170 Проблемы биологии и медицины, 2017, №3 (96)
УДК: 618.2-055.25
СОВРЕМЕННЫЕ ВОПРОСЫ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ВИТАМИНА D ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Б.А. ДЖУМАНОВ
Самаркандский Государственный медицинский институт, Республика Узбекистан, г. Самарканд
ҲОМИЛАДОРЛИКДА ВИТАМИН D ЕТИШМОВЧИЛИГИНИНГ ЗАМОНАВИЙ
МУАММОЛАРИ
Б.А. ДЖУМАНОВ
Самарқанд Давлат медицина институти, Ўзбекистон Республикаси, Самарқанд
MODERN ISSUES OF VITAMIN D INSECURITY IN PREGNANCY
B.A. DJUMANOV
Samarkand State Medical Institute, Republic of Uzbekistan, Samarkand
Дефицит витамина Д и его влияние на
организм человека.
Современные данные о вли-
янии дефицита витамина D на организм человека
привлекают всё большее внимание исследовате-
лей. Значение этого витамина и его метаболитов
заключается не только в его участии в процессах
формирования костной системы, но и в других
метаболических процессах.
Исследования,
посвященные
изучению
обеспеченности витамином D населения в раз-
личных странах, показали высокую распростра-
ненность его дефицита как в северных, так и юж-
ных регионах. Данные, собранные в рамках об-
следования национального здоровья и экспертизы
питания Северной Америки, зафиксировали за
последние 10-15 лет 4-кратное увеличение рас-
пространенности дефицита витамина D среди
населения США [13, 19]. Масштабные исследова-
ния последних лет позволили выявить связь меж-
ду дефицитом витамина D и распространенно-
стью ряда заболеваний. Отмечена ассоциация
риска развития рака и аутоиммунных заболеваний
с дефицитом витамина D и географической широ-
той. Проведенные в последние годы масштабные
исследования позволили выявить статистически
значимую корреляцию между ДВD и распростра-
ненностью ряда заболеваний. При этом важная
информация, в частности, была получена при ис-
следовании связей между ДВD и сердечно–
сосудистыми и онкологическими заболеваниями.
Два проспективных когортных исследова-
ния включали 613 мужчин из
Health Professionals
Follow–Up Study и 1198 женщин из Nurses Health
Study
с измеренным уровнем 25(ОН)D и последу-
ющим наблюдением в течение от 4 до 8 лет. Кро-
ме того, 2 проспективных когортных исследова-
ния включали 38 338 мужчин и 77 531 женщину с
предсказанным уровнем 25(ОН)D в течение пери-
ода от 16 до 18 лет. Вовремя 4 лет последующего
наблюдения мультивариантный относительный
риск случаев артериальной гипертензии среди
мужчин, у которых измеряемый уровень 25(ОН)D
составлял <15 нг/мл (т.е. состояние D–дефицита),
в сравнении с теми, у кого этот уровень составлял
³30 нг/мл был определен в 6,13 (!) (95% ДИ 1,00
до 37,8). Среди женщин такое же сравнение вы-
явило показатель относительного риска, равный
2,67 (95% ДИ от 1,05 до 6,79). Группировка дан-
ных, касающихся общего относительного риска у
мужчин и у женщин, у которых был измерен уро-
вень 25(ОН)D, проведенная с использованием мо-
дели дисперсии случайных процессов, позволила
получить значение этого риска, близкое к 3,18
(95% ДИ от 1,39 до 7,29). Используя данные об
уровне 25(ОН)D в больших когортах, многовари-
антный и относительные риски сравнивали по
наиболее низким и наиболее высоким децилям
среди мужчин, где он составил 2,31 (95% ДИ от
2,03 до 2,63) и среди женщин – 1,57 (95% ДИ 1,44
до 1,72). Таким образом, уровень 25(ОН)D в
плазме крови обратно пропорционален риску раз-
вития артериальной гипертензии.
