сЦесттг^врача, 2012, № 1, Самарканд
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ВЕНОТРОПНЫХ (ФЛЕБО-
ГРОПНЫХ) ЛЕКРАСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Самаркандский Государственный медицинский институт
В
связи
с
медицинской
и
социально-
экономической значимостью патологии венозной
системы венотропные (флеботролные) средства
привлекают все большие внимание. Вместе с тем
прогресс
в
направленном
создании
новых
эффективных
препаратов
затруднен
из-за
ограниченности сведений о нейрогумо- ральной
регуляции венозного тонуса, участии в этом процессе
различных рецепторных систем, удельном весе
эндогенных вазоактивных соединений различного
типа, механизме действия веществ на вены и их
влиянии на различные этапы развития хронической
венозной недостаточности и т.д. Что касается клиниче-
ских
исследований
большинства
венотропных
средств, то и они часто мало информативны, так как
нередко
проведены
весьма
поверхностно,
а
полученные результаты не всегда достоверны. Лишь
единичные
препараты
(например,
детралекс)
исследованы достаточно широко и объективно с
применением комплекса современных методов,
плацебо и статистического анализа. Все это создает
определенные
трудности
в
обобщении
опубликованных данных. Тем не менее, учитывая
важность проблемы, систематизация имеющихся
сведений о венотропных средствах необходима не
только для ориентировки в современном состоянии
проблемы, но и для определения перспектив развития
этого важного направления.
Венодилатируюпдне средства:
1.
Донаторы NO (нитраты, молсидомин).
2.
а-Адреноблокаторы (празозин, доксазозин).
3.
Симпатолитики (октадин).
4.
«Петлевые» диуретики (Фуросемид).
Вазодилатирующее действие препаратов обычно
направлено как на артерии, так и на вены. Однако
соотношение
артериодилати-
рующего
и
венодилатирующего
эффектов
у
различных
препаратов
неодинаково.
Одни
влияют
преимущественно на вены, другие - на артерии. У
значительной части веществ расширение артерий и вен
происходит примерно в одинаковой степени.
Отмеченные различия следует учитывать при
использовании препаратов в клинике.
Как
известно,
препараты,
расширяющие
емкостные (венозные) сосуды понижают пред-
нагрузку на сердце. Последнее представляет большой
интерес, так как при ряде патологических состояний
применение таких препаратов создает благоприятные
условия для работы сердца. Так, показано, что
расширение емкостных сосудов и соответственно
снижение преднагрузки на сердце является основным
механизмом антиангинального действия нитратов
(нитроглицерина и др.). Аналогичным механизмом
действия обладает антиангиналь- ное средство из
группы производных сидно- нимина - молсидомин.
Препараты
с
достаточно
выраженным
венодилатирующим
компонентом
действия
применяют при лечении острой и хронической
сердечной
недостаточности
(ингибиторы
ангиотензинпревращающего
фермента,
натрия
нитропруссид, милринон и др.).
О венотропном действии «петлевых» диуретиков
свидетельствует то, что при их внутривенном
введении
больным
с
острой
сердечной
недостаточностью сначала возникает расширение вен
и,
лишь затем наступает диуретический эффект.
Большинство препаратов, представленных в табл. 1,
используются в качестве гипотензивных средств. Их
выбор в зависимости от состояния пациента также
следует осуществлять с учетом влияния на тонус вен.
Применение
веноконстрикторных
(ве-
нотонзирующнх) и венопротскторных препаратов.
Веноконстрикторные
(венотонзи-
рующие)
препараты
повышают тонус гладких мышц вен.
Венопротекторный эффект
включает способность
препаратов уменьшать (предупреждать) повреждение
вен, снижать проницаемость венул, препятствовать
развитию
отека,
воспаления,
нарушения
микроциркуляции и последующего повреждения
окружающих тканей.
Препараты этой группы: 1. Препараты с
веноконстрикторным
(венотонизирующим)
действием. 2. Препараты с венопротекторым
действием.
3.
Препараты
смешанного
типа
(венотонизирующее + венопротекторное действие).
Одна из возможностей практического применения
веноконстрикторов -
это терапия ортостатической
гипотензии.
