, углубления представлений о
стволовых клетках крови и соединительной ткани
знания о их происхождении и дифференцировке
существенно обогатились. Однако, несмотря на
это, они требуют систематизации и осмысления,
учета теоретических положений о гистогенетиче-
ских рядах, или клеточных дифферонах, разра-
ботки современных критериев дифферона [1, 3,
6].
Цель настоящего обзора: на основании дан-
ных литературы и собственных исследований о
функциональных системах в период пре- и пост-
натального развития установить источник форми-
рования остеобластического дифферона.
После оплодотворения половых клеток на
стадии дробления и формирования бластулы де-
терминируются 2 типа клеток: трофобласта (тро-
фоэктодермальные, или поверхностные) и эм-
бриобласта (внутренние). Клетки эмбриобла-
стапри гаструляции (I фаза – деляминация, 7 сут-
ки,; II фаза – иммиграция, 14-15 сутки) образуют
2 зародышевых листка: эпибласт (обращен к тро-
фобласту) и гипобласт (обращен в полость бла-
стоцисты). На этой стадии клетки образующие их
клетки не детерминированы: эпибласт в последу-
ющем становится источником образования внеза-
родышевой и зародышевой эктодермы, гипобласт
– внезародышевой и зародышевой энтодермы. С
участием клеток эпибласта и гипобласта образу-
ются внезародышевая и зародышевая мезодерма.
Внезародышевая мезодерма дифференциру-
ется в мезенхиму, расположенную между тро-
фобластом и эпителием амниона, желточного
мешка и аллантоиса, под эпителием пупочного
канатика. Внутризародышевая мезодерма участ-
вует в образовании мышечной, соединительной
ткани (собственной, скелетной, со специальными
свойствами и сосудов, эпителия почек, матки, го-
над и семявыносящих путей, мезотелия, корково-
го вещества надпочечника, органов сердечно-
сосудистой, стромы органов кроветворной и им-
мунной систем).
Как в развивающемся зародыше, так и во
внезародышевых органах (плацента, желточный
мешок, амнион) из клеток мезодермы асинхронно,
но взаимосвязано (по типу обратной связи) обра-
зуется мезенхима, дифференцирующаяся в клетки
рыхлой соединительной ткани (фибробласты, эн-
дотелиоциты, ретикулярные и др.).
При формировании желточного пузырька в
мезенхиму его стенки из состава клеток гипобла-
ста мигрируют 2 отдельные бластные клетки для
последующей дифференцировки соответственно в
гемобласты и гонадобласты. Благодаря воздей-
ствию факторов образования и роста сосудов,
кроветворения из окончательно недетерминиро-
ванных клеток внезародышевой мезодермы, под
трофобластом ворсинчатого и гладкого хориона,
под эпителием амниона и желточного мешка
дифференцируются клетки мезенхимы, эндоте-
лия, стволовые и бластные клетки крови.
В зародышевой мезодерме фрагменты ка-
пилляров появляются между 3 и 4 неделями, на 1-
2 дня позже, чем во внезародышевой мезодерме.
Капилляры вне- и внутризародышевой мезодерм-
соединяются между собой в области соединения
пуповины с телом зародыша, скопления энто-
дермальных эпителиальных клеток, образующих-
долки печени.
Интра- и экстраваскулярное кроветворение
начинается впервые вмезенхимепод эпителием
желточного мешкана 4 неделе эмбрионального
развития и прекращается в конце второго месяца.
Первые очаги экстра- и интраваскулярного крове-
творения у зародыша отмечаются в мезенхиме,
расположенной между тяжами энтодермального
эпителия формирующихся долек печени [1].
С 6-7 недели в зародышевой мезенхиме не
только печени, но и в других формирующихся
Формирование остеобластического клеточного дифферона
198 2019, №1 (107) Проблемы биологии и медицины
внутренних органах (почки, кишка, кожа и др.)
