Доктор ахборотномаси № 4 (101)—2021
116
DOI: 10.38095/2181-466X-20211014-116-122 УДК 618.146-006.6-07:577.21-07
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ НА
ОСНОВЕ ЖИДКОСТНОЙ ЦИТОЛОГИИ И ОНКОПРОТЕИНА Р53
Н. Н. Захирова, М. Н. Тиллашайхов, Э. З. Османова, О. М. Ахмедов,
А. А. Адылходжаев, В. А. Сайдахмедова
Республиканский специализированный научно-практический
медицинский центр онкологии и радиологии, Ташкент, Узбекистан
Ключевые слова:
рак шейки матки, скрининг рака шейки матки, жидкостная цитология, предраковые поражения
шейки матки.
Таянч сўзлар:
бачадон бўйни саратони, бачадон бўйни саратони скрининги, суюқлик цитологияси, бачадон бўйни
рак олди касалиги.
Key words:
cervical cancer, cervical cancer screening, fluid cytology, сervical intraepithelial neoplasia.
Рак шейки матки по-прежнему представляет собой одну из основных проблем профилактической
онкологии как в развитых, так и в развивающихся странах, являясь третьей по значимости причиной
смертности от рака среди женщин во всем мире. С момента внедрения программ организованного
цитологического скрининга среди населения во многих странах произошло резкое снижение заболеваемости
раком шейки матки. Несмотря на этот обнадеживающий результат, общая эффективность цитологического
скрининга шейки матки, мазка Папаниколау, все еще далека от оптимального. Программы скрининга с
использованием традиционной цитологии успешно снизили риск рака шейки матки, но новые тесты, такие как
жидкостная цитология и тестирование на наличие вируса папилломы человека, могут улучшить скрининг и
точность полученных данных, а изучение гена p53 играющего ключевая роль в предотвращении развития опу-
холей могут помочь в лечении злокачественных новообразований. Целью данного сообщения явилось изуче-
ние описаний современных малоинвазивных методов определения рисков рака шейки матки и возможность их
применение в скрининговых программ.
СУЮҚ ЦИТОЛОГИЯСИ ВА P53 ОНКОПРОТЕИНИ АСОСИДА БАЧАДОН БЎЙНИ САРАТОНИНИНГ
ЭРТА ТАШҲИСИНИ ТАКОМИЛЛАШТИРИШ
Н. Н. Захирова, М. Н. Тиллашайхов, Э. З. Османова, О. М. Ахмедов,
А. А. Адылходжаев, В. А. Сайдахмедова
Республика ихтисослаштирилган онкология ва радиология илмий амалий тиббиѐт маркази,
Тошкент, Ўзбекистон
Бачадон бўйни саратони ривожланган ва ривожланаѐтган мамлакатларда касалликнинг профилактикаси
асосий муаммо бўлиб қолмоқда ва бутун дунѐ бўйлаб аѐллар орасида ўлимга олиб келувчи учинчи сабабдир.
Aҳоли ўртасида ташкиллаштирилган цитологик скрининг дастурлари жорий этилганидан буѐн кўплаб мамла-
катларда бачадон бўйни саратони билан касалланишнинг кескин камайиши кузатилмоқда. Ушбу далда бе-
рувчи натижага қарамай, бачадон бўйни цитологик скрининги, Папаникалоу суртмаси умумий самарадорлиги
ҳали ҳам мақбул эмас. Aнъанавий цитологиядан фойдаланган ҳолда скрининг дастурлари бачадон бўйни сара-
тони хавфини муваффақиятли камайтирди, аммо суюқлик цитология ва инсон папилломавирусини аниклаш
тести каби янги тестлар скринингни аниқлигини яхшилади, шунингдек, ўсмаларнинг олдини олишда асосий
ўрин ўйнайдиган п53 генини ўрганиш ѐмон сифатли неоплазмаларни даволашда муҳим аҳамиятга эга. Ушбу
ҳисоботнинг мақсади бачадон бўйни саратони хавфини аниқлаш учун замонавий мини инвазив усулларнинг
тавсифларини ва уларни скрининг дастурларида қўллаш имкониятларини ўрганиш эди.