Для
лечения
ортостатической
гипотензии в идеале требуются вещества, которые
избирательно повышают венозный тонус. Однако
таких препаратов нет. Поэтому сейчас в основном
используют а-адреномиметики и дигидрированные
алкалоиды
спорыньи,
у
которых
веноконст-
рикторный
компонент
действия
выражен
в
достаточной степени.
Ибадоеа Д.Н.,
Мурадова Р.Р.,
Суннатова Г.И.,
Хасанжанова Ф.О.
<Вестниҳ^врача, 2012, № 1,
Самарканд
Вазодилатирующие препараты
Венодилататоры
(препараты, расширяющие
преимущественно вены)
Донаторы NO (нитроглицерин,
нитросорбид, изосорбида мо-
нонитрат, молсидомин)
а^Адреноблокаторы (празозин,
доксазозин)
Симпатолитики (окстадин)
«Петлевые» диуретики (Фуро-
семид)
Неизбирательные вазодилататоры
(препараты, расширяющие артерии и
вены примерно в одинаковой
степени)
Донатор NO (натрия
нитропруссид) Ингибиторы
ангиотензинпревра- щающего фермента
(каптоприл, эналаприл, лизиноприл)
Блокаторы ангиотензиновых ре-
цепторов (лозартан. валсартан)
Гипотензивные средства центрального
действия (клофелин, гуанфа- цин)
а - Адреномиметики
относятся к синтетическим
препаратам.
Фетанол (этилэфрин), являясь агонистом а-
адренорецепторов, тонизирует сосуды. Повышает
артериальное
давление.
Действует
длительно.
Назначают
внутрь
и
парентерально
при
гипотонических
состояниях,
включая
ор-
тостатическую гипотензию.
Мидодр и н (гутрон) также влияет прие-
мущественно на a-адрснорецепторы. Стимулируя их,
он суживает артериолы и венулы. Повышает
артериальное
давление.
Действие
развивается
постепенно и сохраняется продолжительное время. В
организме из мидод- рина образуется активный
метаболит (десгли- мидодрин), который превосходит
исходное вещество по активности. Таким образом, ми-
додрин является пролекарством. Применяется при
гипотонических состояниях, в том числе при
орюстатичекой гипотензии. Вводят внутрь и
внутривенно.
Дигидрированные алкалоиды спорыньи
(ди- •
гидроэрготамин и др.) обладают выраженным
влиянием
на
сосуды.
Являются
частичными
агонистами-антагонистами а-адренорецеп- торов.
Блокируя a-адренорецепторы артерий, они вызывают
гипотензию. Частичный аго- низм этих препаратов
проявляется в отношении вен, которые они
тонизируют.
Благодаря
последнему
дигидроэрготамина
мезилат
и
другие
дигидрированные алкалоиды спорыньи широко
применяют для профилактики ортостатической
гипотензии.
Вводят
препараты
внутрь
и
парентерально.
Иногда
при
ортостатической
гипотензии
назначают препараты конского каштана, иглицы
шиповатой,
трибенозид,
однако
они
менее
эффективны, чем вышеприведенные вещества.
Особенно распространенной патологией вен
является
хроническая недостаточность нижних
конечностей.
Варикозное
расширение
вен
наблюдается у 10-40% трудоспособного населения
развитых стран. Одно из наиболее тяжелых
проявлений этой патологии - трофические язвы кожи -
отмечаются у 1-2%.
В основе развития хронической венозной
недостаточности
нижних
конечностей
лежит
снижение сократимости гладких мышц венозной
стенки, патологическое расширение (растяжение) вен
и недостаточность венозных клапанов. Возникают
венозный стаз и повышение венозного давления. На
этом фоне активируются лейкоциты и клетки
эндотелия. На их поверхности появляется большое
количество
молекул
адгезии,
способствующих
взаимодействию лейкоцитов с эндотелием. Особенно
активно этот процесс происходит в капиллярах и в
венулах. Затем происходит экстравазация лейкоцитов
в окружающие ткани. В результате дегрануляции
активированных лейкоцитов из них выделяются
протеолитические ферменты, цитокины, свободные
радикалы кислорода и другие биологически активные
вещества,
которые
повреждают
структурные,
сократительные и транспортные белки, рецепторы и
другие компоненты тканей. Повышается также
проницаемость сосудов микроциркуляторного русла.
