Беременность и цитомегаловирусная инфекция

182 2018, №3 (102) Проблемы биологии и медицины

УДК: 616.9:618.2

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ

М.Т. ХАМДАМОВА, А.Б. ХАМДАМОВ, М.Д. КОДИРОВ

Бухарский государственный медицинский институт, Республика Узбекистан, г. Бухара

ҲОМИЛАДОРЛИКДА ЦИТОМЕГАЛОВИРУСЛИ ИНФЕКЦИЯ

М.Т. ХАМДАМОВА, А.Б. ХАМДАМОВ, М.Д. ҚОДИРОВ

Бухоро давлат медицина институти, Ўзбекистон Республикаси, Бухоро ш.

CYTOMEGALOVIRUS INFECTION IN PREGNANCY

M.T. KHAMDAMOVA, A.B. KHAMDAMOV, M.D. QODIROV

Bukhara State Medical Institute, Republic of Uzbekistan, Bukhara

Среди всех факторов так называемой фи-

зиологической иммунодепрессии, способствую-

щих распространению и реактивации цитомега-

ловирусной инфекции, первое место принадлежит

беременности. Цитомегаловирусная инфекция

(ЦМВИ) - заболевание, вызванное ДНК-

содержащим вирусом из семейства герпесвиру-

сов, относится к инфекциям, клиническое прояв-

ление которых становится возможным в условиях

первичного или вторичного иммунодефицита. У

иммунокомпетентных лиц в большинстве случаев

протекает без клинических симптомов. Именно

это обстоятельство и предопределяет особый ин-

терес к проблеме ЦМВИ во время беременности

[1, 2, 3].

Этиология.

Цитомегаловирус (ЦМВ)-один

из наиболее часто встречающихся вирусов, имеет

способность к быстрому росту, размножению и

длительной персистенции в организме человека,

сохраняется в лимфоцитах, относится к семейству

Herpesviridae, подсемейству Betaherpesvirinae 5-го

типа, роду Cytomegalovirus. В настоящее время

зарегистрированы следующие штаммы ЦМВ:

АД169, Davis, Kerr, Towne.

Эпидемиология.

Согласно эпидемиологи-

ческим данным, большинство людей (65–70 %) в

течение своей жизни инфицируются ЦМВ. Среди

беременных женщин специфические антитела к

ЦМВ определяются в 40 % в развитых странах и в

100 % случаев в развивающихся странах [4]. Ис-

точниками инфекции являются больные ЦМВИ

или носители ЦМВ. Из организма вирус выделя-

ется с мочой, фекалиями, слюной, кровью, мокро-

той, спермой, грудным молоком и пр. Пути пере-

дачи ЦМВ: фекально-оральный, аспирационный

(воздушно-капельный), контактный и вертикаль-

ный, который реализуется во время беременности

при переходе возбудителя от матери к плоду. Ис-

кусственная передача ЦМВ может произойти при

парентеральных манипуляциях, трансплантации

органов и тканей, гемотрансфузиях. Группу риска

по инфицированию ЦМВ составляют беремен-

ные, недоношенные дети, новорожденные и дети

раннего возраста, реципиенты крови и органов,

онкологические больные, гематологические боль-

ные, больные СПИД и ВИЧ-инфицированные,

пациенты с иммунодефицитами различной этио-

логии, гомосексуалисты, медицинские работники,

работники детских учреждений.

Патогенез.

Входными воротами для пер-

вичной ЦМВИ являются слизистые оболочки по-

лости рта, желудочно-кишечного тракта, половых

органов. Репродукция вируса происходит в клет-

ках системы мононуклеарных фагоцитов. Клетки,

инфицированные ЦМВ, видоизменяются, появля-

ется характерный патоморфологический признак -

гигантские клетки, выявляемые в различных тка-

нях, слюне, осадке мочи, мокроте и т. д. При пер-

систенции ЦМВ можно выделить две стадии - ла-

тентную и стадию продуктивной репликации. Ла-

тентная (непродуктивная) инфекция-состояние

скрытого вирусоносительства, предполагает дли-

тельное сохранение вируса в клетке и его переда-

чу дочерним клеткам. Выход вируса из латентной

стадии можно обозначить как реактивацию, кото-

рая представляет опасность во время беременно-

сти в связи с возможной трансплацентарной пере-

дачей инфекции плоду [1].