Описано 16 различных видов злокачествен-
ных опухолей, развитие которых коррелирует с
низкой инсоляцией/УФ–облучением, а их распро-
страненность
повышается
при
D–
дефиците/недостаточности [11]. Среди них: рак
молочной железы, толстой и прямой кишки, мат-
ки, пищевода, яичников, ходжкинская и неходж-
кинская лимфома, рак мочевого пузыря, желчного
пузыря, желудка, поджелудочной и предстатель-
ной желез, почек, яичек и влагалища. Данные,
касающиеся связи между D–дефицитом/ недоста-
точностью и отдельными видами онкологической
патологии, получены в ряде когортных исследо-
ваний или с использованием методологии случай–
контроль. Эти исследования подтвердили наличие
корреляции между распространенностью и
смертностью от злокачественных опухолей мо-
лочной железы, толстой кишки, яичников и пред-
стательной железы и интенсивностью солнечной
радиации в месте постоянного проживания паци-
ентов, продолжительностью их пребывания на
солнце и уровнем витамина D в сыворотке крови
[11]. В проведенном в США исследовании опре-
деляли уровень 25(ОН)D в плазме у 1095 мужчин
в рамках участия в «Health Professionals Follow–
Up Study» и использовали модель линейной ре-
грессии для оценки 6 индивидуальных характери-
стик (поступление витамина D с пищей и содер-
жащими его добавками, раса, индекс массы тела,
место географического проживания, физическая
Б.А. Джуманов
Биология ва тиббиёт муаммолари, 2017, №3 (96) 171
активность) в качестве предикторов уровня
25(ОН)D в плазме крови. При анализе результатов
использовали компьютерную статистическую мо-
дель, с расчетом уровня 25(ОН)D у 47 800 муж-
чин в когорте и его связь с риском рака любой
локализации. Согласно полученным данным по-
вышение или увеличение на 25 нмол/л (10 нг/мл)
в рассчитанном уровне 25(ОН)D связано с 17%
снижением общего числа случаев рака (ОР=0,83,
95% ДИ=0,73 до 0,94) и на 29% снижением общей
смертности, обусловленной злокачественными
опухолями (ОР=0,71, 95%ДИ 0,60 до 0,83) с пре-
обладающим влиянием на случаи рака органов
ЖКТ. Сходные данные были получены и в ряде
других исследований, установивших наличие
корреляции между ДВD и риском развития сахар-
ного диабета I типа, другими аутоиммунными за-
болеваниями (рассеянный склероз, ревматоидный
артрит), смертностью при ХПН и др., болезнями
ЦНС (эпилепсия, болезнь Паркинсона, болезнь
Альцгеймера и др.), туберкулезе.
В качестве причин пандемии недостаточно-
сти витамина D рассматриваются субоптимальное
диетическое потребление витамина, увеличение
загрязнения окружающей среды, изменение в об-
разе жизни (ограничение пребывания на солнце),
сопутствующее увеличение использования солн-
цезащитного крема, возникшее в связи с канцеро-
генной настороженностью [16]. Обратная связь
между сывороточным уровнем 25(OH)D и индек-
сом массы тела (ИМТ) также хорошо описана
[17]. Хотя «причина и следствие» этой связи не-
ясны, ожирение признано независимым фактором
риска для гиповитаминоза D [16]. Одним из меха-
низмов снижения уровня, циркулирующего
25(OH)D у людей с избыточным весом и ожире-
нием предполагается секвестрация жирораство-
римого витамина в жировой ткани [18]. Увеличе-
ние распространенности ожирения может частич-
но объяснить тенденцию роста недостаточности
витамин D [15], которая в свою очередь сама мо-
жет быть фактором, способствующим росту пан-
демии ожирения [19]. Существует точка зрения,
что вторичный гиперпаратиреоз, возникающий
как следствие гиповитаминоза D, стимулирует
активность 1-а гидроксилазы, способствуя ком-
пенсаторному повышению уровня 1,25(OH)2d.
Недавние эксперименты in vitro показали, что
1,25(OH)2D вызывает увеличение внутри адипо-
цитов концентрации ионов кальция, что в свою
очередь может стимулировать липогенез и инги-
бировать липолиз. Одна из гипотез ожирения свя-
зана с аномальной, а также сниженной сигнализа-
цией рецептора лептина. У мышей с удаленными
рецепторами лептина было показано, что лептин
и его родственный рецептор могут также регули-
ровать почечный синтез CYP27b1 и 1,25(OH)2D
[20]. Единых данных относительно оптимального
уровня 25(OH)D, измеряемого в сыворотке крови,
нет. Однако, по мнению большинства экспертов,
нормальное содержание 25(OH)D в сыворотке
крови – 25-40 нг/мл, D-витаминная недостаточ-
ность – при 20-10 нг/мл, а D-дефицит – при
уровне менее 10 нг/мл. Интоксикация витамином
D наблюдается, когда уровень 25(0h) D выше, чем
150 нг/мл [21]. Термином «дефицит D-гормона»
обозначают преимущественно снижение его по-
ступления и образования в организме 25(OH)D и
1a,25(OH)2D3, а также нарушения его рецепции.
Еще в 1941 г. Apperley [26] сообщил о сво-
ем наблюдении, что люди в Соединенных Шта-
тах, проживавшие в более высоких широтах,
например, в Нью-Гемпшире, Вермонте и Масса-
чусетсе, имели в целом больший риск умереть в
результате рака по сравнению с мужчинами и
женщинами аналогичного возраста, которые жили
в южных штатах, таких как Техас, Джорджия и
Алабама. Garland et al. [22] подтвердили, что раз-
витие рака толстой кишки и молочной железы
чаще наблюдалось среди тех, кто живет в более
высоких широтах в Соединенных Штатах. Про-
спективное исследование показало, что снижение
концентрации 25(OH)D <20 нг/мл привело к 2-
кратному увеличению риска развития рака тол-
стой кишки [22]. Hanchette и Шварц [24] также
продемонстрировали градиент для рака простаты
с самыми высокими показателями смертности
среди белых мужчин, живущих в самых высоких
широтах в Соединенных Штатах. Tuohimaa et al.
[25] сообщили о снижении риска развития рака
простаты на 50% у мужчин с сывороточной кон-
центрацией 25(OH)D >20 нг/ мл.