В лечении этой патологии основными являются
хирургические и компрессионные .методы. Однако за
последнее время все большее внимание привлекает
фармакотерапия, что обусловлено появлением ряда
новых эффективных венотропных препаратов.
Для лечения хронической венозной недос-
таточности нижних конечностей используют:
А. Препараты с венотонизирующим и ве-
нопротекторным действием: а) Растительного
происхождения
(биофлавоноиды, препараты плодов и
других частей конского каштана, иглицы шиповатой,
экстракт виноградных косточек); б) Синтетические
препараты (трибенозид).
Б. Препараты с венопротекторным действием:
а) Растительного происхождения
(препараты
рутина и его производных, препараты из листьев
дерева Гинкго двулистного); б) Синте
Таблица 1
Ганглиоблокаторы (пентамин и др.) Неизбирательные (сц. аг Адреноблокаторы (фентоламин) а.р—
Адреноблокаторы(лабеталол) [3—-Адреномиметики (изадрин) ингибиторы фосфодиэстеразы ____
___________________________________________ (милринон) Милринон ингибирует III тип фосфодиэстеразы.
Артериодилататоры
(препараты, расширяющие
преимущественно артери-
альные сосуды)
Миотропные
сосудорасширяющие средства
(апрессин) Активаторы К
+
-
каналов (миноксидил, диазоксид)
Блокаторы Са
2+
-каналов L- типа
(нифедипин)
<Вестниқврача, 2012, ^s 1, Самарканд
тические препараты (кальция добезилат).
А. Препатары
с
венотонизирующим
и
венопротекторным действием.
Наиболее эффективным препаратом этой группы
является
детралекс
(дафлон
500).
Содержит
биофлавоноиды диосмин (90%) и гесперидии (10%). В
кишечнике под влиянием микроорганизмов диосмин
быстро превращается в агликон диосметин, который и
абсорбируется. Таким образом, он является основным
действующим началом детралекса при его приеме
внутрь.
Препарат обладает разнообразным действием,
способствующим
эффективному
лечению
хронической венозной недостаточности нижних
конечностей. Так, он повышает венозный тонус,
снижает проницаемость капилляров, улучшает-
микроциркуляцию. Кроме того, препарат снижает
продукцию молекул адгезии, подавляет активацию и
адгезию лейкоцитов, уменьшает воспалительный
процесс, угнетает продукцию медиаторов воспаления
и свободных радикалов кислорода. Отмечено также
улучшение лимфатического отгока. Все это оказывает
благоприятное влияние на венозный кровоток,
микроциркуляцию и трофику тканей.
Таблица 2
Препараты с веноконстрикторным (венотонизирующим) и венопрогекторным действием
Веноконстрикторные
________ (венотонизируюшие) ___________
а-Адреномиметики:
фетанол (этилэфрин), мидодрин (гутрон)
Венопротекторные
Препараты рутина и его производных (биофла-
воноиды; рутозиды):
рутин (рутозид), троксерутин (трооксевазин)
Препараты из листьев дерева Гйнкго двулистного:
экстракт листьев Гинкго билоба (билобид, гинкио,
мемоплант), гинкор форт (экстракт гинкго билоба +
гептаминола гидрохлорид + трооксерутин)
Синтетический препарат (производное диокси-
бензола):
кальция добезилат (доксиум)
_______________________________ Препараты смешанного действия ____________
______ _____
Биофлавоноиды:
детралекс (диосмин + гесперидии), диовенор (диосмин)
Препараты из плодов конского каштана:
эсцин, репарил, эскузан, эсфлазин, веноплант, анавенол
(дигидроэргокристина мезилат + эскулин + рутин)
Препараты из иглицы шиповатой (рускус; рускозиды):
цикло-3 форт (экстракт иглицы + гесперидии
метилхалкон + кислота аскорбиновая)
Экстракт из виноградных косточек:
эндотелон
Синтетический препарат (производное глюкофуранозида):
трибенозид (гливенол)
Вводят препарат внутрь. Благодаря тому, что
детралекс выпускается в микронизирован- ном виде,
т.е. с очень небольшим размером частиц (< 2 мкм;
обычный размер немикрони- зированных частиц
порядка 60 мкм), он значительно лучше всасывается
из кишечника, чем немикронизированный препарат.
