According to the World Health Organization, in recent years there has been an increase in the incidence of acute respiratory viral infection. In this regard, the attention of pediatricians and otolaryngologists is attracted by acute stenosing -laryngotracheitis (ASLT). According to the data of many years of research, the number of patients with ASLT ranges from 0.1 to 0.4% of all children hospitalized with a diagnosis of acute respiratory viral infection. The development of stenosing laryngotracheitis in acute respiratory viral infection (AR.VI) dramatically aggravates the condition of sick children, and sometimes the life of a child depends on its attachment to the underlying disease.
Since the first days of independence , large-scale reforms have been consistently implemented in our country in order to improve the quality of medical care for the population . Thus, effective medical care for children ensured timely detection, early diagnosis and treatment of patients with ASLT, which made it possible to reduce the duration of their treatment in the hospital by 3-4 days.
Despite numerous scientific studies devoted to the study of the patterns of the infectious process in stenosing laryngotracheitis, the role of dysbiocenosis of the mucous membranes of the upper respiratory tract, the process of endogenous intoxication (El), which develops as a result of illness in children and its relationship with the course of the disease, as well as the state of the system of local and general immunity dictate the need to improve the methods of their correction in the light of modern requirements. At the same time, the causes of recurrence of acute stenosing laryngotracheitis have not been fully determined; an important task is to develop prognostic criteria for assessing the outcomes of OSLT.
Given the dissertation research to a certain extent serves to solve the problems provided for in the resolutions of the President of the Republic of Uzbekistan No. PP-2133 dated February 19, 2014 “On the State Program" The Year of a Healthy Child ’’and No. PP-2221 dated August 1, 2014 “On the State Program for Further Strengthening reproductive health of the population, protection of the health of mothers, children and adolescents in Uzbekistan for the period 2014-2018”, as well as in other legal documents adopted in this area.
Scientific research aimed at improving the methods of complex diagnostics, treatment and prevention of stenosing laryngotracheitis in children was carried out in many leading medical centers, such as the Schneider Children's Medical Center (Israel), Giessen University Hospital (Germany), St. Mary's Children's Clinic (Germany), Center of Innovative Medicine Interbalkan (Greece), Generale Clinic (Switzerland), Royal Clinic (Great Britain), Queens Medical Center (Great Britain), IDIBAPS Clinic (Spain), St. Luke's Hospital (Japan), Federal Scientific and Clinical Center of Otorhinolaryngology FMBA of Russia (Russia) , as well as the Tashkent Pediatric Medical Institute and the Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center for Pediatrics (Uzbekistan).
As a result of the studies, criteria for assessing the risk of occurrence and recurrent course of OSLT were developed, the mechanisms that determine the sensitivity of the respiratory tract were identified (Freiburg Clinic, Germany); established endocrine dysfunction in children with primary and recurrent acute stenosing laryngotracheitis (Children's Hospital, Ireland); the influence of the composition of the microflora of the main loci of the body, connective tissue dysplasia, regulatory systems on the function of external respiration, the formation of threshold sensitivity and reactivity of the respiratory tract in children with recurrent stenosing laryngotracheitis (RSLT) was proved (Melbourne University, Australia).
At present, the goal of many studies in the world is to further determine at the immunomolecular level the role of specific and non-specific factors of immune protection in the pathogenesis of acute stenosing laryngotracheitis; assessment of the state of non-specific protection during OSLT; study of significant changes in the cellular link of immunity, changes in T-suppressors and partially B-lymphocytes; as well as the prevention of relapses and the improvement of methods for diagnosing and treating the disease.