наблюдается гетерохронное образование капил-
ляров, островков кроветворения. Это указывает
на тесную взаимосвязь процессов детерминации,
пролиферации и дифференцировки гемопоэтиче-
ских и соединительно-ткаканных клеток при
формировании внутренних органов. Следует об-
ратить внимание: кроветворные стволовые клетки
в желточном мешке развиваются в мезенхиме,
под выстилающим его эпителием. Чтобы стволо-
вые кроветворные клетки переместились в заро-
дыш необходимо, чтобы сформированные капил-
ляры в стенке желточного мешка через будущую
пуповину проросли в зародышевую мезодерму,
либо мигрировали из внезародышевой во внутри-
зародышевую мезодерму. Однако, самым важ-
ным, на наш взгляд, является индуктивное взаи-
модействие в не- и внутризродышевого энто-
дермального эпителия с клетками мезенхимы и
стволовыми клетками крови. В результате именно
раздельное детерминирование клеток мезенхимы
в соединительнотканные, стволовых гемопоэти-
ческих - в клетки крови под влиянием факторов
роста и образования сосудов и других стимули-
рующих субстратов является определяющим при
формироввании клеточных дифферонов [1, 3, 4, 6,
11, 16].
В период эмбрионального развития печени
островки кроветворения в мезодерме, врастающей
в тяжи эпителиальных клеток могут располагать-
ся как экстра-, так и интраваскулярно. Различаю-
щиеся как по времени (гетерохрония), так и про-
странственно (внезародышевая мезодерма вор-
синчатого и гладкого хориона, желточного мешка
и амниона) процессы детерминации и дифферен-
цировки мезенхимных и кроветворных во внеза-
родышевой (под эпителием ворсинчатого и глад-
кого хориона, амниона, желточного мешка и ал-
лантоиса) и зародышевой (под эктодермальным и
энтодермальным эпителием) мезодерме следует
рассматривать как меру адаптации, повышения
надежности гистогенетических процессов, сфор-
мировавшихся в эволюции и проявляющихся во
время индивидуального развития [2, 7, 9, 17].
Таким образом, 1) внезародышевая мезо-
дерма с 5 недели эмбрионального развития всту-
пает во взаимодействие с внутризародышевой; 2)
стволовые кроветворные клетки (СКК) из внеза-
родышевой мезодермы «переселяются» во внут-
ризародышевую; 3) внезародышевая капиллярная
сеть в мезенхиме под эпителием желточного
мешка, ворсинчатого и гладкого хориона, амнио-
на и пуповины вступает во взаимодействие с
внутризародышевой и формирует в ней единую
сосудистую сеть. Благодаря этому на качественно
более высокий уровень поднимается взаимодей-
ствие афферентного и эфферентного звеньев
функциональной системы, обратная связь в функ-
циональной системе мать- внезародышевые орга-
ны – плод.
Уже на самой ранней стадии внутриутроб-
ного развития во внезародышевой, а затем внут-
ризародышевой мезодерме тесное взаимодействие
детерминированных мезенхимных и кроветвор-
ных клеток приводит к формированию динамич-
ной функциональной системы внутренняя среда.
Мезенхимные клетки в органах кроветворения и
различных внутренних органах, организме в це-
лом дифференцируются в соединительную ткань
(собственно соединительная ткань, костная, хря-
щевая), которая выполняет не только опорную
(механическую), но и гомеостатическую, трофи-
ческую, защитную, формообразовательную, регу-
ляторную и др. функции. Стволовые, колониеоб-
разующие и полустволовые их предшественники
сосредоточены в составе стромы кроветворных
органов; полустволовые – повсеместно (напри-
мер, перициты в стенке кровеносных капилляров),
в составе соединительной ткани внутренних орга-
нов [4, 6, 7].
Стволовые стромальные клетки (ССК), как
известно, локализуются в строме костного мозга и
других кроветворных органов и представляют
собой малодифференцированные клетки, имею-
щие мезенхимное происхождение, обладающие
при определенных условиях способностью диф-
ференцироваться по фибробластическому, хон-
дробластическому или остеобластическому пути.
В состав стромы костного мозга, рыхлой соеди-
нительной ткани сосудистых канальцев костной
ткани входят ретикулярные, недифференцирован-
ные соединительнотканные, эндостальные, фиб-
робластоподобные,
эндотелиальные
клетки,
адипоциты [2, 4, 6, 7]. Такие клетки присутствуют
также в селезенке, лимфатических узлах и тимусе.