Появляется все больше научных свидетель-
ств того, что увеличение потребления витамина D
снижает риск развития хронических заболеваний.
Например, было показано, что назначение детям
первого года жизни витамина D в дозе 2000
мЕ/сут снижает риск развития сахарного диабета
1-го типа на 80% в течение последующих 20 лет
[27]. Кроме того, у детей из той же когорты, кото-
рые имели недостаточность витамина D в течение
первого года жизни, наблюдалось 4-кратное уве-
личение риска развития диабета типа 1. По дан-
ным Merlino L. еt аl., увеличение потребления ви-
тамина D снижает риск развития ревматоидного
артрита [28]. Как это возможно, что витамин D
может иметь такой широкий спектр терапевтиче-
ских влияний? Дело в том, что VDR присутству-
ют в большинстве клеток и тканей организма, а
1,25(OH)2D является одним из самых мощных
регуляторов неоангиоге-неза и роста клеток как
нормальных, так и раковых [21]. Вероятно пред-
положение, что при увеличении потребления ви-
тамина D или воздействия солнечного света про-
исходит повышение концентрации в крови
25(OH)D более 30 нг/мл, так необходимого для
Современные вопросы недостаточности витамина D при беременности
172 Проблемы биологии и медицины, 2017, №3 (96)
максимального
экстраренального
синтеза
1,25(OH)2D в разнообразных тканях и клетках
организма, в том числе толстой кишки, молочных
желез, простаты, легких, активированных макро-
фагах и клетках паращитовидной железы, являет-
ся обоснованным. Локальное производство
1,25(OH)2D считается важным для удержания ро-
ста клеток и, возможно, предотвращает превра-
щение нормальной клетки в автономную и в бес-
контрольно растущую раковую [30].
Участие витамина Д в репродуктивной
функции женщин.
Поскольку VDR и 1а-
гидроксилаза обнаружены в тканях репродуктив-
ных органов, включая яичники, матку, плаценту и
гипофиз, очевидна ассоциация витамина D с ре-
продуктивным здоровьем [3]. Существуют дока-
зательства того, что витамин D оказывает опреде-
ленное влияние на результаты ЭКО, развитие
синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) и эн-
дометриоза, а также в целом на стероидогенез у
здоровых женщин. В исследовании, проведенном
у 84 женщин с бесплодием, проходящих процеду-
ру ЭКО, у пациенток с более высоким уровнем
25(ОН^ в сыворотке крови и фолликулярной жид-
кости наступление клинической беременности
после ЭКО было более вероятно, а высокий уро-
вень витамина D улучшал результаты контроли-
руемой гиперстимуляции яичников [2].
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ)
является наиболее распространенным эндокрин-
ным заболеванием среди женщин репродуктивно-
го возраста. СПКЯ характеризуется повышенной
секрецией андрогенов яичниками и надпочечни-
ками, симптомами гиперандрогенизма, рези-
стентностью к инсулину, повышенному риску
развития диабета 2-го типа, нарушением менстру-
ации и репродуктивной функции женщин. В це-
лом СПКЯ является наиболее распространенной
причиной ановуляторного бесплодия у женщин
[13]. Исследования, касающиеся обеспеченности
витамином D у пациенток с СПКЯ, показали пря-
мую связь между уровнем витамина и метаболи-
ческими нарушениями, резистентностью к инсу-
лину, повышением индекса массы тела (ИМТ),
количеством триглицеридов, общего тестостерона
и дегидроэпиандростерона в крови. В настоящее
время проводятся исследования генов, участвую-
щих в синтезе, гидроксилировании и транспорте
витамина D, при СПКЯ. Дополнительный прием
витамина D или введение аналогов витамина D3
оказывают положительное влияние на секрецию
инсулина, липидный профиль, уменьшение уров-
ня глюкозы и С-пептида, менструальный цикл и
развитие фолликулов. Наличие ожирения у паци-
енток являлось значимым фактором в этих иссле-
дованиях. Связь уровня витамина D и резистент-
ности к инсулину наблюдалась лишь у пациенток
с ожирением. Более низкие сывороточные уровни
25(ОН^3 были обнаружены у тучных женщин с
СПКЯ (13,1±3,9 нг/мл), тогда как у не страдаю-
щих ожирением его значения оказались суще-
ственно выше (20,2±8,4 нг/мл). Возможно, имен-
но ожирение, но не наличие СПКЯ, определяет
этот дефицит [14].
Появились данные об ассоциации эндомет-
риоза с метаболизмом витамина D и существуют
два довода в пользу наличия такой связи: VDR и
1а-гидроксилаза присутствуют в эндометрии и,
возможно, эндометрий служит местом экстраре-
нального синтеза и объектом воздействия вита-
мина D [9]. Так как эндометриоз связан со значи-
тельными иммунными расстройствами, можно
предположить участие витамина D в местной им-
муносупрессии при развитии эндометриоза. Сле-
дует отметить, что
Rosen C.J.
et а1. [27] обнару-
жили значительно более высокую концентрацию
VDR и рецепторов 1а-гидроксилазы в эндометрии
женщин с эндометриозом по сравнению со здоро-
выми, при этом отмечено различное содержание
витамин D-связывающего белка. Именно этот бе-
лок имеет прямое отношение к стимуляции мак-
рофагальной активности. Это открытие может
объяснить влияние витамина D на локальную им-
муносупрессию, способствующую имплантации
эндометриоидных клеток.