Клиническая картина.

У иммунокомпе-

тентных лиц первичное инфицирование ЦМВ не

сопровождается клиническими симптомами.

Формируется бессимптомное вирусоносительство

или субклиническая, хроническая инфекция.

Лишь у 5 % взрослых при первичном инфициро-

вании ЦМВ возникает острая форма приобретен-

ной цитомегалии, по клиническим проявлениям

процесс напоминает инфекционный мононуклеоз.

Длительность инкубационного периода от 20 до

60 дней. Заболевание длится от 2 до 6 недель. Бо-

лезнь протекает с лихорадкой, увеличением шей-

ных и подчелюстных лимфатических узлов, оте-

ком и болезненностью околоушных слюнных же-

лез (сиалоаденит), признаками общей интоксика-

ции, ознобами, слабостью, болями в мышцах.

Редко, но могут развиваться такие серьезные

осложнения, как интерстициальная или сегмен-

тарная пневмония, плеврит, миокардит, артрит,

энцефалит, синдром Гийена-Барре, цитомегало-

вирусный гепатит. У иммунонекомпетентных лиц

инфекция может принимать генерализованную

форму. При этом вирус поражает легкие (интер-

стициальная пневмония), почки, желудочно-

М.Т. Хамдамова, А.Б. Хамдамов, М.Д. Кодиров

Биология ва тиббиёт муаммолари 2018, №3 (102) 183

кишечный тракт (эзофагит, энтероколит, в том

числе язвенно-некротический), печень (цитомега-

ловирусный гепатит с холестатическим компо-

нентом). Также может быть поражена централь-

ная нервная система, глаза, селезенка, поджелу-

дочная железа, лимфатические узлы и другие ор-

ганы [4].

Лабораторная диагностика цитомегало-

вирусной инфекции и особенности диагности-

ки у женщин во время беременности.

Лабора-

торные исследования при цитомегаловирусной

инфекции для постановки правильного диагноза

часто имеют решающее значение. При подозре-

нии на цитомегаловирусную инфекцию исследу-

ют материал от больного (слюна, моча, кровь,

грудное молоко, сперма, секрет цервикального

канала, содержимое влагалища и т. п.). Применя-

ют следующие методы [4]: 1. Культуральный ме-

тод -выделение цитомегаловируса и его типиро-

вание. 2. Метод флюоресцирующих антител

(МФА) и иммуноферментный анализ (ИФА) поз-

воляют выявить антиген ЦМВ. 3. Полимеразная

цепная реакция (ПЦР) – дает возможность каче-

ственного и количественного анализа ДНК вируса

в образцах материала от больного. 4. Серологиче-

ская диагностика - метод основан на обнаружении

в венозной крови антител иммуноглобулинов

класса М и G (IgM и IgG) и определении их тит-

ров. 5. Цитологический метод - обнаружение в

материале от больного типичных цитомегаличе-

ских клеток. В настоящее время для верификации

ЦМВИ общепризнанным является использование

не менее двух методов диагностики [1, 2, 3]. Со-

гласно результатам систематического обзора ран-

домизированных контролируемых исследований,

опубликованных в Medline на английском языке с

1966 по 2009 год [6], диагноз первичной ЦМВИ

во время беременности должен быть основан на

выявлении вирус-специфических IgG в сыворотке

крови беременной женщины, которая была ранее

серонегативна. А также при обнаружении специ-

фических антител IgM и низкой авидности IgG

(уровень доказательности II 2 А). В международ-

ной практике рутинный скрининг беременных

женщин для CMV путем серологического тести-

рования в настоящее время не рекомендуется

(уровень доказательности III-B). Целесообразно

проведение серологических тестов на ЦМВ у

женщин с гриппоподобными заболеваниями во

время беременности или после обнаружения уль-

тразвуковых признаков, указывающих на воз-

можную инфекцию ЦМВ (III-B). Кроме того, сле-

дует предлагать серологический мониторинг се-

ронегативным беременным женщинам, имеющим

маленьких детей в детском саду (III-B).

