Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
124
Преэклампсия (ПЭ) - часто смертельная патология, характеризующаяся гипертонией и
протеинурией на 20-й неделе беременности, которая поражает 5-10% беременных. Эта про-
блема особенно важна в развивающихся странах, где частота гипертонических расстройств
беременности выше, а показатели материнской смертности в 20 раз выше, чем в развитых
странах. Факторы риска развития ПЭ включают ожирение, инсулинорезистентность и ги-
перлипидемию, которые стимулируют высвобождение воспалительных цитокинов и окис-
лительный стресс, ведущий к дисфункции эндотелия (ЭД). Однако то, как все эти клиниче-
ские проявления совпадают с развитием ПЭ, до сих пор не очень понятно. Связанная с этим
плохая инвазия трофобласта и ремоделирование маточно-плацентарной артерии, описанные
в ПЭ, увеличивают активные формы кислорода (АФК), гипоксию и ЭД.
Преэклампсия (ПЭ), основная причина перинатальной смертности, осложняет до 8%
всех беременностей в западных странах [1,3]. Это одна из 4 главных причин материнской
смертности и заболеваемости во всем мире, вызывающая от 10 до 15% материнских смер-
тей [2,5]. ПЭ характеризуется новой гипертонией (артериальное давление ≥140 / 90 мм
рт.ст.) в двух отдельных показаниях с интервалом не менее 6 часов, что проявляется после
20 недель беременности в сочетании с клинически значимой протеинурией (≥300 мг) в тече-
ние 24 часов [6,7].
Преэклампсия (ПЭ) на сегодня продолжает оставаться одним из наиболее распростра-
ненных осложнений беременности, приводящим к серьезным нарушениям в организме ма-
тери и плода. Как информируют N. Al.Jameil и соавторы (2014 г.), в структуре материнской
и перинатальной заболеваемости и смертности ПЭ занимает третье место, и ее частота от
общего числа родов составляет от 11% до 16%. Исследования P. James, C. Nelson Piercy сви-
детельствуют, что в мире ежегодно регистрируют более 8 млн. случаев ПЭ, которая являет-
ся основной причиной материнской и перинатальной смертности, унося жизни 60 тыс. мо-
лодых женщин ежегодно.
Этиология ПЭ до настоящего времени остается предметом дискуссии. Ведущие тео-
рии развития данного осложнения беременности базируются на процессах неполноценного
ремоделирования маточноплацентарных артерий и ишемии плаценты, окислительного
стресса, чрезмерного противовоспалительного ответа, генетической предрасположенности
и иммунологической не толерантности между матерью и плодом.
За последние несколько десятилетий были предприняты огромные усилия по расшиф-
ровке этиологии преэклампсии при патологии беременности. Однако этот синдром остался
таким, каким он был пятьдесят лет назад: синдром гипотез. Даже сегодня пути и этиология,
а также реальное происхождение синдрома, все из которых приводят к клиническим симп-
томам преэклампсии, остаются неясными. С новым определением преэклампсии, где посто-
янным значением остается только артериальная гипертензия, становится все труднее срав-
DOI: 10.38095/2181-466X-2021981-121-128 УДК 618.3.397.1.1
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ ПРЕЭКЛАМПСИИ
Ф. К. Ахмедов
Бухарский государственный медицинский институт, Бухара, Узбекистан
Ключевые слова:
преэклампсия, интерлейкин, беременность, иммунология.
Таянч сўзлар:
преэклампсия, интерлейкин, ҳомиладорлик, иммунология.
Key words:
preeclampsia, interleukin, pregnancy, immunology.
ПРЕЭКЛАМПСИЯ РИВОЖЛАНИШИНИНГ ИММУНОЛОГИК ЖИҲАТЛАРИ
Ф. К. Ахмедов
Бухоро давлат тиббиѐт институти, Бухоро, Ўзбекистон
IMMUNOLOGICAL ASPECTS OF THE DEVELOPMENT OF PREECLAMPSIA
F. K. Akhmedov
Bukhara state medical institute, Bukhara, Uzbekistan
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
125
нивать образцы и исследования друг с другом, поскольку каждый из них может выбирать
разные способы определения синдрома.
Активация и повреждение эндотелиальных клеток является частью общего воспали-
тельного ответа и сопровождается повышением 27 функциональной активности гранулоци-
тов, моноцитов, лимфоцитов, активацией системы комплемента, повышением в системном
кровотоке противовоспалительных цитокинов и изменением коагуляционных свойств кро-
ви. [10,22].