Особое внимание привлекает изучение роли
витамина D при беременности. Было показано,
что 1,25(OH)2D3 регулирует выделение и секре-
цию хорионического гонадотропина человека в
синтициотрофобласте [23] и увеличивает плацен-
тарное производство половых стероидов [38].
Оказалось, что кальцитриол способствует транс-
порту кальция в плаценту [9], стимулирует выде-
ление плацентарного лактогена [4], а также регу-
лирует экспрессию H0XA10 (ген определяющий
развитие половых органов) в стромальных клет-
ках эндометрия человека [4]. Экспрессия H0XA10
имеет определенное значение для развития эндо-
метрия и позволяет улучшить восприимчивость к
имплантации [10]. Уровень витамина D в сыво-
ротке крови женщин в третьем триместре бере-
менности в 2 раза выше, чем у небеременных
женщин. Дефицит витамина D обусловливает ряд
неблагоприятных осложнений беременности: ги-
пертензию и особенно преэклампсию (ПЭ) [11],
увеличение частоты кесарева сечения и спонтан-
ных преждевременных родов [1, 4], развитие бак-
териального вагиноза на ранних сроках беремен-
ности [15], гестационный сахарный диабет [16].
Преэклампсия является одним из наиболее рас-
пространенных акушерских осложнений и вносит
значительный вклад в показатели заболеваемости
и смертности матери и плода. Хотя этиология не
совсем ясна, но нарушение инвазии трофобласта,
низкая плацентарная перфузия, дисфункция эндо-
телия и окислительный стресс являются механиз-
Б.А. Джуманов
Биология ва тиббиёт муаммолари, 2017, №3 (96) 173
мами, лежащими в основе преэклампсии. Наличие
витамина D и его рецепторов в плаценте, а также
способность витамина D модулировать иммун-
ные, воспалительные и сосудистые реакции поз-
воляют обосновать роль дефицита витамина D у
беременных в патогенезе преэклампсии [17]. Вы-
сокий уровень витамина D у женщин связан с бо-
лее низкой частотой развития преэклампсии и с
низкими показателями артериального давления
крови [13]. Содержание 25(OH)D3 во время бере-
менности менее 20 нг/мл связано с 4-кратным, а
менее 15 нг/мл – с 5-кратным увеличением тяже-
лой преэклампсии. Исследование, проведенное M.
Haugen et al. среди 23423 первородящих женщин
в Норвегии, показало снижение на 27% риска раз-
вития ПЭ у женщин, которые получали 400-600
МЕ витамина D в день по сравнению с женщина-
ми, не получавшими добавок [18].
Если роль витамина D в развитии гипертен-
зивных состояний при беременности не вызывает
сомнений, то изучение связи витамина D с геста-
ционным сахарным диабетом (ГСД) дает проти-
воречивые результаты. В исследовании Zhang C.
et al. у женщин с дефицитом витамина D на ран-
них сроках установлено повышение риска разви-
тия ГСД в 2,66 раза по сравнению с беременными,
имеющими нормальный уровень витамина D [6].
В двух других исследованиях не удалось выявить
связи между содержанием витамина D и после-
дующим риском ГСД [9, 10].
Убедительны данные о связи дефицита ви-
тамина D с увеличением частоты кесарева сече-
ния у беременных. Недавнее наблюдение устано-
вило 4-кратное увеличение вероятности кесарева
сечения у женщин с низким содержанием вита-
мина D (<13,5нг\мл) в момент родов по сравне-
нию с женщинами с более высоким уровнем ви-
тамина D. Повышенный риск кесарева сечения
связывали с негативными последствиями низкого
уровня витамина D на сократительную деятель-
ность миометрия. Сократимость миометрия зави-
сит от высвобождения ионизированного кальция
в мышечных клетках, а этот процесс регулируется
витамином D [8]. Активированные Т- и В-
лимфоциты также имеют VDR, а потому
1,25(OH)2D является очень эффективным моду-
лятором иммунной системы. Витамин D способен
ингибировать пролиферацию Т-хелперов 1 (Thx1)
и ограничивать продукцию цитокинов, таких как
интерферон гамма интерлейкина-2 (Il-2) и фактор
некроза опухоли-альфа (INF-а). С другой сторо-
ны, витамин D индуцирует цитокины Т-хелперов
2-го типа, оказывающих протективное действие
на беременность [5]. Учитывая эти иммунные эф-
фекты витамина D, было высказано предположе-
ние, что витамин D может выступать в качестве
иммунного регулятора во время имплантации и
играть важную роль в репродуктивной функции.