Период «полужизни» диосметина - Т
1/2
~ 8 - 12 ч.
Выводится в виде метаболитов почками (~2/3) и с
желчью (~1/3). Препарат абсорбируется и при
накожном нанесении.
Детралекс
обычно
хорошо
переносится.
Побочные эффекты выражены в небольшой степени и
имеют
преходящий
характер.
Возможны
диспепсические явления, боли в эпигастральной
области, нарушения сна, головокружение, головная
боль и др.
Помимо эффективного лечения хронической
венозной недостаточности нижних конечностей
Детралекс с успехом применяется при остром
геморрое.
К этой же группе относятся
препараты плодов
конского каштана (Aesculus hippocastanum L.).
Действующими началами являются производные
гидроксикумарина - тритерпеновые гликозиды
(сапонины).
Выпускаются
многие
препараты,
содержащие экстракт из плодов конского каштана -
эсцин, реприл, эскузан и др. Все они обладают
венотонизирующим,
противоотеченым
и
противовоспалительным действием. Применяют их
внутрь и накожно. При их использовании иногда
наблюдаются диспепсические явления. Местное
нанесение препаратов (например, рспарил-геля)
может вызвать аллергические реакции со стороны
кожи.
Венотонизирующее (а-адреномиметичес- кое) и
противоотечное действие имеется также у препаратов
иглицы шиповатой - Ruscus acu- leatus. Содержат
сапонины и флавоноиды. Точный состав неизвестен.
Используют обычно комбинированные препараты.
Одним из них является цикло-3 форт (экстракт
иглицы + гесперидии метилхалкон + аскорбиновая
кислота). Принимают внутрь. Побочные эффекты -
боли в области живота, тошнота.
Дигидрированные алкалоиды спорыньи:
дигидро-
эрготоксин, дигидроэрготамин, дигидроэргокрип- тин,
вазобрал (альфа-дигидроэргокриптин + кофеин)
(Цестниқврача, 2012, № 1, Самарканд
Схема
Механизмы развития хронической венозной недостаточности нижних
конечностей
Недостаточность вен и венозных клапанов -----
_____________________ _ _____________ Венозная гипертензия
Задержка в микроциркуляторном русле
лейкоцитов, их активация и адгезия
к активированным эндотелиоцитам
Миграция активированных лейкоцитов в окру-
жающие ткани и их дегрануляция с высвобожде-
нием протеолитических ферментов, свободных
радикалов кислорода ...
(возникают
телеангиоэктазии,
варикозное
расширение вен, отеки нижних конечностей,
липодерматосклероз, гиперпигментация кожи, экзема,
трофические
язвы;
субъективно
проявляется
«тяжестью и усталостью в ногах», болями, жжением,
зудом по ходу варикозных вен, ночными судорогами
и т.д.)
Препаратом
растительного
происхождения
является также эндотелон. Представляет собой
очищенный экстракт виноградных косточек со
стандартным
содержанием
лроцианидоловых
олигомеров. Имеются данные, что последние,
связываясь с мукополисахаридами венозной стенки,
активируют синтез коллагена. Эндотелон обладает
венотонизирующим и венопротекторным действием.
Уменьшает ломкость и проницаемость капилляров.
Принимают его внутрь. Он быстро всасывается из
кишечника. Т|,2 ~ 5 - 10 ч. Выделяется почками и с
желчью. Из неблагоприятных эффектов отмечаются
боли в области живота, тошнота, головная боль,
иногда - кожные аллергические реакции.
Препарат трибенозид (гливенол) - синтетическое
соединение, производное глюкофуранозида. Обладает
венотонизирующим действием. Характеризуется
также венопротекторным и капилляропротекторным
свойствами, улучшает микроциркуляцию, подавляет
воспаление. Применяют внутрь, местно и ректально.
Хорошо всасывается из кишечника Tj/г ~ 24 ч.
Метаболиты выводятся почками. Часто вызывает
побочные
эффекты
(кожные
высыпания,
диспепсические явления и др.), что нередко является
поводом для отмены препарата.