Существует несколько факторов нарушения микроциркуляции при развитии дисфунк-
ции эндотелия – дисбаланс между факторами, регулирующими тонус сосудов, местные про-
цессы гемостаза, пролиферации и миграции клеток крови [8,23].
Предполагается, что противовоспалительным цитокинам (ИЛ-1а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, факто-
ры некроза опухолей TNF-ОС и TNF-Р) принадлежит ключевая роль в развитии эндотели-
альной дисфункции и системной воспалительной реакции. Цитокины служат медиаторами
всех трех основных тканевых процессов при воспалении – экссудации, альтерации и проли-
ферации, а также участвуют в развитии системных проявлений воспалительной реакции
[12,16].
Выраженный дисбаланс цитокинов зарегистрирован при различных вариантах аку-
шерской патологии (преэклампсия, плацентарная недостаточность с синдромом задержки
роста плода (СЗРП), угроза прерывания беременности) [4,25].
В последние годы установлено, что для активирования лимфоцитов требуется наличие
второго сигнала, транслируемого через мембранные молекулы антиген резентирующих кле-
ток и секретируемые ими цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-15, ФНО-
α).
Принято считать,
что наличие двух активирующих сигналов является обязательным условием активации лим-
фоцитов [13,18].
Медвинский И.Д. (2018) отмечает, что при гестозе средней и тяжелой степени уровень
ИЛ-1, ИЛ-6 и TNF-a прогрессивно нарастал с 1 триместра до максимума в 3 триместре при
тяжелом преэклампсией [11].
Плацентарные макрофаги, фагоцитируя продукты апоптоза, образующиеся в результа-
те реконструкции трофобласта и запрограммированной гибели клеток, высвобождают про-
тивовоспалительные цитокины (например, IL-10), формируя иммунологическую толерант-
ность к тканям эмбриона [20,21].
Однако активированные макрофаги выделяют также цитокины, инициирующие 19
воспалительные реакции, в частности – IL-1, IL-6, IL-12 и фактор некроза опухоли
α (
TNF-
α).
Эти цитокины, активируя лимфоциты, оказывают противовоспалительное действие и
являются посредниками формирования системного воспалительного ответа. При преэк-
лампсии, в отличие от нормальной беременности, цитокиновый профиль изменяется – отме-
чаются более высокие концентрации ИФН-
γ,
TNF-
α,
IL-6, IL-1
β,
IL-8 и IL-16, и более низ-
кие концентрации IL-10 [14,24].
Кроме того, некоторые цитокины, действуя в качестве хемоаттрактантов, способству-
ют еще большей активации и мобилизации лейкоцитов. Важно отметить, что макрофаги под
воздействием лимфокинов Т-хелперных лимфоцитов (интерлейкин-1 и интерлейкин-2, ин-
терферон-гамма или его комбинации с TNF
α,
TNF
β
и липидом A) способны продуцировать
оксид азота, регулируя этот процесс через индуцибельную синтазу оксида азота [19].
Во время беременности баланс цитокинов T helper1 (Th1) (клеточный иммунитет) и
Th2 (гуморальный иммунитет) характеризуется исходной распространенностью цитокинов
Th2, за которой следует постепенный сдвиг в сторону преобладания Th1 на поздних сроках
беременности. Интерлейкин-2 (IL-2), интерферон-гамма (IFN-гамма) и фактор некроза опу-
холи-альфа (TNF-альфа) являются цитокинами, продуцируемыми клетками Th1. IL-4, IL-5,
IL-6, IL-10 являются цитокинами Th2.
Оксид азота, в свою очередь, стимулирует синтез простагландинов за счет активации
циклооксигеназ, усиливает антиоксидантную защиту, активируя продукцию глутатиона и
Ф. К. Ахмедов
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
126
супероксиддисмутазы и напрямую способствует вазодилятации за счет активации гуанилат-
циклазы [11].
Таким образом, к развитию преэклампсии может предрасполагать любой дисбаланс
регуляторных процессов, так как их избыточное или недостаточное влияние может приве-
сти к декомпенсации иммунологической адаптации организма матери.
Роль цитокинов в развитии преэклампсии подтверждается рядом исследований, авто-
ры которых отмечают повышение выброса в кровоток провоспалительных фракций – IL-2,
IL-6, IL-8, TNF
α,
и IFN
γ.
Сниженная способность мононуклеаров периферической крови к
продукции иммуносупрессорного цитокина IL-10 у женщин с преэклампсией может свиде-
тельствовать о сдвиге цитокинового профиля в пользу провоспалительных фракций [17].