IMPROVEMENT OF METHODS FOR EARLY DIAGNOSIS OF CERVICAL CANCER
BASED ON LIQUID CYTOLOGY AND ONCOPROTEIN 53
N. N. Zakhirova, M. N. Tillyashaykhov, A. A. Adylkhodjaev, O. M. Akhmedov,
E. Z. Osmanova, V. A. Saydakhmedova
Republican specialized scientific and practical medical center of oncology and radiology, Tashkent, Uzbekistan
Cervical cancer remains a major preventive cancer (oncology) problem in both developed and developing coun-
tries, being the third leading cause of cancer mortality among women worldwide. Since the introduction of organized
cytological screening programmes among the population, there has been a sharp decrease in the incidence of cervical
cancer in many countries. Regardless of this encouraging result, the overall effectiveness of cervical cytologic screen-
ing of the cervix, the Papanicolaou smear is still far from optimal. Screening programmes using traditional cytology
have successfully reduced the risk of cervical cancer, but new tests such as liquid cytology and human papillomavirus
testing could improve screening and accuracy of the data received, and studying the p53 gene, which plays a key role
in preventing tumors, could help treat malignancies. The purpose of this report was to study the descriptions of mod-
ern minimally invasive methods for determining cervical cancer risks and the possibility of using them in screening
programmes.
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 4 (101)—2021
117
РШМ занимает третье место по распространенности раком среди женщин во всем ми-
ре. По данным Международного агентства по изучению рака, в 2020 г. было зафиксировано
604 127 новых случаев и 341 831 летальных исходов [1]. Более 87% случаев РШМ и 88%
случаев смертей от РШМ приходится на развивающиеся страны. Ежегодно РШМ в Узбеки-
стане диагностируется у 1700−1800 женщин, 42% из них умирают [2]. Коэффициент заболе-
ваемости и коэффициент смертности от рака шейки матки в Узбекистане составляет 5.9 и
5,3, соответственно. Стандартизированные по возрасту (мировые) показатели заболеваемо-
сти и смертности от рак шейки матки составляют 11 и 6,7 на 100 000 населения соответ-
ственно [3].
Основные причины патогенеза рака шейки матки.
В патогенезе рака шейки матки есть три основных компонента: два из которых связа-
ны с ролью вирусов папилломы человека (ВПЧ). Во-первых, это эффекты вирусных белков
E6 и E7, а во-вторых, интеграция вирусной ДНК в хромосомные области, связанные с хоро-
шо известными фенотипами опухолей. Третий фактор - это накопление клеточных генети-
ческих повреждений, не связанных с ВПЧ, которые влияют на развитие опухоли [4].
Высокая заболеваемость и смертность от рака шейки матки совершенно не связана с
тем, что известна окончательная причина РШМ, что болезнь долго развивается после перво-
начального инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ). В отличие от большинства
других видов рака, его можно предотвратить, если выявить и лечить предшествующие пора-
жения. Скрининг подразумеваемый массовое обследование женщин определенного возрас-
та, путем исследования мазка взятого из шейки матки может снизить как заболеваемость,
так и смертность от рака шейки матки. Этому в доказательство явилось резкое снижение
смертности от рака шейки матки в развитых странах с момента появления и широкого при-
менения скрининга на основе цитологии с тестом мазка Папаниколау (Пап-тест), разрабо-
танного Джорджем Папаниколау в 1950-х годах [5].
В Узбекистане на сегодняшний день нет организованной программы скрининга рака
шейки матки. Следовательно, большая часть этих случаев рака проявляется на поздних ста-
диях на момент постановки диагноза, когда излечение невозможно. Скрининг рака шейки
матки имеет важное значение, поскольку женщины часто не испытывают специфических
симптомов, пока болезнь не прогрессирует. У женщин с неинвазивным локальным процес-
сом, пятилетняя выживаемость составляет почти 100% [6]. Обнаружение CIN или предрако-
вых поражений, таких как карцинома in situ, приводит к излечению с использованием со-
временных методов лечения [7]. Очевидно, при отсутствии программы раннего выявления
рака шейки матки почти 70% женщин с раком шейки матки в Узбекистане приобретают по-
этапно III и IV стадии болезни [8]. Около 20% женщин с раком шейки матки умирают в те-
чение первого года после постановки диагноза, а 5-летняя относительная выживаемость со-
ставляет 50% [7].