As the analysis of special literature showed, a number of researchers studied the role of the allergic component and the autonomic nervous system in the pathogenesis of the development of primary and recurrent OSLT. According to the results obtained, more than 90% of sick children in the pathogenesis of primary and recurrent acute stenosing laryngotracheitis is dominated by allergic component with the identification of common and allergen-specific IgE . In addition, it has been proven that the development of OSLT in parainfluenza infection is associated with a significant increase in IgE titer and specific IgA in nasopharyngeal secretions in children with ARVI. The mechanisms of OSLT recurrence based on a significant change in the immunological reactivity of the body, which are associated with its allergization by both infectious and non-infectious agents, including adverse environmental, seasonal, meteorological and even social conditions, have been studied. It has been proven that OSLT proceeds with vegetative disorders, which, in turn, have a significant impact on the course and outcome of the underlying disease. An improved treatment of OSLT at the height of the disease is proposed, based on the use of drags, taking into account the type of initial vegetative tone of the body.
Despite numerous works devoted to the study of acute stenosing laryngotracheitis, its diagnosis and methods of treatment, the trend towards an increase in the recurrence of the disease persists, which dictates the need to study the general patterns of the infectious process in stenosing laryngotracheitis, assess the significance of the microbiocenosis of the mucous membranes of the upper respiratory tract, disorders of the immune and interferon statuses and development of ways to correct them, predict the disease on the basis of a prognostic map, as well as improve the effectiveness of treatment and preventive measures.
Актуальность и востребованность темы диссертации. На сегодняшний день хронический нефритический синдром является одним из наиболее тяжелых заболеваний почек у детей, характеризующимся быстрым прогрессированием и развитием множества осложнений. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), «…хронический нефритический синдром занимает 2-е место среди основных форм патологии почек, характерных для детского возраста, и в последние 10 лет заболеваемость хроническим нефритическим синдромом неуклонно прогрессирует и составляет 36,8% всех заболеваний почек .»[1] В настоящее время в связи со сложностью ранней диагностики заболевания у больных с хроническим нефритическим синдромом трудно прогнозировать продолжительность, своевременно их выявить и выбрать наиболее адекватный метод для полноценной реализации лечебно-диагностического процесса, определения оптимальных сроков их применения и лечения больных с данными заболеваниями. Оценка результатов - проблема, требующая решения в практике нефрологии. Если эту патологию вовремя не диагностировать и не лечить, она может привести к тяжелым последствиям, инвалидности и огромным затратом, диализу и трансплантации почек. Хронический нефритический синдром у детей имеет медицинское и социальное значение, при этом возникают различные представления о патогенезе заболевания, взаимосвязи иммунной системы организма, неблагоприятном прогнозе, трудностях диагностики и лечения.
Во всём мире проводится ряд научных исследований, направленных на совершенствование механизмов развития хронического нефритического синдрома у детей, методов диагностики, лечения и профилактики на ранней стадии. В этом отношении определение клинико лабораторных характеристик хронического нефритического синдрома у детей, своевременная диагностика, оценка факторов, способствующих развитию данного заболевания, определение роли аллеля и генотипа полиморфных генов, принадлежащих к группе металлопротеиназ, и проведение научных исследований, направленных на изучение связи между концентрацией Цистатин С в сыворотке крови является своеременным.
В нашей стране реализуются комплексные меры, направленные на развитие медицинской сферы, в частности, на раннюю диагностику заболеваний почек у детей, совершенствование методов лечения и профилактики заболевания и достигаются определенные результаты. В связи с этим решаются задачи «.повышения эффективности, качества и популярности медицинской помощи, оказываемой населению в нашей стране, а также внедрения высокотехнологичных методов ранней диагностики и лечения заболеваний, создания патронажной службы, поддержка здорового образа жизни и эффективная диагностика заболеваний»2. Исходя из этих задач, определить причины и патогенез развития хронического нефритического синдрома у детей, оценить роль полиморфных генов ММП-9 и его тканевых ингибиторов ТИМП-2 в развитии заболевания, доказать наличие изменение полиморфных генов и то, что это приводит к хронической форме, изменение количества цистатина С и обосновав его место в ранней диагностике, позволяет снизить инвалидизацию и смертность за счет разработки индивидуально дифференцированных программ лечения и профилактики.