Цитокины, взаимодействуя со специфическими рецепторами клеток-мишеней, реали-
зуют внутриклеточные пути передачи сигналов и активацию транскрипции и тем самым
выступают в качестве ген-регуляторных белков [15].
Индукция и поддержка гестационной иммуносупрессии происходят в результате
сложного взаимодействия цитокин-опосредованных и клеточных механизмов регуляции
иммунитета у беременных [5]. В то же время развитие иммунных дисфункций, по данным
литературы [10], ассоциировано с осложненным течением беременности. Согласно исследо-
ванию B. LaMarca и соавт. [5], ИЛ-6 играет роль в развитии артериальной гипертензии во
время беременности.
Одним из патогенеза преэклампсии является повышение уровня TNF-альфа и IL-6. В
связи с этим исследователи хотели узнать уровень экспрессии TNF-альфа и интерлейкина-6
у беременных с преэклампсией [23].
Источники производства TNF-
α
в преэклампсии, кроме того, являются нейтрофилы,
моноциты и, возможно, плацента. Одним из возможных механизмов развития преэклампсии
явилось то, что факторы, происходящие из плаценты стимулируют моноциты и нейтрофи-
лы для продуцирования TNF-
α
приводя к нарушению эндотелия. Следовательно, это каза-
лось, что увеличение сывороточного TNF-
α
может быть частью патология преэклампсии. В
то же время, интерлейкин-6, обычно идентифицируемый как B-клетка дифференцирующим
фактором, является многофункциональным цитокином в различные ткани и клетки. Интер-
лейкин-6 является плейотропным цитокином который в основном участвует в регуляция
воспаления, иммунном ответе и кроветворении.
В осуществлении взаимодействия нервной и иммунной систем определяющую роль
играют эндогенные биорегуляторы, в том числе иммуномодулирующие цитокины. Провос-
палительные цитокины ИЛ-1, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли
α (
ФНО-
α),
открытые как ме-
диаторы межклеточных взаимодействий в иммунной системе, рассматриваются в качестве
основных посредников нейроиммунных взаимодействий [15]. Снижение уровня провоспа-
лительных цитокинов (ФНО, ИФН, ИЛ-1, ИЛ-2) и увеличение уровня противовоспалитель-
ных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10 и др.) замедляет репликацию вирусов, препятствуют демиели-
низации, развитию глиоза, тем самым предотвращая стойкий неврологический дефект [20].
ИЛ-1 играет важную роль в регуляции защитных функций организма, инициирует каскад
врожденных и приобретенных реакций защиты. В последние полтора десятилетия установ-
лено, что ИЛ-1 экспрессируется рецепторами не только иммунокомпетентных и родствен-
ных им клеток, но и клеток различных структур головного мозга, включая нейроны, а также
активирует глюкокортикоидную функцию гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной
системы [14,26].
Преэклампсия не только связана с увеличением провоспалительных цитокинов, но
также связана с уменьшением противовоспалительных цитокинов [18] . Наиболее важными
провоспалительными цитокинами являются интерферон-
γ (
IFN-
γ),
фактор некроза опухоли-
α (
TNF-
α)
и провоспалительные интерлейкины (IL): IL-1, -2, -6, -8 -15, -16 и -18 [] . На са-
мом деле, преэклампсией пациенты могут иметь генетический полиморфизм из TNF-alpha и
IL-1, что приводит к увеличению уровней этих цитокинов [10]. Кроме того, реактивы
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
127
острой фазы(например, С-реактивный белок) выше при преэклампсии по сравнению с нор-
мальной беременностью [17].
Предполагается участие ИЛ-12 в повреждении плацентарной васкуляризации, веду-
щем к ограничению роста плода, которое обычно находят у женщин с гипертонией во время
беременности [16].
Charolidi et al. изучали влияние фактора некроза опухоли альфа (TNF
α)
на апоптоз
плацентарных эндотелиальных клеток (PEC) в контексте допплеров маточной артерии с вы-
соким или нормальным уровнем. Они продемонстрировали, что плацентарные эндотелиаль-
ные клетки (PECs) из группы с высоким индексом резистентности (RI), подвергшейся воз-
действию TNF
α,
имели время полужизни на 40% меньше по сравнению с теми из нормаль-
ной группы RI, которые подвергались воздействию TNF
α [25].