Доказано что хроническая инфекция типами ВПЧ высокого риска является наиболее
частой, но недостаточной причиной рака шейки матки [9]. Хроническое воспаление, вызы-
ваемая типами ВПЧ высокого риска, может привести к предшествующим поражениям шей-
ки матки, называемым CIN, которые представляют собой эпителиальные клеточные измене-
ния, при которых соотношение ядра клетки к размеру клетки увеличивается. CIN классифи-
цируется как CIN1 (легкая), CIN2 (умеренная) или CIN3 (тяжелая) в зависимости от доли
толщины эпителия, показывающей зрелые, дифференцированные и недифференцированные
клетки. CIN обычно возникает в зоне трансформации шейки матки рядом с плоскоколонча-
тым переходом [10]. Инвазивный рак шейки матки развивается от CIN1 легкой и умеренной
до тяжелой, а затем до рака в течение длительного периода времени, обычно от 7 до 20 лет.
Большинство легких CIN1 спонтанно регрессируют, но некоторые могут прогрессировать
до CIN более высокой степени. Следует лечить умеренный или тяжелый CIN 2,3, поскольку
он имеет гораздо более высокую вероятность прогрессирования до инвазивного рака [11].
Если женщины с CIN3 не получат лечения, у около 30% из них разовьется РШМ. [12,13]
Н. Н. Захирова, М. Н. Тиллашайхов,...
Доктор ахборотномаси № 4 (101)—2021
118
Менее чем у 50% женщин, у которых развивается инфекция ВПЧ, сохраняется тот же тип
ВПЧ через 12 месяцев [14]. Частота спонтанного развития рака шейки матки составляет
примерно 1 на 200–300 женщин с наличием инфекцией ВПЧ [15].
Для выявления патологических изменений шейки матки используется традиционная
цитология во всем мире более 50 лет. Этот тест включает в себя сбор клеток, слегка соскоб-
ленных с эктоцервикса и эндоцервикса, и приготовление их мазков с последующим иссле-
дованием под микроскопом. Этот метод широко используется для выявления рака шейки
матки в большинстве развитых стран. Он имеет общую низкую чувствительность в диапа-
зоне от 37,8 до 81,3% при пороге атипичных плоскоклеточных клеток неопределенной зна-
чимости (ASCUS) в среднем 64,5%, но очень высокую специфичность, варьирующуюся от
85,7 до 98,5% со средним значением 92,3%. [16]
Тест очень специфичен, но количество ложноотрицательных результатов всегда было
предметом озабоченности в программах, основанных на цитологии, в которых предраковые
или злокачественные клетки ошибочно считались нормальными. Широкая вариативность
результатов тестирования указывает на то, что тест необходимо повторять через частые ин-
тервалы для достижения программной эффективности [17].
Жидкостная цитология.
Похожий вид исследования - жидкостная цитология (ЖЦ), при которой клетки собира-
ют аналогично обычному Пап-тесту, но с использованием кисти вместо шпателя. Жидкост-
ная цитология представляет собой первое серьезное изменение в методике подготовки об-
разцов для скрининга РШМ за более чем 50 лет. Вместо того, чтобы намазывать клетки на
предметное стекло, их промывают во флаконе с жидкостью и фильтруют, а случайный об-
разец тонким слоем наносят на предметное стекло. Затем эти слайды могут быть проверены
квалифицированным персоналом или подвергнуты частично автоматизированной визуали-
зации.
Это тест показывает лучший результат благодаря улучшенному переносу клеток из
устройства для сбора, в связи с однородностью популяции клеток в каждом образце. Пока-
затель частоты повторных мазков только от 1 до 2% с ЖЦ, по сравнению с 9%, когда мазки
наносили прямо на предметные стекла [18] В метаанализе сравнения обычного Пап-теста с
ЖЦ не было обнаружено различий в относительной чувствительности. Точно так же не бы-
ло обнаружено различий в относительной специфичности, когда плоскоклеточные интра-
эпителиальные поражения высокой и низкой степени считались пороговыми. Однако более
низкая совокупная специфичность была обнаружена для ЖЦ, когда наличие ASCUS было
пороговым значением (соотношение 0,91; 95% доверительный интервал 0,84–0,98) [19].