Лечение цитомегаловирусной инфекции.

В настоящее время отсутствуют четкие рекомен-

дации по профилактике и лечению ЦМВИ. Про-

тивогерпетические препараты (аналоги нуклеози-

дов) при лечении ЦМВИ малоэффективны. Име-

ются данные, что препарат ганцикловир оказыва-

ет некоторый эффект при ЦМВИ. При латентной

форме активная противовирусная терапия не про-

водится. Показаниями для назначения виростати-

ческих препаратов являются среднетяжелые, тя-

желые формы острой ЦМВИ, генерализация ин-

фекции, профилактика после трансплантации ор-

ганов [3]. Схемы назначения виростатиков: ацик-

ловир-в/в, капельной в разовой дозе по 5–10 мг/кг

каждые 8 часов, курс 10 дней; фоскарнет - в/в,

капельной в разовой дозе по 60 мг/кг каждые 8

часов, курс 10-14 дней; ганцикловир (цимевен) -

в/в 10 мг/кг/сутки в 2 приема с интервалом 12 ча-

сов (вводить медленно в течение 2 часов), курс

14–21 день; внутрь (после трансплантации орга-

нов) по 1,0 г 3 раза в сутки во время еды в течение

3 месяцев. Иммунотерапия ЦМВИ включает в

себя назначение специфического антицитомега-

ловирусного иммуноглобулина – «Цитотект». В

литературе имеются данные об определенной эф-

фективности в отношении ЦМВИ иммуномодуля-

торов, интерферонов или индукторов интерферо-

нов. Следует помнить, что использование препа-

ратов данных групп с целью активации иммунной

защиты не подтверждены исследованиями в рам-

ках доказательной медицины.

Цитомегаловирусная инфекция и бере-

менность.