Трофобласт сам продуцирует фактор, угнетающий экспрессию Т-клеточного рецепто-
ра для антигена. В дополнение прогестерон способствует развитию Т- хелперных клеток 2-
го типа, которые секретируют ИЛ-4 и/или ИЛ-10, ИЛ-4 — цитокин, угнетающий развитие Т
клеток. ИЛ-10 является возможным ингибитором Тh1- клеток, ЕК и макрофагов и может
также продуцироваться прямо трофобластом. В образцах плаценты при преэклампсии пока-
зан увеличенный уровень экспрессии ИЛ-1
β,
ФНО-
α,
ИЛ-10. Считается, что это может
иметь отношение к плацентарной гипоксии и вносить вклад в глобальную эндотелиальную
дисфункцию при преэклампсией [24].
У женщин с тяжелой преэклампсией определяется увеличение сывороточного уровня
ФНО-а и ИЛ-6, коррелирующее с концентрацией лептина - гормона, регулирующего эффек-
тивность метаболизма, расход энергии и прием пищи. Он продуцируется главным образом
жировыми клетками, но мРНК его экспрессируется и клетками плаценты. Показано, что при
преэклампсии увеличивается концентрация лептина в плазме крови и уровень продукции
клетками плаценты. Концентрация лептина в сыворотке увеличивается прогрессивно в тече-
ние первых 2 триместров беременности, коррелируя с весом матери и индексом массы. У
женщин с гестозом также повышается сывороточный уровень ФНО-
α,
ИЛ-6 и ТФР-
β1.
Найдена значительная коррелятивная связь между воспалительными цитокинами и лепти-
ном в III триместре у женщин с физиологическим течением беременности и у женщин с
преэклампсией. Предполагается, что увеличенный уровень ФНО-
α
и других воспалитель-
ных цитокинов (ИЛ-6) может вносить вклад в патогенез преэклампсии.
Таким образом, изучение иммунопатофизиологических механизмов, действующих в
системе мать-плацента-плод, способствует совершенствованию методов ранней диагности-
ки преэклампсии и подбору патогенетически обоснованной терапии для предотвращения
этого грозного осложнения беременности.
Использованная литература:
1. Ахмедов Ф.К., Курбонова З.Ш. Мочевая кислота - маркер развития преэклампсия //Новости дерматологии
и репродуктивного здоровья. - 2017. - №3-4(II). - С. 27-29.
2. Ахмедов Ф.Қ., Негматуллаева М.Н., Особенности состояния центральной гемодинамики и гемостаза у бе-
ременных с преэклампсии различной степени и тяжести// Новый день медицины. - 2020. - №1(29) - С. 147-
150.
3. Туксанова Д.И., Д.К.Нажмутдинова., Д.Я.Зарипова. Влияние давности течения преэклампсии на исходы
беременности и родов// Новости дерматологии и репродуктивного здоровья. - 2015. - №3. - С. 119-120.
4. Туксанова Д.И. Особенности состояние параметров гомеостаза и кардиогемодинамики у женщин с физио-
логическим течением беременности// Новый день медицины. - 2019. - №1(25). - С. 159-163.
5. Туксанова Д.И. Особенности изменений показателей системного и органного кровотока у женщин при
тяжѐлой преэклампсией// Международный Казахско-Турецкий Университет ―Современная медицина тра-
диции и инновации‖. – Казакстан 2018. - С. 151-155.
Ф. К. Ахмедов
Доктор ахборотномаси № 2 (99)—2021
128
6. Кашкин, К. П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К.
П. Кашкин // Клинич. лаб. диагностика. – 2018. – № 11. – С. 21-32.
7. Медведев, Б. И. Клинико-биохимические предикторы развития преэклампсии / Б. И. Медведев, Е. Г. Сюн-
дюкова, С. Л. Сашенков // Акушерство и гинекология. – 2013. – № 5. – С. 30-35.
8. Akhmedov F.K. Peculiarities of cardiac hemodynamic in pregnant women with mild preeclampsia // Europen Sci-
ence Review. – Austria, Vienna, 2015, № 4-5 – С. 56–58.
9. Bargetzi, M. J. Interleukin-1 beta induces unterleukin-1 receptor antagonist and tumor necrosis factor binding pro-
tein in humans / M. J. Bargetzi, M. Lantz, C. G. Smith [et al.] // Cancer. Res. – 2017. – Vol. 53, № 17. – Р. 4010-
4013.
10. Bowen, R. S. Hypoxia promotes interleukin-10 production by placental trophoblast cells from preeclamptic preg-
nancies / R. S. Bowen, Y. Gu, Y. Zhang [et al.] // J .Soc. Gynecol. Investig. – 2015. – Vol. 12, № 6. – Р. 428-439.