В ранние сроки беременности трофобласт произ-
водит и отвечает на воздействие витамина D, ко-
торый оказывает местную противовоспалитель-
ную реакцию и индуцирует рост децидуальной
ткани для успешной беременности [12].
Какая связь между дефицитом витамина D
и преждевременными родами? Она может быть
опосредованной другими осложнениями бере-
менности – преэклампсией, плацентарной недо-
статочностью и бактериальным вагинозом, в раз-
витии которых роль дефицит витамина D практи-
чески доказана. Вместе с тем возможности вита-
мина D в ключевом воздействии на параметры
врожденного иммунитета, системы и регуляция
активности клеточного иммунитета могут иметь
самостоятельное значение в снижении риска СПР.
Не исключено, что витамин D может снизить риск
СПР, снижая активность миометрия.
Особого внимания заслуживает дефицит
витамина D при предрасположенности к спектру
заболеваний инфекционной этиологии, включая
бактериальный вагиноз (БВ). Нарушение нор-
мального баланса микрофлоры влагалища с по-
вышенным ростом анаэробных бактерий приво-
дит к увеличению продукции провоспалительных
цитокинов, простагландинов и фосфолипазы А2
[15]. Соотношение между БВ и статусом витами-
на D было изучено в исследовании 3500 женщин
(беременных и небеременных). Снижение уровня
витамина D 25(ОН) <30 нг/мл) было определено
как независимый фактор риска развития БВ у бе-
ременных. Bodner et а1. в проспективном иссле-
довании когорты из 469 беременных женщин в
первом триместре показали, что средняя концен-
трация 25(OH)D в сыворотке ниже 11,8 нг/мл
определялась при бактериальном вагинозе, тогда
как у женщин с нормальной влагалищной микро-
флорой она была более 16нг/мл. Примерно 57%
женщин с низким уровнем 25 (ОН) (<8 нг/мл)
страдали упорным БВ по сравнению с 23% жен-
щин с нормальным (более 30 нг/мл) показателем
витамина D в сыворотке крови [15]. Эти исследо-
вания ясно показывают связь между дефицитом
витамина D и БВ у беременных женщин, который
повышает риск невынашивания беременности в 7
раз. Имеющиеся данные указывают на биологиче-
ски значимую роль витамина D в репродуктивном
здоровье женщин. Помимо классических заболе-
ваний, таких как остеопороз и остеомаляция, де-
фицит витамина D у женщин начинает ассоции-
роваться с более низкой рождаемостью и повы-
шенным риском развития неблагоприятных исхо-
дов беременности. Тем не менее результаты ис-
следований, изучающих связь между 25(ОН)
уровней D и частотой неблагоприятных исходов
беременности, не всегда однозначны. Причина
этому малый размер выборки, неадекватный кон-
троль внешних факторов, значимая неоднород-
Современные вопросы недостаточности витамина D при беременности
174 Проблемы биологии и медицины, 2017, №3 (96)
ность исследованных популяций [18]. Остаются
неясными оптимальные сывороточные уровни
25(OH)D в репродуктивном периоде, особенно во
время беременности, для достижения неклассиче-
ских эффектов витамина D. Вероятно, решением
проблемы является проведение масштабных ран-
домизированных клинических исследований с
получением практических результатов для обще-
ственного здравоохранения.
Фармакологическая коррекция дефици-
та витамина D.
Как показано выше, дефицит ви-
тамина Д (ДВД) является одним из существенных
факторов риска ряда хронических заболеваний
человека. Восполнение этого дефицита за счет
адекватного пребывания на солнце либо при ис-
кусственном УФ–облучении является важным
элементом профилактики этих заболеваний. Ис-
пользование препаратов витамина D, особенно
его активных метаболитов - перспективное
направление в лечении распространенных видов
патологии: наряду с традиционными методами
терапии они открывают новые возможности для
практической медицины [6,8,12].
По фармакологической активности препа-
раты витамина D разделяют на две группы. В
первую из них объединены обладающие умерен-
ной активностью нативные витамины D2 (эрго-
кальциферол) и D3 (холекальциферол), а также
структурный аналог витамина D3 – дигидротахи-
стерол. Витамин D2 наиболее часто используется
в составе поливитаминных препаратов для детей
и взрослых. По активности 1 мг витамина D2 эк-
вивалентен 40 000 МЕ витамина D. Обычно вита-
мин D2 выпускают в капсулах или таблетках по
50 000 МЕ (1,25 мг) или в масляном растворе для
инъекций по 500 000 МЕ/мл (12,5 мг) в ампулах.
Безрецептурные препараты для приема внутрь
(растворы) содержат 8000 МЕ/мл (0,2 мг) витами-
на D2. В соответствии с содержанием действую-
щих веществ препараты этой группы относят к
микронутриентам (пищевым добавкам). Во вто-
рую группу входят активный метаболит витамина
D3 и его аналоги: кальцитриол, альфакальцидол и
др. [1,2,6–8]. Механизм действия препаратов обе-
их групп аналогичен таковому природного вита-
мина D и заключается в связывании с РВD в орга-
нах–мишенях и обусловленными их активацией
фармакологическими эффектами (усиление вса-
сывания кальция в кишечнике и др.). Различия в
действии отдельных препаратов носят в основном
количественный характер и определяются осо-
бенностями их фармакокинетики и метаболизма.