Они в процессе физиологической илирепаратив-
ной регенерации включаются в пул рециркули-
рующих кроветворных и соединительнотканных
клеток, обеспечивают адаптацию к различным
воздействиям и регуляцию гомеостаза [8]. Мор-
фологически ССК веретеновидные, отростчатые
клетки, мобилизуются при физиологической и
репаративной регенерации костной ткани [2, 3, 7,
9, 10, 14]. Во взрослом организме ССК как потом-
ки мезенхимных клеток способны к дифференци-
ровке костных, хрящевых, гладкомышечных кле-
ток, фибробластов, адипоцитов [4, 5, 6, 7, 12].
ССК входят в состав так называемого кро-
ветворного микроокружения, элементы которого,
в первую очередь, синтезируют и секретируют
гемопоэтические цитокины (колонестимулирую-
щий фактор роста гранулоцитов и макрофагов-
КСФР и др.). КСФР в сочетании с IL-1 и IL-3
обеспечивает фенотипические проявления остео-
кластов, синтез КФ, экспрессию кальцитонино-
вых и фибронектиновых рецепторов. Получены
А.Ю. Юлдашев, А.М. Махмуров, М.А. Юлдашева
Биология ва тиббиёт муаммолари 2019, №1 (107) 199
данные о циркуляции ССК и СКК в перифериче-
ской крови различных лабораторных животных в
норме и экспериментальных условиях [2, 6, 7, 8].
ССК на следующем этапе могут дифферен-
цироваться в фибробласты, хондробласты и осте-
областы. Остеогенные клетки, являющиеся ча-
стично коммитированными, камбиальными в
остеобластической линии дифференцировки яв-
ляются результатом экспрессии определенной
группы генов. Ключевую роль в этом процессе
играет транскрипционный фактор CBFA: снижа-
ется транскрипция генов, кодирующих белки, ко-
торые участвуют в пролиферации и адгезии и по-
вышается транскрипция генов остеобласт специ-
фических белков. На завершающем этапе диффе-
ренцировки характерен синтез остеобластами
преимущественно коллагена I типа, а также не-
коллагеновых
белков
костного
матрикса-
остеопектин, костные морфогенетические белки,
трансформирующий фактор роста β (ТФРβ), ЩФ
и др. В опытах на культурах остеогенных клеток
мышей и крыс показано, что при добавлении
ТФРβ
2
клетки дифференцировались в остеобла-
сты, а под действием ТФРβ
1
– в хондробласты.
Дифференцировка и пролиферация хондробла-
стов стимулируется при связывании с рецептором
фактора роста фибробластов (ФРФ-2) [4, 5, 9, 17].
Популяция ССК неоднородная: в есте-
ственных условиях (при репаративной регенера-
ции костной ткани) или культивировании может
дать начало двум типам клеток-дифферонов -
фибробластам или остеобластам. При образова-
нии остеобластического дифферона различают
детерминированные и индуцибельные остеоген-
ные клетки-предшественники. Первые для реали-
зации своих остеогенных потенций не нуждаются
в какой-либо индукции: им для остеобластиче-
ской дифференцировки необходимо наличие тес-
ных контактов с клетками микрокружения. Инду-
цибельные клетки-прешественники остеогенные
свойства проявляют только после действия опре-
деленных индукторов: они заключены в стенке
капилляров (периваскулоциты, или перициры.
надкостнице, экстраскелетных органах. Детерми-
нированные клетки-предшественники определя-
ются в костях скелета [4, 6, 10, 15].
Эмбриональная мезенхимальная клетка об-
разует ССК, которая мультипотентна и является
родоначальной клеткой для хондро-, мио-, остео-
и адипоцитов, а также фибробластов волокнистой
соединительной ткани и сухожилий [2, 4, 6, 9].