В период беременности возможно пер-

вичное инфицирование и реактивация латентной

ЦМВИ. Первичная ЦМВИ, когда серонегативная

беременная впервые инфицируется ЦМВ, являет-

ся наиболее неблагоприятной в отношении внут-

риутробной передачи инфекции плоду. В случае

первичного инфицирования матери, родители

должны быть информированы о высоком (от 30 %

до 40 %) риске внутриутробной передачи и инфи-

цирования плода. В случае инфицирования плода

также высок риск развития осложнений после

рождения (от 20 % до 25 %), если плод инфици-

рован (уровень доказательности II-2A) [7]. У ин-

фицированных детей отмечается манифестная

врожденная ЦМВИ, которая характеризуется тя-

желым течением и нередко заканчивается леталь-

но. Около 13–14 % серопозитивных женщин под-

вержены во время беременности вторичной ин-

фекции. При вторичной инфекции риск инфици-

рования плода и развития тяжелых форм врож-

денной ЦМВИ значительно ниже [2]. Клиниче-

ская симптоматика ЦМВИ во время беременности

более чем в 90 % случаев отсутствует, однако у

некоторых женщин возможно появление симпто-

мов, характерных для инфекционного мононук-

леоза (субфебрильная температура, слабость, го-

ловная боль, миалгия, кашель, боли в горле, тош-

нота, диарея, лимфаденопатия, редко гепатоспле-

номегалия и сыпь). Длительность проявлений ко-

Беременность и цитомегаловирусная инфекция

184 2018, №3 (102) Проблемы биологии и медицины

леблется от 1–2 недель при легком течении забо-

левания и достигает 6 недель при тяжелом тече-

нии. Иногда на фоне имеющейся выраженной

иммуносупрессии могут возникать тяжелые

осложнения, к которым относят интерстициаль-

ную пневмонию, гепатит, менингоэнцефалит,

миокардит, гемолитическую анемию. У беремен-

ных с острой ЦМВИ и реактивацией латентной

инфекции велика вероятность развития следую-

щих осложнений беременности: невынашивания

беременности (самопроизвольные выкидыши,

неразвивающаяся беременность, преждевремен-

ные роды), многоводия, пороков развития плода,

инфекционных фетопатий, задержки внутри-

утробного развития и даже антенатальной гибели

плода [1, 2].

Пути передачи инфекции.

Пути инфици-

рования плода и новорожденного при ЦМВИ [6,

3]. Антенатальный или внутриутробный встреча-

ется примерно в 0,2–2,2 % случаев: трансплацен-

тарный, когда ЦМВ, находящийся в крови мате-

ри, проникает через плаценту; восходящий (ред-

ко), когда ЦМВ из влагалища и шейки матки про-

никает через плодные оболочки в околоплодные

воды. ΙΙ. Интранатальный, когда плод проходит

по инфицированному родовому каналу. ΙΙΙ. Пост-

натальный (через грудное молоко).

Цитомегаловирусная инфекция у плода и

новорожденного.

У большинства новорожден-

ных (90–95 %) внутриутробная ЦМВИ протекает

бессимптомно. Клинические проявления при

рождении имеются только у 5-10 % внутриутроб-

ное инфицированных детей. Клиническая картина

врожденной ЦМВИ: тромбоцитопеническая пур-

пура - 76 %; желтуха - 67 %; гепатоспленомегалия

- 60 %; микроцефалия – 50-70 %; гипотрофия - 50

%; перивентрикулярная кальцификация головного

мозга - 45 %; недоношенность - 34 %; гепатит - 20

%; энцефалит - 17 %; 15 % - хориоретинит [3, 5].

Возможны такие тяжелые последствия, как поте-

ря слуха, нарушение зрения, задержка умственно-

го развития и церебральный паралич у 70–90 %

детей, учитывая высокий тропизм ЦМВ к цен-

тральной нервной системе [1, 3].

Диагностика цитомегаловирусной ин-

фекции у плода и новорожденного.

Предполо-

жить наличие внутриутробной ЦМВИ во время

беременности позволяет пренатальное скринин-

говое ультразвуковое исследование плода. При

этом наиболее частыми признаками внутриутроб-

ного инфицирования будут: многоводие или ма-

ловодие, внутриутробная задержка роста плода,

микроцефалия, гидроцефалия, гепатоспленомега-

лия, псевдомекониальная непроходимость ки-

шечника, асцит, гидроторакс, гидроперикард, в

более тяжелых случаях – водянка плода. Следует

помнить, что эти ультразвуковые признаки не-

специфичны и могут встречаться не только при

ЦМВИ, но и при других инфекциях, а также при

некоторых генетических заболеваниях и наруше-

ниях обмена веществ, что требует дополнитель-

ного обследования. Диагностические исследова-

ния в полном объеме должны быть проведены

при подозрении на наличие ЦМВИ у беременной.

Решающим для сохранения или прерывания бе-

ременности являются необычные данные УЗИ

при позитивных тестах на вирус в фетальной кро-

ви, околоплодных водах и позитивный тест на

IgМ к ЦМВ в фетальной крови. В качестве теста

инвазивной пренатальной диагностики при пер-

вичном инфицировании беременной в междуна-

родной практике рекомендуют исследование око-

лоплодных вод, которое должно быть выполнено

не ранее 7 недель после предполагаемого инфи-

цирования и при сроке беременности после 21

недели. Этот интервал важен, поскольку должно

пройти 5–7 недель после инфицирования плода и

последующей репликации вируса в почках до

уровня, обеспечивающего его секрецию в амнио-

тическую жидкость (II-2A). При доказанном

обострении вторичной инфекции у матери также

целесообразно выполнить амниоцентез (III–C) [5].