Так, препараты нативных витаминов D2 и D3
подвергаются в печени 25–гидроксилированию с
последующим превращением в почках в активные
метаболиты,
оказывающие
соответствующие
фармакологические эффекты. В этой связи и в
соответствии с указанными выше причинами
процессы метаболизации этих препаратов, как
правило, снижаются у лиц пожилого возраста,
при разных типах и формах первичного и вторич-
ного ОП, у пациентов, страдающих заболевания-
ми ЖКТ, печени, поджелудочной железы и почек
(ХПН), а также на фоне приема, например, проти-
восудорожных и других ЛС, усиливающих мета-
болизм 25(ОН)D до неактивных производных.
Кроме того, дозы витаминов D2 и D3 и их анало-
гов в лекарственных формах (как правило, близ-
кие к физиологическим потребностям в витамине
D – 200–800 МЕ/сут.) способны в физиологиче-
ских условиях усиливать абсорбцию кальция в
кишечнике, но не позволяют преодолеть его
мальабсорбцию при разных формах ОП, вызыва-
ющих подавление секреции ПТГ, и не оказывают
отчетливого положительного влияния на костную
ткань [1,6,8].
Этих недостатков лишены препараты, со-
держащие активные метаболиты витамина D3 (в
последние годы их применяют с лечебными це-
лями значительно шире, чем препараты нативного
витамина): 1a,25(ОН)2D3 (МНН – кальцитриол;
химически идентичен собственно D–гормону) и
его синтетическое 1a–производное – 1a(ОН)D3
(МНН – альфакальцидол). Оба препарата сходны
по спектру фармакологических свойств и меха-
низму действия, но различаются по фармакокине-
тическим параметрам, переносимости и некото-
рым другим характеристикам [1,6,8].
В фармакокинетике препаратов на основе
нативных форм витамина D, их активных метабо-
литов и производных имеются существенные раз-
личия, во многом определяющие их практическое
использование. Нативные витамины D2 и D3 вса-
сываются в верхнем отделе тонкого кишечника,
поступая в составе хиломикронов в его лимфати-
ческую систему, печень и далее в кровеносное
русло. Их максимальная концентрация в сыворот-
ке крови наблюдается в среднем через 12 ч после
приема однократной дозы и возвращается к ис-
ходному уровню через 72 ч. На фоне длительного
применения этих препаратов (особенно в боль-
ших дозах) их выведение из циркуляции значи-
тельно замедляется и может достигать месяцев,
что связывают с возможностью депонирования
витаминов D2 и D3 в жировой и мышечной тка-
нях [8].
Витамин D экскретируется с желчью в виде
более полярных метаболитов. Подробно изучена
фармакокинетика активного метаболита витамина
D – кальцитриола [1a,25(ОН)2D3]. После приема
внутрь он быстро всасывается в тонком кишечни-
ке. Максимальная концентрация кальцитриола в
сыворотке крови достигается через 2–6 ч и суще-
ственно снижается через 4–8 ч. Период полувы-
ведения составляет 3–6 ч. При повторном приеме
равновесные концентрации достигаются в преде-
Б.А. Джуманов
Биология ва тиббиёт муаммолари, 2017, №3 (96) 175
лах 7 сут. В отличие от природного витамина D3,
кальцитриол, не требующий дальнейшей метабо-
лизации для превращения в активную форму, по-
сле приема внутрь в дозах 0,25–0,5 мкг благодаря
взаимодействию с внеядерными рецепторами эн-
тероцитов слизистой оболочки кишечника вызы-
вает уже через 2–6 ч повышение кишечной аб-
сорбции кальция. Предполагают, что экзогенный
кальцитриол проникает из крови матери в крово-
ток плода, выделяется с грудным молоком. Выво-
дится с желчью и подвергается энтерогепатиче-
ской циркуляции. Идентифицировано несколько
метаболитов кальцитриола, которые обладают в
разной степени выраженными свойствами вита-
мина D; к их числу относятся 1a,25–дигидрокси–
24–оксохолекальциферол, 1a,23,25–тригидрокси–
24–оксохолекальциферол и др.
При значительном сходстве в свойствах и
механизмах действия между препаратами актив-
ных метаболитов витамина D существуют и за-
метные различия. Особенностью альфакальцидо-
ла как пролекарства является то, что он, как уже
отмечалось, превращается в активную форму, ме-
таболизируясь в печени до 1a,25(ОН)2D3, и в от-
личие от препаратов нативного витамина D не
нуждается в почечном гидроксилировании, что
позволяет использовать его у пациентов с заболе-
ваниями почек, а также у лиц пожилого возраста
со сниженной почечной функцией. Вместе с тем
установлено, что действие кальцитриола развива-
ется быстрее и сопровождается более выражен-
ным гиперкальциемическим эффектом, чем у
альфакальцидола (наиболее широко применяе-
мым в России препаратом альфакальцидола явля-
ется «
Альфа Д3–Тева
»), тогда как последний ока-
зывает лучший эффект на костную ткань. Осо-
бенности фармакокинетики и фармакодинамики
этих препаратов определяют режим их дозирова-
ния и кратность назначения. Так, поскольку пери-
од полувыведения кальцитриола относительно
короток, то для поддержания стабильной терапев-
тической концентрации его следует назначать не
менее 2–3 раз в сутки. Действие альфакальцидола
развивается медленнее, однако после однократно-
го введения оно более продолжительно, что опре-
деляет его назначение в дозах 0,25–1 мкг 1–2 раза
в сутки [1,8].