Рандомизированное исследование, проведенное Schiffman [22] и его коллегами, не об-
наружило существенной разницы в чувствительности цервикальной интраэпителиальной
неоплазии 2 степени или выше при жидкостной цитологии с использованием ThinPrep по
сравнению с традиционной цитологией [21]. Однако более положительные результаты были
получены при жидкостной цитологии, что привело к более низкой положительной прогно-
стической ценности.
Наблюдательное исследование, проведенное Pankaj [22] и его коллегами, сравнило
точность автоматизированной системы визуализации ThinPrep с точностью традиционной
цитологии с использованием разделенных пар образцов (образец ThinPrep был получен по-
сле обычного в единой коллекции). ThinPrep Imager обнаружил на 1,29 больше случаев ги-
стологического плоскоклеточного поражения высокой степени на 1000 обследованных жен-
щин, чем при стандартной цитологии, где цервикальная интраэпителиальная неоплазия 1
степени была порогом для направления на кольпоскопию.
Роль биомаркеров в раннем выявлении рака шейки матки.
Также на пути раннего выявления рака шейки матки встают исследования биомарке-
ров, которые используют как в цитологии шейки матки, так и в гистологии. Продемонстри-
рованная способность преодолевать проблемы, связанные как с ложноположительными, так
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 4 (101)—2021
119
и с ложноотрицательными результатами приводит к повышению прогностической ценности
положительных результатов скрининга шейки матки. Кроме того, были идентифицированы
многочисленные белковые биомаркеры для выявления заболеваний шейки матки. Многие
из этих белков участвуют в регуляции клеточного цикла, передаче сигналов, репликации
ДНК и клеточной пролиферации [23]. Измененная экспрессия этих белков является след-
ствием связывания онкогенов HPV E6 и E7 высокого риска с регуляторными белками хозя-
ина, что приводит к деградации продукта гена супрессора опухоли p53 и инактивации белка
ретинобластомы, что приводит к нарушению регуляции клеточный цикл [24].
Присутствие E7 нарушает регуляцию фазы G1-S из-за вмешательства в связывание
E2F-Rb. P16INK40 сильно экспрессируется из-за потери репрессии Rb / E2F и сильной акти-
вации свободным E2F. Высвобождение E2F приводит к усилению транскрипции генов S-
фазы, включая MCM2 и TOP2A [25,26]. Взаимодействие E6 с p53 приводит к убиквитини-
рованию p53 и последующей деградации, что приводит к отмене апоптоза. Маркер проли-
ферации Ki-67 увеличивается при нарушении регуляции клеточного цикла, вызванном он-
когенами E6 и E7 [27,28].
Важная область исследований биомаркеров рака шейки матки сосредоточена на выяв-
лении маркеров поражений шейки матки, которые могут прогрессировать до рака. Важно
отметить, что пороги риска и доступные ресурсы могут существенно различаться между
группами населения и могут привести к различным рекомендациям по скринингу, основан-
ным на оптимальном соотношении пользы и вреда.
Молекулярные механизмы того, как ВПЧ вызывает рак, широко изучены. Два вирус-
ных онкопротеина, E6 и E7, вмешиваются в ключевые клеточные пути, которые контроли-
руют пролиферацию и апоптоз клеток. В частности, E7 нарушает связывание pRb с E2F и
запускает неконтролируемый цикл клеток. E6 вмешивается в p53 и отменяет апоптоз, кото-
рый обычно возникает в клетках с неконтролируемой пролиферацией клеток. E6 и E7 вызы-
вают значительную хромосомную нестабильность в трансформированных клетках даже на
предраковых стадиях [29,30].
Анализы мРНК ВПЧ высокого риска предоставляют косвенную функциональную ин-
формацию о транскрипционной активности вируса путем оценки активности E6 и E7. Обна-
руживаемые транскрипты ВПЧ коррелируют с онкогенным потенциалом конкретного виру-
са [31].
Castle et. al [32] идентифицировали корреляцию между обнаружением мРНК Е6 и Е7
ВПЧ и тяжестью дисплазии шейки матки. Они проанализировали 531 образец жидкой цито-
логии с использованием прототипа анализа, который в совокупности обнаружил мРНК E6 и
E7 для 14 онкогенных генотипов HPV. 94% женщин (46 из 49 пациентов) с CIN3 и все жен-
щины в их группе с раком (5 из 5 пациентов) дали положительный результат на активность
мРНК E6 и E7 HPV высокого риска.