Данное диссертационное исследование основано на Указе Президента Республики Узбекистан № ПФ-60 от 28 января 2022 года «О Стратегии развития Нового Узбекистана на 2022-2026 годы», Указе Республики Узбекистан № ПФ-5590 от 7 декабря 2018 года «Коренное совершенствование системы здравоохранения Республики Узбекистан». Постановление Президента Республики Узбекистан от 28 июля 2021 года № PQ-5199 «О мерах по дальнейшему совершенствованию системы специализированных медицинская помощь в сфере здравоохранения» и другие нормативно-правовые документы, относящиеся к этой деятельности, служат в определенной мере для реализации поставленных задач.
Соответствие исследования ведущем направлениям научно-исследовательских работ в республике Узбекистан. Данное исследование выполнена соответствии VI «Медицина и фармакология» с существенным направлением развития науки и технологий республики Узбекистан.
Степень изученности проблемы. В настоящее время хронический нефритический синдром часто связывают с развитием хронического гломерулонефрита, протекающего тяжело и вызывающего множество осложнений (Макарова Т.П., 2019). Согласно по МКБ-10 хроническому нефритическому синдрому присвоен код N03. Авторы показали, что хронический нефритический синдром и хронический гломерулонефрит определяются одним кодом (№ 03) по МКБ. Поскольку морфологическая форма хронического гломерулонефрита различна, точно диагностировать его можно только при биопсии. Поэтому в ближайшие 5 лет используется термин «хронический нефритический синдром» (Н.П. Шабалов-2019).
По данным литературы, механизм развития гломерулярной патологии в первую очередь является результатом генетической слабости Т-клеток иммунной системы. В конечном итоге это приводит к нарушению процессов восстановления отделов почки, т. е. проявляется в последующем изменении антигенной структуры нефрона и образовании иммунных комплексов. При этом скорость распространения иммунных комплексов в клетке приводит к тому, что вопрос о патогенезе нефритического синдрома остается открытым (Вялкова А.А. 2019). В развитии хронического нефритического синдрома важны три основных механизма: иммунный, гемодинамический и метаболический . Однако наиболее важным в развитии нефритического синдрома является первый из этих факторов, и только в 90-е годы были подтверждены сообщения об обнаружении иммунных комплексов в клубочках и периферической крови, была разработана эта концепция, а позднее и теория иммунокомплексного развития гломерулонефрита (Смирнов А.В. 2018).
В последние годы показано, что развитие процесса в патогенезе заболевания локализовано в пораженных участках базальной мембраны клубочка, что большее количество антителопродуцирующих клеток связывается с антигеном и вырабатывает антитела с образованием иммунный комплекс (Крутова А.С. 2020). Кроме того, происходит активация системы комплемента, которая, в свою очередь, привлекает нейтрофилы в клубочки. Нейтрофилы в области базальной мембраны при фагоцитозе комплексов выделяет лизосомальные ферменты, и эти ферменты называются матриксными металлопротеиназами, которые повреждают мембрану (Байко С.В. 2020). Матриксная металлопротеиназа (ММП) стимулирует пролиферацию мезангиальных клеток, в результате чего развивается состояние патологической пролиферации гломерулярных клеток. В настоящее время изучено 28 различных типов матриксных металлопротеиназ, полиморфные гены матричных металлопротеиназ-9 (ММП-9) важны при заболеваниях почек (Чеботарева Н.В. 2018).
В Узбекистане изучено значение иммунной системы в развитии нефритического синдрома, исследование маркеров указывающих на высокий риск развития заболевания, т.е. возникновение стойких склеротических изменений, причиной которая является ранний переход данного организма на искусственное вскармливание, факторы внешней среды, различные аллергены действующих на клеточным уровне (Каримжонов И.А. 2019). Проблема генетической предрасположенности в развитии заболевания, влияния наследственности, в потологический процесс на клеточном уровне до настоящего времени до конца не изучена.