Препараты нативных витаминов D2 и D3, а
также их активных метаболитов относятся к чис-
лу наиболее хорошо переносимых и безопасных
ЛС, применяемых для профилактики и лечения
ОП. Данное положение имеет большое практиче-
ское значение в связи с тем, что их применение
обычно достаточно продолжительно (в течение
многих месяцев и даже лет). Клинические наблю-
дения свидетельствуют о том, что при индивиду-
альном подборе доз препаратов витамина D на
основе оценки уровня кальция в плазме крови
риск развития побочных эффектов минимален
[1,8]. Связано это с присущей этим препаратам
большой широтой терапевтического действия.
Тем не менее при применении активных метабо-
литов витамина D примерно у 2–4% пациентов
возможно развитие ряда побочных эффектов,
наиболее частыми из которых являются гипер-
кальциемия и гиперфосфатемия, что связано с
одним из основных механизмов их действия –
усилением кишечной абсорбции кальция и фос-
фора. Оба эти эффекта могут проявляться недо-
моганием, слабостью, сонливостью, головными
болями, тошнотой, сухостью во рту, запором или
поносом, дискомфортом в эпигастральной обла-
сти, болями в мышцах и суставах, кожным зудом,
сердцебиениями. При индивидуально подобран-
ной дозе указанные побочные эффекты наблюда-
ются достаточно редко.
Международный и отечественный опыт
применения препаратов активного метаболита
витамина D – кальцитриола и альфакальцидола
для профилактики и лечения разных типов и
форм ОП, а также профилактики падений и пере-
ломов суммирован в Клинических рекомендациях
«Остеопороз. Диагностика, профилактика и лече-
ние» 2008 г., подготовленных Российской ассоци-
ацией по остеопорозу [5]. Заключение и рекомен-
дации, касающиеся использования лекарственных
препаратов на основе активных метаболитов ви-
тамина D при лечении остеопороза, содержащие-
ся в указанном документе, представлены в табли-
цах 4 и 5.
Таким образом, препараты витамина D
представляют собой группу эффективных и без-
опасных ЛС, применяемых главным образом при
заболеваниях, в патогенезе которых ведущую
роль играет D–дефицит/недостаточность и свя-
занные с ним нарушения минерального обмена.
Препараты нативного витамина D, особенно в фи-
зиологических дозах, за счет коррекции эндоген-
ного D–дефицита/недостаточности оказывают
профилактическое действие при рахите, а также в
отношении остеопоретического процесса, могут
снижать его интенсивность и предупреждать раз-
витие переломов. Применение препаратов натив-
ного витамина D целесообразно главным образом
при 1–м типе D–дефицита, обусловленном недо-
статком инсоляции и поступления витамина D с
пищей. Препараты активных метаболитов вита-
мина D (альфакальцидол и кальцитриол) показа-
ны как при 1–м, так и 2–м типе D–дефицита. За
счет значительно более высокой, чем у препара-
тов нативного витамина D, фармакологической
активности, они способны преодолевать рези-
стентность тканевых РВD к агонисту, не нужда-
ются для превращения в активную форму в мета-
болизации в почках. Препараты активных мета-
болитов витамина D оказывают профилактиче-
Современные вопросы недостаточности витамина D при беременности
176 Проблемы биологии и медицины, 2017, №3 (96)
ский и лечебный эффекты при разных типах и
формах ОП, снижают риск падений; они могут
применяться как в монотерапии, так и в комбина-
ции с другими антиостеопоретическими сред-
ствами (например, с бисфосфонатами, средствами
ЗГТ) и солями кальция. Индивидуальный подбор
дозировок кальцитриола и альфакальцидола поз-
воляет свести к минимуму риск развития побоч-
ных эффектов, что вместе с предупреждением
возникновения новых переломов, устранением
болевого синдрома и улучшением двигательной
активности способствует повышению качества
жизни пациентов, прежде всего пожилого и стар-
ческого возраста. Высокий уровень D–дефицита в
популяции и установление его ассоциации с ря-
дом распространенных внескелетных заболеваний
(сердечно–сосудистых, онкологических, невроло-
гических и др.) обусловливает целесообразность
дальнейших исследований по установлению воз-
можностей их лечения с помощью лекарственных
средств из группы активного метаболита витами-
на D.
Литература:
1.
Абатуров А. Е., Завгородняя Н. Ю. Витамин-
D-зависимая продукция антимикробных пептидов
//Здоровье ребенка. – 2012. – №. 1 (36).