11. Carl, V. S. Role of endogenous IL-10 in LPS-induced STAT3 activation and IL-1 receptor antagonist gene expres-
sion / V. S. Carl, J. K. Gautam, L. D. Comeau [et al.] // J. Leukol. Biol. – 2014. – Vol. 76, № 3. – Р. 735-742
12. Cheranov, S. Y. TNF-
α
dilates cerebral arteries via NADPH oxidasedependent CA2+ spark activation / S. Y.
Cheranov, J. H. Jaggаr // Am. J. Physiol. Cell Physiol. – 2016. – Vol. 290. – № 4. – Р. c964-c971.
13. Deshpande, S. S. Rac1 inhibits TNF-
α-
induced endothelial cells apoptosis: dual regulation by rective oxygen spe-
cies / S. S. Deshpande, P. Angkeow, J. Huang [et al.] // FASEB J. – 2019. – Vol. 14, № 12. – Р. 1705-1714.
14. Dickensheets, H. L. Interleukin-10 upregulates tumor necrosis factor receptor type-II (p75) gene expression in
endotoxine-stimulated human monocytes / H. L. Dickensheets, S. L. Freeman, M. F. Smith [et al.] // Blood. –
2017. – Vol. 90, № 10. – Р. 4162-4171.
15. Girard, S. IL-1 receptor antagonist protects against placental and neurodevelopmental detects induced by maternal
inflammation / S. Girard, L. Tremblay, M. Lepage [et al.] // J. Immunol. – 2015. – Vol. 184, № 7. – Р. 3997-4005.
16. Granowitz, E. V. Effect of interleukin-1 (IL-1) blockade on cytokine synthesis: IL-1 receptor antagonist inhibits
lipopolysackharide-induced cytokine synthesis by human monocytes / E. V. Granowitz, E. Vannier, D. D. Pout-
siaka [et al.] // Blood. – 2017. – Vol. 79, № 9. – Р. 2364-2369.
17. Hashii, K. Peripheral blood mononuclear cells stimulate progesterone production by luteal cells derived from preg-
nant and non-pregnant women: possible involvement of interleukin-4 and interleukin-10 in corpus luteum function
and differentiation / K. Hashii, H. Fujiwara, S. Yoshioka [et al.] // Human. Reprod. – 2018. – Vol. 13, № 10. – Р.
2738-2744.
18. Hennessy, A. A deficiency of placental IL-10 in preeclampsia / A. Hennessy, H. L. Pilmore, L. A. Simmons [et
al.] // J. Immunol. – 2019. – Vol. 163, № 6. – Р. 3491-3495.
19. Huang, H. Y. Interleukin (IL)-1
β
regulation of IL-1
β
and IL-1 receptor antagonist expression in cultured human
endometrial stromal cells / H. Y. Huang, Y. Wen, J. S. Kruessel [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2011. –
Vol. 86, № 3. – Р. 1387-1393.
20. Juge-Aubry, C. E. Adipose tissue is a major source of interleukin-1 receptor antagonist upregulation in obesity and
inflammation / C. E. Juge-Aubry, E. Somm, V. Giusti [et al.] // Diabetes. – 2013. – Vol. 52, № 5. – Р. 1104-1110.
21. Maedler, K. Leptin modulates
β-
cell expression of IL-1 receptor antagonist and release of IL-1
β
in human islets /
K. Maedler, J. Oberholzer, P. Bucher [et al.] // PNAS. – 2014. – Vol. 101, № 21. – Р. 8138-8143.
22. Matsuki, T. IL-1 plays an important role in lipid metabolism by regulating insulin levels under physiological con-
ditions / T. Matsuki, R. Horai, K. Sudo [et al.] // J. Experim. Med. – 2013. – Vol. 198, № 6. – Р. 877-888.
23. Mulla, M. J. Uric acid induces trophoblast IL-1
β
production via the inflammasome: implications for the pathogen-
esis of preeclampsia / M. J. Mulla, K. Myrtolli, J. Potter [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. – 2011. – Vol. 61, №
6. – Р. 542- 548.
24. Riches, P. L. Recent insights into the pathogenesis of hyperuricaemia and gout / P. L. Riches, A. F. Wright, S. H.
Ralston // Hum. Mol. Genet. – 2019. – Vol. 18, № 2. – Р. R177-R184.
25. Laresgoiti-Servitje E: A leading role for the immune system in the pathophysiology of preeclampsia. J Leukoc
Biol. 94:247–257. 2013.
26. Hennessy A, Pilmore HL, Simmons LA and Painter DM: A deficiency of placental IL-10 in preeclampsia. J Im-
munol. 163:3491–3495. 2019.
Обзор литературы