Распад белка p53 индуцируется вирусным онкопротеином E6, определяющим этапом
цервикального HPV-индуцированного онкогенеза. Интересно, что р53 редко мутирует в
ранних опухолях шейки матки, за исключением генетики рака. E6 действует как инактиви-
рующая мутация. Тот факт, что некоторые мутантные белки p53 не восприимчивы к E6-
опосредованной деградации, предполагает, что полиморфизм p53 может быть ответствен-
ным за вариацию ответа эпителиальных клеток на инфекцию HPV [33].
p53 представляет собой белок-супрессор опухолей и фактор транскрипции, присут-
ствующий в латентном состоянии во всех клетках и активируемый различными стрессами,
такими как гипоксия, свободные радикалы, повреждение ДНК и УФ-свет [34]. Некоторые
из первых молекулярных объяснений злокачественного потенциала типов ВПЧ высокого
риска, 16 и 18, пришли с наблюдениями, что их онкобелки E6 и E7 могут взаимодейство-
вать с ключевыми клеточными супрессорами опухолей, p53 и pRB [35]. p53 - многофункци-
ональный модулятор транскрипции и индуктор апоптоза. В ответ на повреждение ДНК, ис-
тощение нуклеотидов или гипоксию он активируется за счет ацетилирования и фосфорили-
Н. Н. Захирова, М. Н. Тиллашайхов,...
Доктор ахборотномаси № 4 (101)—2021
120
рования, функционируя как фактор ядерной транскрипции, чтобы индуцировать гены,
участвующие в ингибировании клеточного цикла или апоптоза, или он может вызывать
апоптоз более непосредственно, взаимодействуя с белками в цитоплазма в митохондриаль-
ных участках. По аналогии, pRB также является ключевым регулятором, взаимодействие
которого с членами семейства транскрипционных факторов E2F регулирует как прогресси-
рование клеточного цикла, так и апоптоз. Мутации как p53, так и pRB распространены при
многих типах рака, но очень редко встречаются на ранних стадиях рака шейки матки, что
наводит на мысль, что их функциональные отмены онкобелками E6 и E7 из ВПЧ слизистой
оболочки высокого риска функционально эквивалентны мутациям в других типы рака в не-
которой степени. Белки E7, кодируемые ВПЧ высокого риска, такими как ВПЧ 16 и ВПЧ
18, связывают Rb с гораздо более высоким сродством по сравнению с белками, кодируемы-
ми ВПЧ низкого риска, такими как ВПЧ 6 и ВПЧ 11. E7 разрушает взаимодействие между
Rb и E2F, приводящее к высвобождению факторов E2F в их транскрипционно активных
формах [36]. Впоследствии было показано, что E7 с высоким, но не с низким риском может
вызывать протеасомную деградацию pRB.
Исследование Xiangxuan et al. [37] показало, что продукт гена p53 сверхэкспрессиру-
ется в 17,1% (14/82) всех карцином, а также в областях цервикальной интраэпителиальной
неоплазии III степени, прилегающих к инвазивной плоскоклеточной карциноме. Инактива-
ция продукта гена p53 дикого типа представляет собой наиболее распространенное генети-
ческое изменение в канцерогенезе человека, и его избыточная экспрессия, обнаруженная с
помощью иммуногистохимии, предположительно указывает на ухудшение прогноза при
некоторых злокачественных новообразованиях [38]. Утрата функции p53, как полагают, иг-
рает важную роль в патогенезе карцином шейки матки, где было показано, что продукт гена
p53 может быть инактивирован тремя основными способами: (1) после соматической точеч-
ной мутации; (2) после потери гетерозиготности; и (3) после инфицирования вирусом па-
пилломы человека (ВПЧ), поскольку известно, что вирусный онкопротеин Е6 связывается,
стабилизирует и, в конечном итоге, разрушает р53 дикого типа [39].