Данное положение было многократно подтвер-
ждено при клонировании стволовых зародыше-
вых мезодермальных клеток. Во взрослом орга-
низме источником системной регуляции популя-
ции остеобластов являются ССК (их доля суще-
ственно возрастает после переломов, формирова-
нии дефектов костной ткани), внутреннего слоя
надкостницы, эндоста, периваскулярные клетки
[2, 10]. В физиологических условиях после трав-
мы и возникновения дефекта в области диафиза
трубчатых костей одновременно можно наблю-
дать десмо-, хондро- и остеогенез. Хрящевая и
соединительная ткани являются филогенетически
более древними, с более высокими темпами роста
и регенерации, по сравнению с костной тканью.
Процесс восстановления костного дефекта сопро-
вождается репаративным (заместительным) хон-
дрогенезом и десмогенезом [2].
Остеобласты (ОБ) являются наиболее ак-
тивными клетками дифферона и составляют
функциональный пул при осеогистогегнезе [2, 4,
6]. По своему фенотипу ОБ – типичные интен-
сивно синтезирующие и секретирующие клетки с
отчетливой поляризацией. В цитоплазме имеется
хорошо развитая гранулярная эндоплазматиче-
ская сеть, комплекс Гольджи, многочисленные
рибосомы и полисомы, умеренное число мито-
хондрий. Процесс дифференцировки происходит
во времени и пространстве, в каждый конкретный
момент клетка находится на определенном этапе
дифференцировки, варьирующего синтеза и сек-
реции межклеточного вещества. Для высокодиф-
ференцированных ОБ типично постепенное сни-
жение активности щелочной фосфатазы и мат-
риксных белков (ОК, оп и др.). Часть из них, по-
крывающая кость со стороны костномозгового
канала, становятся плоскими и входят в состав
эндоста. Такие клетки называются выстилающи-
ми, поверхностными остеоцитами, уплощенными
мезенхимальными клетками, что свидетельствует
о неоднозначности мнений об их происхождении
и функции [2, 4, 9, 10]. Не исключено, что они
представляют собой две популяции клеток остео-
генного дифферона: камбиальные (дифференци-
рующиеся) и высокодифференцированные, за-
вершившие свой жизненный цикл. В них мало
органелл и они находятся в местах формирования
остеоида и резорбции костного матрикса. Для них
характерны тесные контакты как между собой,
так и с остеонами посредством отростков, прони-
кающих в канальцевую их систему.
Остециты (ОЦ) представляют собой терми-
нальную стадию дифференцировки и блокирова-
ния пролиферации. В их цитоплазме выявляется
относительно мало органелл: вариабельность их
количества зависит от стадии жизненного цикла
[2, 4, 10, 14] и воздействия экзогенных и эндоген-
ных факторов. ОЦ выполняют функцию обеспе-
чения целостности костного матрикса за счет уча-
стия в образовании белкового и полисахаридного
компонентов межклеточного вещества, в регуля-
ции минерализации костной ткани, остеоцитар-
номостеолизе и обеспечивают ответ на механиче-
ские стимулы. Выстилающие клетки и ОЦ распо-
ложены оптимально для того, чтобы восприни-
Формирование остеобластического клеточного дифферона
200 2019, №1 (107) Проблемы биологии и медицины
мать любые изменения упругого напряжения
костной ткани и, трансформируя механические
стимулы и биохимические сигналы, иницировать
процессы ремоделирования в определенном ее
локусе. ОЦ имеют длинные ветвящиеся, контак-
тирующие между собой на поверхности костных
пластинок, в канальцах отростки. С помощью от-
ростков они контактируют с ОБ, выстилающими
клетками, ССК, интерстицией. Их совокупность
со структурами, составляющими кость как орган
следует расценивать как ФС, обеспечивающую
гомеостаз внутренней среды и обладающую вы-
сокими обменными метаболическими свойствами.
Таким образом, представленные данные
позволяют прийти к заключению об унитарной
модели клеточных типов из ССК, происходящей
из эмбриональных мезенхимальных элементов,
дифференцировке в клетки фибробластической,
хондробластической, остеобластической, адипо-
цитарной, гладкомышечной, сосудистой линий.