После диагностики ЦМВ - инфекции у плода по-

казано проведение ультразвукового исследования

каждые 2-4 недели для своевременного обнару-

жения признаков, которые могут помочь в опре-

делении прогноза плода, хотя важно помнить, что

отсутствие изменений по данным ультразвуково-

го исследования не гарантирует рождения здоро-

вого ребенка (уровень доказательности II-2 В).

Имеются данные, что количественное определе-

ние ДНК ЦМВ в амниотической жидкости может

помочь в прогнозировании исходов для плода (II-

3B). Внутриутробную ЦМВИ следует отличать от

перинатальной цитомегаловирусной инфекции,

которую классифицируют как приобретенную.

«Золотым стандартом» в диагностике внутри-

утробной ЦМВИ у новорожденных является ви-

русологическое исследование мочи в течение

первых трех недель жизни. Обнаружение по дан-

ным молекулярно-генетического исследования

(ПЦР) ДНК ЦМВ в крови, моче, цереброспиналь-

ной жидкости новорожденных позволяет диагно-

стировать внутриутробную инфекцию. Вирусоло-

гические и серологические методы исследования,

проводимые позднее 3 недель жизни, не позволя-

ют различить внутриутробную и постнатальную

ЦМВИ [2].

Ведение беременных с цитомегаловирус-

ной инфекцией.

В настоящее время не разрабо-

таны стандарты лечения первичной или рециди-

вирующей ЦМВИ во время беременности. Вопрос

о возможности применения ацикловира оконча-

тельно не решен. В развитых странах ацикловир

не применяют во время беременности [5]. Следу-

ет помнить, что результатов контролируемых ис-

М.Т. Хамдамова, А.Б. Хамдамов, М.Д. Кодиров

Биология ва тиббиёт муаммолари 2018, №3 (102) 185

следований о применении антивирусной терапии

при ЦМВИ нет. Рекомендуется применяют сле-

дующие схемы лечения ЦМВИ. Лечение в I три-

местре. Противовирусную терапию назначают

только при диссеминированной ЦМВИ - ацикло-

вир по 5-10 мг в/в капельное 3 раза в день 10

дней. Иммунокоррекция - цитотект, нормальный

человеческий иммуноглобулин по 25–50 мл или

октагам по 2,5 мг в/в капельное 3 раза через день.

Контроль через 4 недели -цервикальный соскоб

на ЦМВ ПЦР). Лечение во II триместре. Противо-

вирусная терапия (при диссеминированной

ЦМВИ) - ацикловир по 5–10 мг в/в капельно 3

раза в день 10 дней, при рецидиве - ацикловир по

200 мг 5 раз в сутки 2–3 недели per os. Иммуно-

коррекция - человеческий иммуноглобулин по

25–50 мл или октагам по 2,5 мг в/в капельное 3

раза через день, свечи «Виферон-1» 2 раза в сутки

ректально 10 дней. Контроль через 4 недели -

цервикальный соскоб на ЦМВ (ПЦР). Лечение в 3

триместре. Противовирусная терапия - ацикловир

по 200 мг 5 раз в сутки 2–3 недели внутрь, при

диссеминированной ВПГ-инфекции -ацикловир

по 5–10 мг в/в капельное 3 раза в день 10 дней.

Иммунокоррекция - цитотект, нормальный чело-

веческий иммуноглобулин по 25–50 мл или окта-

гам по 2,5 мг в/в капельное 3 раза через день, све-

чи «Виферон-2» 2 раза в сутки ректально 10 дней.