Б. Препараты с венопротекторным дей-
ствием.
Наиболее хорошо известны вещества с Р-
витаминной
активностью.
Это
группа
био-
флавоноидов
растительного
происхождения.
Эталонным препаратом является рутин (руто- зид). Он
понижает проницаемость и ломкость капилляров.
Улучшает микроциркуляцию, уменьшает отеки.
Оказывает положительный эффект при хронической
венозной недостаточности нижних конечностей.
Аналогичным по действию рутину является его
полусинтетическое производное - трок- серутин
(троксевазин, венорутон). Применяется внутрь,
парентерально и местно (в виде геля). При введении
внутрь T
1Z
2 ~ 24 ч. Выделяется в основном с желчью.
Побочные эффекты: в отдельных случаях возникают
эрозивные поражения пищеварительного тракта,
кожные высыпания аллергической природы, головная
боль.
Привлекают внимание
препараты из листьев
дерева гинкго двулистного (Ginkgo hilo- ba).
Действующими
началами
являются
фла-
вонгликозиды и терпенлактоны (гинколид, би-
лобалид). В практической медицине используют
стандартизованный экстракт листьев гинкго билоба.
Выпускается он под торговыми названиями - билобил,
гинкио, мемоплант. Обладает антиоксидантным,
противоотечным и антиагрегантным действием.
Принимают внутрь. Всасываются хорошо. Т
1/2
~ 4,5 ч.
Иногда возникают диспепсические явления, кожные
аллергические реакции, головная боль.
Синтетический препарат кальция добези- лат
(доксиум) повышает резистентность капилляров,
снижает
их
проницаемость,
улучшает
микроциркуляцию и реологические свойства крови, а
также несколько снижает агрегацию тромбоцитов.
Принимают внутрь для системного действия. Он
хорошо всасывается из кишечника. Действует
кратковременно. Tia~ 1
ч. В неизмененном виде выделяется с мочой.
Побочные эффекты могут проявляться в виде
диспепсических явлений, кожных аллергических
реакций. Последние иногда вынуждают прекратить
применение препарата.
Препарат абсорбируется и при накожном
применении.
Веносклеротерапия.
В данном случае речь идет
об использовании веносклерозирующих препаратов,
которые при введении в вену вызывают ее
облитерацию. На месте бывшего венозного сосуда
развивается соединительная ткань, которая может
полностью
Хроническая венозная
недостаточность нижних
конечностей
Нарушение микро-
циркуляции
I
Отеки, гипоксия тка-
ней, воспаление
Повреждение окру-
жающих тканей
(Вестни/^зрача, 2012,
1, Самарканд
рассосаться. Обычно в качестве склерозирующих
препаратов используют некоторые детергенты
(коагулируют
эндотельные
белки)
или
гиперосмстические растворы (дегидратирующие
эндотелиальные клетки). Для этих целей применяют
детергенты децилат (тромбовар, фибро-вейн) и
полидоканол
(этоксисклерон),
обладающие
поверхностной
активностью
и
вызывающие
повреждение эндотелия вен и тромбооразование. что
и приводит к облитерации вены.
Местное лечение при варикозном расширении
вен нижних конечностей.
Местное применение
препаратов имеет вспомогательное значение. Однако,
учитывая простоту такого метода лечения, он
используется довольно часто, хотя эффективность его
не всегда очевидна. Для местного лечения назначают
многие из уже упоминавшихся препаратов с
венопротекторной активностью (гель препаратов
Гинкго, крем комбинированного препарата цикло-3
форт, мази троксерутина, гели препаратов плодов
конского каштана - венитан и др.); препараты,
препятствующие тромбообра- зованию (мази и гели,
содержащие
противовоспалительным
и
противоаллергическим действием (в мазях, кремах;
особенно
при
дерматите
и
экземе);
противомикробные средства; местные анестетики, а
также вещества, способствующие очищению и
заживлению язв.
При местном применении препаратов следует
иметь ввиду возможность сенсибилизации и
последующего развития контактного дерматита.
Поэтому желательно предварительно проверять
реакцию кожи пациента на выбранные препараты.
Следует также с осторожностью использовать
лекарственные средства, которые при накожном
нанесении нередко вызывают аллергические реакции
(например, местные анестетики, неомицин, полимик-
син, некоторые венотропные препараты, гепа-
риноиды и др.).