2.
Васильева Э. Н. и др. Дефицит витамина Д во
время беременности и грудного вскармливания
//Современные проблемы науки и образования. –
2015. – №. 4.
3.
Дорофейков В. В., Ширинян Л. В., Зазерская
И. Е. Роль витамина D и его метаболитов во время
беременности и современный лабораторный кон-
троль //Клинико-лабораторный консилиум. –
2014. – №. 2. – С. 16-19.
4.
Ершова О. Б., Белова К. Ю., Назарова А. В.
Кальций и витамин D: всё ли мы о них знаем? //
Русский медицинский журнал. 2011. Т. 19. №. 12.
5.
Захарова И. Н., Яблочкова С. В., Дмитриева
Ю. А. Известные и неизвестные эффекты витами-
на D //Вопросы современной педиатрии. – 2013. –
Т. 12. – №. 2.
6.
Захарова И. Н., Коровина Н. А., Дмитриева Ю.
А. Роль метаболитов витамина D при рахите у
детей //Педиатрия. – 2010. Т. 89. – №. 3. С. 68-73.
7.
Коденцова В. М., Вржесинская О. А. Витами-
ны в питании беременных //Гинекология. – 2002.
– Т. 4. – №. 1. – С. 7-12.
8.
Костылева М. Н. Профилактика дефицита
кальция у детей //Вопросы современной педиат-
рии. – 2008. – Т. 7. – №. 5.
9.
Кузьмин В. Н. Фетоплацентарная недостаточ-
ность:
проблема
современного
акушерства
//Лечащий врач. – 2011. – Т. 3. – С. 50-54.
10.
Лашкова Ю. С. Профилактика и лечение дефи-
цита витамина D: современный взгляд на пробле-
му //Педиатрическая фармакология. – 2015. – Т.
12. – №. 1.
11.
Мальцев С. В., Мансурова Г. Ш. Метаболизм
витамина D и пути реализации его основных
функций // Практическая медицина. 2014. №. 9
(85).
12.
Мальцева Л. И., Васильева Э. Н. Новые подхо-
ды к оценке роли витамина D в репродуктивном
здоровье женщины //Практическая медицина. –
2013. – №. 7 (76).
13.
Мозговая Е. В. и др. Оценка клинической эф-
фективности витаминно–минерального комплекса
Элевит Пронаталь для профилактики железоде-
фицитной анемии и гестоза при беременности //
Русский медицинский журнал. – 2011. Т. 19. №. 1.
14.
Серов В. Н., Жаров Е. В. Рациональная вита-
минотерапия и профилактика микроэлементоза у
беременных и родильниц //Журн. Рос. общ-ва
акушеров-гинекологов. – 2006. – №. 4. – С. 13.
15.
Спиричев В. Б. О биологических эффектах ви-
тамина D //Педиатрия. – 2011. – Т. 90. – №. 6. – С.
113-119.
16.
Стрюк Р. И. и др. Диагностика и лечение сер-
дечно-сосудистых заболеваний при беременно-
сти. Российские рекомендации // Кардиоваску-
лярная терапия и профилактика. – 2010. – Т. 9. –
№. 6 S2. – С. 1-36.
17.
Угай Л. Г., Кочеткова Е. А., Невзорова В. А.
Витамин D и болезни органов дыхания: молеку-
лярные и клинические аспекты // Дальневосточ-
ный медицинский журнал. – 2012. – №. 3.
18.
Шилин Д. Е. Кальций, витамин D и формиро-
вание здорового скелета //Учебное пособие для
врачей, клинических ординаторов, интернов, сту-
дентов. —М., - 2008.—60с. – 2008.
19.
Щербавская Э. А., Гельцер Б. И. Обмен каль-
ция и метаболизм костной ткани при беременно-
сти //Остеопороз и остеопатии. – 2002. – №. 2.
20.
Bodnar L. M. et al. High prevalence of vitamin D
insufficiency in black and white pregnant women re-
siding in the northern United States and their neo-
nates //The Journal of nutrition. – 2007. – Т. 137. –
№. 2. – С. 447-452.
21.
Holmes V. A. et al. Vitamin D deficiency and in-
sufficiency in pregnant women: a longitudinal study
//British Journal of Nutrition. – 2009. – Т. 102. – №.
6. – С. 876-881.
22.
Gale C. R. et al. Maternal vitamin D status during
pregnancy and child outcomes //European journal of
clinical nutrition. – 2008. – Т. 62. – №. 1. – С. 68.
23.
Mulligan M. L. et al. Implications of vitamin D
deficiency in pregnancy and lactation //American
journal of obstetrics and gynecology. – 2010. – Т.
202. – №. 5. – С. 429. e1-429. e9.
24.
Rosen C. J. Vitamin D insufficiency //New Eng-
land Journal of Medicine. – 2011. – Т. 364. – №. 3. –
С. 248-254.
25.
Thacher T. D., Clarke B. L. Vitamin D insuffi-
ciency //Mayo Clinic Proceedings. – Elsevier, 2011. –
Т. 86. – №. 1. – С. 50-60.