Обилие описанных выше противоречивых данных создает трудности для проверки
программ во всем мире, пытаясь принять решения о реализации в своих собственных усло-
виях. Скрининг шейки матки имел разный уровень успеха в разных странах. Показатели не-
адекватных обычных мазков варьируются от 9,5% в Великобритании до <1% в других стра-
нах [40]. Частота выявления аномалий также различается (даже после учета различий в тер-
минологии) и зависит от чувствительности скрининга, заболеваемости в популяции, охвата
населения, возраста начала скрининга и интервала между скринингами - все факторы, кото-
рые варьируются в зависимости от страны. В Великобритании одна из самых высоких чув-
ствительности к выявлению аномалий в одном стандартном мазке один из самых длитель-
ных интервалов скрининга (три или пять лет, в зависимости от возраста) и высокий охват
населения (более 80%). В других странах женщины могут сдавать мазок каждые шесть ме-
сяцев, а скрининг - каждые 12-24 месяца. Соединенное Королевство проводит тщательную
подготовку и обеспечивает контроль качества и является единственной страной, проводя-
щей политику быстрой повторной проверки 100% отрицательных и неадекватных образцов.
Целью программ скрининга на рак шейки матки является предотвращение рака, а не
лечение интраэпителиальной неоплазии шейки матки. В настоящее время широко использу-
ется порог лечения CIN2 или более тяжелых поражений, несмотря на тот факт, что большой
процент поражений CIN2 спонтанно регрессирует [41]. Более того, появляется все больше
свидетельств того, что даже CIN3 является гетерогенной группой; только около 30–50%
крупных CIN3, по оценкам, прогрессируют в рак в течение длительного периода времени
[42]. При оценке вариантов скрининга важно учитывать физический и финансовый ущерб,
связанный с ненужными тестами и процедурами. Ложноположительные результаты теста
могут вызвать беспокойство, привести к чрезмерному лечению женщин, увеличить риск
акушерских осложнений и, таким образом, увеличить последующие затраты на программу
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 4 (101)—2021
121
скрининга.
Эти переменные означают, что результаты самого тщательного исследования в одной
обстановке могут быть неприменимы напрямую в другой.
Выводы.
Идентификация конкретных вовлеченных генов и их корреляция с конкрет-
ными свойствами и стадиями опухоли может улучшить понимание и, возможно, лечение
рака шейки матки. В большинстве случаев опубликованные литературные данные и доказа-
тельства, подтверждающие клиническую пользу жидкостно цитологии по сравнению с
обычным тестом Папаниколау. Основная цель скрининга шейки матки - свести к минимуму
заболеваемость раком шейки матки, а также заболеваемость и смертность, связанные с диа-
гнозом. Доказано, что скрининг шейки матки снижает заболеваемость раком шейки матки,
но только в условиях хорошо организованных и высококачественных программ.
Использованная литература:
1. Alejo M, Alemany L, Clavero O, Quiros B, Vighi S, Seoud M, et al. Contribution of human papillomavirus in neu-
roendocrine tumors from a series of 10,575 invasive cervical cancer cases. Papillomavirus Res. 2018;5:134–142.
https://doi. org/10.1016/j.pvr.2018.03.005.
2. Ahmed Alharbi, Waleed Mansi Alshammari, Turki A K Alreshidi . Expressional correlation of Toll-like Receptor
9 (TLR9) with angiogenic factors and anti-apoptotic markers in cervical cancer cells. AIMS Medical Science,
2021, 8(1): 11-22. doi: 10.3934/medsci.2021002.
3. Andersen B, Christensen BS, Christensen J, et al. HPV-prevalence in elderly women in Denmark. Gynecol Oncol
2019;154:118–23. doi:10.1016/j.ygyno.2019.04.680 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31088688
4. Austin RM, Onisko A, Zhao C. Enhanced detection of cervical cancer and precancer through use of imaged liquid-
based cytology in routine cytology and HPV contesting . Am J Clin Pathol. 2018;150:385-392.
5. Bansal A, Gupta A, Saxena S. Correlation of p53 immunoexpression with DNA ploidy and apoptotic index in sub-
sets of prostate cancer: a marker reiterated in progression and recurrence of prostate cancer. South Asian J Cancer.
2015;4(2):88–90. doi: 10.4103/2278-330X.155693.
6. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN
estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394
–424.