На основании изложенного изучение полиморфных генов ММР-9 и ее тканевых ингибиторов ТИМП-2 у детей с хроническим нефритическим синдромом открывает новые направления диагностики заболевания и позволяет проводить научные исследования, направленные на совершенствование схем лечения.
Связь диссертационного исследования с планами научноисследовательских работ высшего образовательного учреждения, где выполнена диссертация. Диссертационное исследование выполнена в соответствии с планом НИР № 01980006703 «Разработка современных методов диагностики, лечения и профилактики» (2020-2022 гг.), научно-исследовательского проекта Самаркандского государственного медицинского университета
Цель исследования определить значение генетических факторов в развитии хронического нефритического синдрома у детей и уточнить особенности клинического течения.
Задачи исследования: определение клинико лабораторные особенности хронического нефритического синдрома у детей; определение распределения частот аллелей и генотипов полиморфных генов металлопротеиназы-9 (ММП-9) и ее тканевых ингибиторов (ТИМП-2) при хроническом нефритическом синдроме у детей; определение взаимосвязи между аллелью и генотипом полиморфных генов MMP-9, TIMP-2 и концентрацией Цистатин С в сыворотке крови у детей с хроническим нефритическим синдромом; Оценить клинических особенностей хронического нефритического синдрома у детей на основе полиморфных маркеров генов MMP-9 (A-8202G) rs 11697325 и TIMP-2 (C536T) rs 11551797.
Объект исследования: Обследованы 129 больных детей, в возрасте от 5 до 15 лет, находившихся на лечении в нефрологическом отделении а областном детском многопрофильном медицинском центре в период с 2020 по 2022 гг.
Предмет исследования служили венозная кровь, сыворотка и моча больных для общеклинического, лабораторного, биохимического и ПЦР метода генотипирования.
Методы исследования. В исследовании использовали общеклинические, инструментальные, биохимические, турбидометрические, молекулярно-генетические и статистические методы.
Научная новизна исследования заключается в следующем: установлена взаимосвязь между степенью тяжести течения, клиническими проявлениями (постепенность развития, диспепсия, боли в животе) и повышением уровня Цистатина С в крови у детей с хроническим нефритическим синдромом; впервые выявлено, что при хроническом нефритическом синдроме у больных с генотипом ММП-9 (А-8202G) rs 11697325 развитие склеротических очагов за счет усиления процессов пролиферации отягощает клиническое течение заболевания; доказано, что у детей с хроническим нефритическим синдромом полиморфные гены MMP-9 (A-8202G) rs 11697325 и его тканевой ингибитор TIMP-2 (C536T) rs 11551797 являются ранними диагностическими маркерами; впервые доказано прогностическое значение аллелей генов MMP-9 (A-8202G) rs 11697325 и их гомозиготного генотипа G/G в определении риска развития заболевания у детей с хроническим нефритическим синдромом.
Практическая значимость работы: рекомендована в прогнозировании развития хронического нефритического синдрома у детей использовать генотипы АА, AG, GG, полиморфизма ММП-9 (А-8202G) rs 11697325 и генотип ТТ, СС, CT полиморфизма TIMP-2 (С536Т) rs 11551797; разработана эффективная стратегия методики превентивной профилактики, опираясь на генетическую индивидуальность путём оценки полиморфных генов ММП-9 (A-8202G) rs 11697325 ва ТИМП-2 (C536Т) rs 11551797 у детей с хроническим нефритическим синдромом; доказано, что для ранней диагностики и своевременного начала лечения Цистатин С является более точной оценки скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у детей с хроническим нефритическим синдромом; предложено, что при оценке хронического нефритического синдрома у детей, изменения полиморфных генов MMP-9 (A-8202G) rs11697325 и его тканевого ингибитора TIMP-2 (C536T) rs 11551797 в качестве важного диагностического и прогностического маркера заболевания.