Контроль через 4 недели - цервикальный соскоб

на ЦМВ (ПЦР). Роды у женщин с ЦМВИ преду-

сматривают специального ведения [1,3,5]. Родо-

разрешение через естественные родовые пути

противопоказано (процент инфицирования ново-

рожденных при сравнении с оперативными рода-

ми достоверно различается). Если ребенок полу-

чает грудное молоко, его мать должна быть ин-

формирована о возможных путях и механизмах

передачи ЦМВ и строго соблюдать правила лич-

ной гигиены [3].

Ведение неонатального периода.

Лечение

новорожденных и детей первого года жизни, ин-

фицированных внутриутробное, является слож-

ной и во многом нерешенной задачей. Как было

уже сообщено выше, в настоящее время не суще-

ствует эффективного и безопасного метода лече-

ния ЦМВИ. Среди химиопрепаратов наиболее

эффективным для лечения ЦМВИ является ган-

цикловир. В США осуществляется многоцентро-

вое исследование ганцикловира в терапии ЦМВИ

у новорожденных [6]. Согласно предварительным

данным, лечение ганцикловиром позволяет улуч-

шить ближайший прогноз, но пока не известно,

снижает ли антивирусная терапия риск отдален-

ных расстройств слуха и психомоторных наруше-

ний.

Профилактика врожденной цитомегало-

вирусной инфекции.

Профилактика внутри-

утробной цитомегаловирусной инфекции практи-

чески невозможна из-за многообразия путей ин-

фицирования и скудной симптоматики [2, 6].

Определенное значение во время беременности

имеют гигиенические меры предосторожности,

позволяющие снизить риск инфицирования ЦМВ.

К ним относят тщательное мытье рук, соблюде-

ние норм личной гигиены, термическую обработ-

ку и мытье продуктов. Серонегативных женщин,

планирующих беременность, необходимо инфор-

мировать о главных источниках инфекции (поло-

вое сношение, физический контакт при ежеднев-

ном уходе за детьми дома или профессиональном

контакте с детьми, выделяющими вирус). Опти-

мальный способ предотвращения первичной

ЦМВИ во время беременности и ее последствий

для ребенка - активная вакцинация. Для этого со-

зданы различные виды вакцин - аттенуированная

(ослабленная) живая и вакцина субъединичного

гликопротеина В. В настоящее время они прохо-

дят клинические испытания. Внутрибольничное

инфицирование новорожденных ЦМВ чаще всего

возможно при гемотрансфузии или использова-

нии инфицированного грудного молока. Меди-

цинский персонал, во избежание заражения и пе-

редачи инфекции, должен соблюдать все санитар-

но-гигиенические нормы. В заключение следует

признать, что проблема цитомегаловирусной ин-

фекции у беременных, плода и новорожденных

еще далека до своего разрешения. Расширение

арсенала используемых и разработка новых

средств и методов профилактики и лечения

ЦМВИ создадут благоприятные условия для рож-

дения здорового потомства.

Литература:

1. Климов В. А. Инфекционные болезни и бере-

менность. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 288 с.

2. Сидорова И. С., Макаров И. О., Матвиенко Н.

А. Внутриутробная инфекция: ведение беремен-

ности, родов и послеродового периода. М.: МЕД-

пресс-информ, 2008. 160 с.

3. Лобзин Ю. В., Козлов С. С., Усков А. Н. Руко-

водство по инфекционным болезням с атласом

инфекционной патологии. СПб.: Фолиант, 2000.

932 с.

4. Сидельникова В. М., Сухих Г. Т. Невынашива-

ние беременности. М.: МИА, 2010. 536 с.

5. Yinon Y, Farine D, Yudin MH. Et al. Cytomegalo-

virus infection in pregnancy. Fetal Medicine Commit-

tee, Society of Obstetricians and Gynaecologists of

Canada // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2010. Vol. 32, N

4. P. 348–54.

6. Revello M. G., Gerna G. Diagnosis and

management of human cytomegalovirus infection in

the mother, fetus and newborn infant // Clin.

Microbiol. Rev. 2002. Vol.15, № 4. P. 680–715.