7. Castle PE, Kinney WK, Cheung LC, et al. Why does cervical cancer occur in a state-of-the-art screening program?
Gynecol Oncol. 2017; 146 : 546 - 553.
8. Castle PE, Pierz A, Stoler MH. A systematic review and meta-analysis on the attribution of human papillomavirus
(HPV) in neuroendocrine cancers of the cervix. Gynecol Oncol. 2018;148:422–9. https://doi.org/10.1016/
j.ygyno.2017.12.001.
9. Cavalcanti MS, Schultheis AM, Ho C, Wang L, DeLair DF, Weigelt B, et al. Mixed mesonephric adenocarcinoma
and high-grade neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix: case description of a previously unreported entity
with insights into its molecular pathogenesis. Int J Gynecol Pathol. 2017;36:76–89. https://doi.org/10.1097/
PGP.0000000000000306.
10. Costa MP, Heráclio SA, Coelho AVC, Acioly VL, Souza PE, et al. Comparison of conventional papanicolaou cy-
tology samples with liquid-based cervical cytology samples from women in Pernambuco, 2015 Brazil. Braz J Med
Biol Res 48: 831–838.
11. Cocuzza CE, Martinelli M, Sina F, Piana A, Sotgiu G, Dell'Anna T, et al. Human papillomavirus DNA detection
in plasma and cervical samples of women with a recent history of low grade or precancerous cervical dysplasia.
PloS one. 2017; 12(11): e0188592. Epub 2017/11/29. pmid:29182627.
12. Clarke MA, Cheung LC, Castle PE, et al. Five-year risk of cervical precancer following p16/Ki-67 dual-stain tri-
age of HPV-positive women. JAMA Oncol 2019;5:181–6.doi:10.1001/jamaoncol.2018.4270pmid:30325982.
13. Cuschieri K, Ronco G, Lorincz A, et al. Eurogin roadmap 2017: triage strategies for the management of HPV-
positive women in cervical screening programs. Int J Cancer 2018;143:735–45.doi:10.1002/ijc.31261pmid:http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29341110
14. Demarco M, Lorey TS, Fetterman B, et al. Risks of CIN 2+, CIN 3+, and cancer by cytology and human papillo-
mavirus status: the foundation of risk-based cervical screening guidelines. J Low Genit Tract Dis. 2017;21:261-
267
15. Ekaterina Kldiashvili, Sophio Bojgua. Liquid Based Cytology Cervical Cancer Screening Program—Georgian
Experience[J]. AIMS Medical Science, 2016, 3(3): 272-277. doi: 10.3934/medsci.2016.3.272
Н. Н. Захирова, М. Н. Тиллашайхов,...
Доктор ахборотномаси № 4 (101)—2021
122
16. Frumovitz M, Burzawa JK, Byers LA, Lyons YA, Ramalingam P, Coleman RC, et al. Sequencing of mutational
hotspots in cancer-related genes in small cell neuroendocrine cervical cancer. Gynecol Oncol. 2016;141(3):588–
591. https:// doi.org/10.1016/j.ygyno.2016.04.001
17. Garima Sulekha, Pandey L. K. Pandey,A. K. Saxena, and Nidhi Patel The Role of p53 Gene in Cervical Carcino-
genesis 2016 Oct; 66(Suppl 1): 383–388. Published online 2015 Sep 4.
18. Латипов Ш. Рак шейки матки ежегодно диагностируется у около 1800 женщин https://www.gazeta.uz/
ru/2021/02/10/cervical-cancer/
19. Landy R, Pesola F, Castañón A, et al. Impact of cervical screening on cervical cancer mortality: estimation using
stage-specific results from a nested case-control study. Br J Cancer. 2016;115:1140-1146.
20. Michelow P, Sherrin A, Rossouw L, et al. Performance of the Cellslide® automated liquid-based cytology system
amongst HIV-positive women. Afr J Lab Med. 2016;5(1):a278. http://dx.doi.org/10.4102/ajlm.v5i1.278.
21. Muluken G, Brhanu T, Friederike R, Tamrat A, Andreas MK, Alemayeh W, et al. Uptake of Cervical Cancer
Screening in Ethiopia by Self-Sampling HPV DNA Compared to Visual Inspection with Acetic Acid: A Cluster
Randomized Trial. Cancer Prev Res. 2019;12:609-16. https://doi.org/10.1158/1940-6207.