Достоверность результатов исследования основана на теоретических подходах и методах, использованных в исследовании, методологической точности проведенного исследования, отборе достаточного количества пациентов, современности используемых методов, ранней диагностике хронического нефритического синдрома. У детей на основе взаимодополняющих клинико-лабораторных, инструментальных, генетических и статистических методов исследования и меры, направленные на прогнозирование исхода события, основаны на том, что специфичность мер сопоставляется с международным и местным опытом, а заключение на основании подтверждения полученных результатов компетентными структурами.
Научная и практическая значимость результатов исследования. Научная значимость исследования заключается в выяснении патогенетических механизмов развития хронического нефритического синдрома у детей, симптомокомплексную оценку, определении уровня маркеров воспаления в почечных клубочках, определении генетической слабости клеток в развитии хронизации заболевания, роли генов в развитии данной патологии у детей узбекской популяции и определением клинических особенностей течения заболевания в зависимости от ассоциации полиморфных маркеров генов.
Практическая значимость исследования заключается в обосновании рекомендаций по использованию клеточно-генетических показателей в качестве дополнительных критериев диагностики и прогноза хронического нефритического синдрома, профилактике осложнений за счет совершенствования методов ранней диагностики и прогнозирования хронического нефритического синдрома путем выявления генетических маркеров в модели предлагаемого алгоритма.
Внедрение результатов исследования. На основе научных результатов исследований по использованию молекулярно-генетических тестов для своевременной диагностики хронического нефритического синдрома у детей: разработана и утверждена методическая рекомендация “Роль полиморфных генов матриксной металлопротеиназы и ее генетических ингибиторов в развитии хронического нефритического синдрома у детей” (Министерство здровоохранения от 30.05.2022 справка № 8н-р/554). Данная методическая рекомендация позволила прогнозировать развитие хронического нефритического синдрома у детей и совершенствовать меры профилактического мероприятия; разработана и утверждена на основании научных результатов исследований по ранней диагностике и прогнозированию хронического нефритического синдрома “Динамика клинико-лабораторных показателей при нефритическом синдроме у детей”, (Министерство здровоохранения от 30.05.2022 справка № 8н-р/555). Данная методическая рекомендация позволила оптимизировать диагностику и лечебную тактику при различных формах нефритического синдрома у детей; полученные результаты были внедрены в практическую деятельность здравоохранения, в частности, в Республиканском детском Национальном медицинском центре, в 1-й клинике Самаркандского Государственного медицинского университета, в Самаркандском областном детском многопрофильном медицинском центре (заключения Минздрава №8 н-з/324 от 21 июня 2022 года). Применение полученных результатов на практику позволило снизить частоту рецидивов заболевания у детей, предотвратить осложнения заболевания, улучшить качество жизни больных, диагностировать и предотвратить заболевание.
Апробация результатов исследования. Результаты исследования обсуждались на 3-х международных и 2-х республиканских научно-практических конференциях.
Публикация результатов исследований. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 7 статей, 5 из которых опубликованы в республиканских и 2 зарубежных журналах, все они опубликованы в научных изданиях, рекомендованных к публикации основных научных результатов диссертаций ВАК Республики Узбекистан.
Структура и объем диссертации. Диссертации состоит из введения, четырех глав, заключения и списка использованной литературы. Объем диссертации составляет 120 страниц.