Комбинация различных элементов транскрипци-
онных механизмов создает очень сложную и гиб-
кую систему контроля транскрипции, что позво-
ляет дифференцироваться и функционировать
клеткам определенного типа.
Литература:
1.
Афанасьев Ю.И., Юрина Н.А. Гистология, ци-
тология и эмбриология // Основы эмбриологии
человека. - М.: Медицина,2012. -С.733-785.
2.
Бруско А.Т., Гайко Г. В. Современные пред-
ставления о стадиях репаративной регенерации
костной ткани при переломах //Вісник ортопедії,
травматології та протезування. – 2014. – №. 2. – С.
5-8.
3.
Гололобов В.Г. Костная ткань-повреждение-
регенерация. Закономерные процессы постравма-
тического остеогистогенеза. //Вопр. морфологии
ХХI века. - СПб, 2010. - С. 90-95.
4.
Гололобов В. Г. Костная ткань–повреждение–
регенерация. закономерные процессы посттрав-
матического остеогистогенеза //Вопросы морфо-
логии ХХI века/ВГ Гололобов//Сб. научн. тр., по-
священный. – 2008. – С. 90-95.
5.
Данилов Р.К. Учение о камбиальности тканей
как о гистогенетической основе познания меха-
низмов раневого процесса. //Вопр. морфологии
ХХI века.- СПб, 210. - С. 35-39.
6.
Деев Р. В. и др. Ранние стадии
регенерационного
гистогенеза в периостальной части костной мозо-
ли у человека //Морфология. – 2018. – Т. 153. – №.
2. – С. 63-69.
7.
Дедух Н.В., Панков Е.Я. Скелетные тка-
ни.//Руководство по гистологии. Т.2. - СПБ:
Спец.лит-ра, 2011. - С. 95-105
8.
Миханов В. А., Шурыгина Е. И. Особенности
динамики коллагеновых белков экстрацеллюляр-
ного матрикса и остеобластического дифферона в
процессе репаративного остеогистогенеза при
применении фактора роста фибробластов бакте-
риальной природы //Альманах молодой науки. –
2016. – №. 2. – С. 35-40.
9.
Морозова В.Т. Особенности морфогенеза
стволовых кроветворных органов.//Клиническая и
лабораторная диагностика. - 2017. - Т.62, №2. - С.
88-91.
10.
Омельяненко Н.П., Слуцкий Л.И. Соедини-
тельная ткань (гистофизиология, биохимия). М.:
2010, Т. 2. - 599с.
11.
Оноприенко Г.А., Волошин В.П. Микроцирку-
ляция и регенерация костной ткани: теоретиче-
ские и клинические аспекты. М.: Бином, 2017. -
180 с.
12.
Рахимов А. М. Стимуляция аутогенным кост-
ным мозгом остеорепарации в зоне смоделиро-
ванного ложного сустава бедренной кости у крыс
//Гений ортопедии. – 2016. – №. 4.
13.
Соловьев В. А., Шинкаренко Т. В. Происхож-
дение, дифференцировка и морфофункциональная
характеристика
клеток
костной
ткани
//verhnevolg. – 2011. – Т. 9. – №. 3. – С. 49-54.
14.
Шурыгина Е. И., Куприянова Е. Д. Особенно-
сти динамики клеточных дифферонов и коллаге-
новых белков экстрацеллюлярного матрикса в
процессе репаративного остеогистогенеза при
применении фактора роста фибробластов бакте-
риальной природы. – 2016.
15.
Юлдашев А.Ю., Рахматова М.Х., Нишанова
А.А. Пространственно-временная организация
процессов пролиферации и миграции лимфоид-
ных клеток лимфатических узелков пейеровой
бляшки.//Журнал теорет.и клин. мед. - 2015. - №5.
- С.28-31
16.
Kuznetsov S.A., Mankani M.H., Gronhos S. et al.,
Circulating skeletal stem cells. //J.Cell Biol. - 2014.-
V. 164, N5. - P. 1133-1139.
17.
Shapiro F, Bone development and relation to
fracture repair. The role of mesenchymal osteoblasts
and surface osteoblasts.// Eur. Ctll Material. - 2013. -
V. 15, N1.- P. 53-76.