22. Nayar R, Wilbur DC. The Bethesda system for reporting cervical cytology: a historical perspective. Acta Cytol.
2017;61(4–5):359–72.
23. Ogilvie GS,Krajden M, van Niekerk D, et al. HPV for cervical cancer screening (HPV FOCAL): complete round 1
results of a randomized trial comparing HPV-based primary screening to liquid-based cytology for cervical cancer.
Int J Cancer 2017;140:440 – 8.doi:10.1002/ijc.30454 pmid:http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/ 27685757
24. . Pankaj S, Nazneen S, Kumari S, Kumari A, Kumari A, Kumari J (2018). Comparison of conventional Pap smear
and liquid-based cytology: a study of cervical cancer screening at a tertiary care center in Bihar. Ind J Canc 55:80–
83
25. Rani SA, Rama K. Comparative Analysis of Visual Inspection with Acetic Acid And Lugol’s Iodine And Liqui-
prep TM in Cervical Cancer Screening with Cervical Biopsy As Gold Standard. IOSR-JDMS. 2016;15(7):54–62.
26. . Ranjana H, Sadhna S (2016). Comparison of conventional pap smear versus liquid based cytology in a diagnostic
centre of central Madhya Pradesh. Indian J Pathol Oncol 3:42–47.
27. Robert Koch Institut. HPV-Prävalenzstudie 2017/18; 2018. Available from: https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/
Impfen/Forschungsprojekte/HPV-Praevalenzstudie/ HPV_ node.html. Accessed January 24, 2020. 2019.
28. . Ruzigana G, Bazzet-Matabele L, Rulisa S, Martin AN, Ghebre RG. Cervical cancer screening at a tertiary care
center in Rwanda. Gynecologic Oncol Rep. 2017;21:13–6.
29. . Stiasny A, Freier CP, Kuhn C, Schulze S, Mayr D, Alexiou C, Janko C, Wiest I, Dannecker C, Jeschke U, Kost
BP. The involvement of E6, p53, p16, MDM2 and Gal-3 in the clinical outcome of patients with cervical cancer.
Oncol Lett. 2017;14:4467–76.
30. Sharma J, Ch Toi P, Siaddaraju N, Sundareshan M, Habeebullah S (2016). A comparative analysis of conventional
and surepath liquid based cervicovaginal cytology: a study of 140 cases. J Cytol 33:80–84.
31. Schiffman M, Kinney WK, Cheung LC, et al. Relative performance of HPV and cytology components of cotesting
in cervical screening. J Natl Cancer Inst. 2018; 110: 501 – 508.
32. Schiffman M, Wentzensen N, Perkins RB, et al. An introduction to the 2019 ASCCP risk-based management con-
sensus guidelines. J Low Genit Tract Dis. 2020;24:87-89.
33. Stiewe T, Haran TE. How mutations shape p53 interactions with the genome to promote tumorigenesis and drug
resistance. Drug Resist Updat. 2018;38:27–43.
34. Stiasny A, Freier CP, Kuhn C, Schulze S, Mayr D, Alexiou C, Janko C, Wiest I, Dannecker C, Jeschke U, Kost
BP. The involvement of E6, p53, p16, MDM2 and Gal-3 in the clinical outcome of patients with cervical cancer.
Oncol Lett. 2017;14:4467–76.
35. Tainio K, Athanasiou A, Tikkinen KAO, et al. Clinical course of untreated cervical intraepithelial neoplasia grade
2 under active surveillance: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2018;360:k499.
36. Tomao F, Corrado G, Peccatori FA, et al. Fertility-sparing options in young women with cervical cancer. Curr
Treat Options Oncol. 2016;17(1):5. doi:10.1007/s11864-015-0386-9
37. The Global Cancer Observatory - All Rights Reserved - March, 2021. https://gco.iarc.fr/ today/data/factsheets/
populations/860-uzbekistan-fact-sheets.pdf
38. Xiangxuan Zhao, Wei Sun, Ying Ren, Zaiming Lu Therapeutic potential of p53 reactivation in cervical cancer
Critical Reviews in Oncology/Hematology Volume 157, January 2021, 103182
Обзор литературы