Средства, применяемые для профилак
тики и
лечения тромбоза вей. Одним из основных путей
предупреждения тромбоза является нормализация
нарушенного кровообращения. в том числе венозного.
При необходимости прибегают к препаратам,
препятствующим
образованию
тромбов
или
способствующим их растворению. К ним относятся
следующие группы:
I.
Антиагреганты:
1.
Угнетающие
синтез
тромбоксана
(ин-
гибиторы циклооксигеназы: кислота ацетилса-
лициловая).
2.
Средства,
угнетающие
связывание
фибриногена
с
тромбоцитарными
гликопро-
теиновыми рецепторами (GPIIb/|IIIa):
а) антагонисты гликопротеиновых рецепторов
(абциксимаб, тирофибан); б) средства, блокирующие
пуриновые
рецепторы
тромбоцитов
и
препятствующие стимулирующему действию на них
АДФ (гликопротеиновые рецепторы при этом не
активируются (тиклопи- дин, клопидогрел).
II.
Антикоагулянты:
1.
Антикоагулянты прямого действия:
а) биогенный гепарин (гепарин); б) низко-
молекулярные
гепарины
(фраксипарин,
энок-
сапарин); в) препарат гирудина (лепирудин).
2.
Антикоагулянты
непрямого
действия
(варфарин и др.)
III.
Фибринолитики (тромболитики):
1.
Активаторы
профибринолизина
(плаз-
миногена) системного действия (стрептокиназа,
анистреплаза, урокиназа).
2.
Тканевой
активатор
профибринолизина
(алтеплаза)
IV.
Средства, улучшающие реологические
свойства крови:
1.
Пентоксифиллин (трентал).
2.
Низкомолекулярные
декстраны
(Реопо-
лиглюкин и др.).
Выбор препаратов определяется степенью
выраженности патологии и состоянием пациента.
Литература
1.
Воробьев Г.И., Шелыгин Ю.А., Благодарный Л. А.,
Геморрой,
Митра-Пресс, Москва (2002).
2.
Моисеев С.В., Хроническая венозная недостаточность эффективны ли венотропные средства,
Клин.фармакол. и терапия,
7(4), 75-79 (1998)
3.
Савельев В.С. (ред.),
Флебология,
Медицина, Москва (2001).
4.
Шашков В.С., Модин А.Ю., Шашков А.В., Вопросы экспериментальной и клинической фармакологии
венотропных лекарственных средств,
Экспер. И клин.фармакол.,
61(3), 3-9 (1998).
5.
Яблоков В.Г., Кириенко А.И., Богачев В.Ю.,
Хроническая венозная недостаточность,
изд. «Берег», Москва
(1999).
6.
Gloviczki Р. and Yao J. S. T. (eds.),
Handbook of venous disorders,
2-nd cd., Arnold (2001).
7.
Henri F. and Schlitton K.,
Multicenter study in Germany of2.952 patients under Ginkor Fort treatment. Phle- bologie,
47(3), 1-6 (1994).
8.
Lyzeng-Williamson K.A. and Perry C.M., Micronized purified flavonoid fractions. A review of its use in chronic
venous insufficiency, venous ulcers and haemorroids,
Drugs,
63 (1), 71 - 100 (2003).
9.
Messmer K. (ed.), Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей и микроциркуляция,
Медикография
(Журнал компании Сервье), 22(3), (2000).
10.
Schindler С. et al., Mechanisms of p-adrenergic receptor - mediated venodilation in humans,
Clin. Pharmar- macol.
A Ther.,
75 (1), 49-59 (2004).
11.
Sclimidt-Schonbein G.W. and D. Neil Granger (eds.),
Molecular basis for microcirculatory disorders,
Sprin-
12.
Ramelet A.A. and M. Monti,
Phlebology,
4-th ed., Elsevier (1999).
13.
Vanhoutte P.M., Endotelial adrenoreceptors,
J. Cardiovasc. Pharmacol.,
38, 796-808 (2001).
14.
Wadworth A.N. and D. Faunds, Hydroxyethylrutosides,
Drugs,
44(6), 1013 - 1032 (1992).