Частота преждевременных родов непостоянна, но в большинстве развитых стран в последние десятилетия она достаточно стабильна и составляет 5-10% от числа рожденных детей[18,29,35]. Частота неблагоприятных исходов среди выживших детей, рожденных до 28 недель гестации, достигает 40–50%, повышаясь до 70–90% у детей с массой тела 500,0–750,0 г [30,32,34,36]. У детей, рожденных с низкой массой тела, смертность достигает 30% [8,30]. Современный уровень развития перинатологии позволяет повысить выживаемость этих детей, однако не меньшего внимания требуют особенности их последующего роста и развития. [8]. Факт преждевременных родов у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом связан с перинатальным поражением ЦНС и нередко с изменением вегетативного статуса ребенка первых лет жизни. [9,37,41]. В В раннем детстве и в последующие периоды развития у этих детей наблюдаются психосоматические отклонения, в частности ночной энурез, длительная субфебрильная температура, тики и навязчивые движения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, напряжение. цефалгия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, дискинезия желчевыводящих путей, бронхиальная астма, атопический дерматит [27,39]. Была показана обратная зависимость между низким весом при рождении и уровнем артериального давления у взрослых, вероятностью развития диабета 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний и чрезмерной реакцией на стресс [26,38]. Недостаточность двигательного развития у детей в 16 лет связана с массой тела менее 2 кг при рождении. [31]. Тесты на IQ показали, что 41% детей, рожденных на 7-м месяце беременности, имели худшую успеваемость по сравнению со своими здоровыми сверстниками и имели проблемы с обучением [41]. Ранние преждевременные роды могут негативно повлиять на половое созревание и повысить вероятность подростковой депрессии [16], поскольку у этих детей может замедляться процесс миелинизации лобной доли мозга, отвечающей за мотивацию, удовлетворение, кратковременная память и зрение. [35]. Исследования, проведенные среди недоношенных подростков, выявили аномалии развития их головного мозга, а именно недостаток серого вещества в височном мозге и мозжечке [37].
Цель. Анализ клинико-функциональных и эхобиометрических показателей глаз у детей с артифакией в группе с достигнутой возрастной целевой рефракцией, с миопией и их матерей.
Материал и методы. В глазном отделении клиники Ташкентского педиатрического медицинского института проведён корреляционный анализ оптико-эхобиометрических показателей у 30 детей (30 глаз) с артифакией и их матерей (60 глаз). Дизайн исследования включал визиометрию, кераторефрактометрию, УЗИ обследование (A/В сканирование глазного яблока). Обследование детей проводили через 12-14 месяцев после экстракции врождённой катарактры (ВК) с имплантацией интраокулярной линзы (ИОЛ).
Результаты. Определена сильная прямая корреляция между оптической силой ИОЛ детей и теоретически планируемых к имплантации интраокулярной линзы матерей в группе с достигнутой целевой рефракцией. Этот факт может указывать на возможность формирования у ребёнка во взрослом состоянии такой же оптической силы ИОЛ, как у матери.
Выявлено отсутствие корреляции между оптической силой ИОЛ на глазах детей с псевдофакической миопией и теоретически планируемых к имплантации материнских искусственных хрусталиков.
Заключение. Выявлении прямые сильные корреляционные связи между оптической силой ИОЛ детей и теоретически планируемых к имплантации интраокулярных линз их матерей в группе с достигнутой к данному возрасту целевой рефракцией. Этот факт позволяет использовать показатели материнских глаз в качестве ориентира при подсчёте силы ИОЛ, имплантируемой детям, для достижения целевой рефракции. Отсутствие корреляции между силами преломления ИОЛ на детских глазах с псевдофакической миопией и ИОЛ их матерей может указывать на неадапти- рованность формулы SRK II с возрастной гипокоррекцией для подсчёта силы ИОЛ детям в группе риска чрезмерного усиления рефракции после операции.
Цель: изучение количественного и качественного состава микрофлоры, а также показателей местных факторов защиты в ротовой жидкости у детей с вирусным гепатитом С. Материал и методы: микробиологические и иммунологические исследования у 61 ребенка с вирусным гепатитом С (ВГС), которых разделели на 3 группы: 1-я (контроль) – 10 здоровых детей, 2-я – 30 детей с вирусным гепатитом С (традиционное лечение), 3-я – 21 ребенок с ВГС (традиционная терапии+эубиотики). Результаты: при проведении микробиологических исследований в ротовой жидкости у детей с вирусным гепатитом С наиболее выраженные количественные сдвиги обнаружены в факультативной флоре. При ВГС в ротовой полости появились микробы, которые не высевались у здоровых детей (Staph. aureus, Str. pyogenes и лактозонегативные штаммы эшерихий). Выводы: необходимо учитывать при оказании медицинской помощи таким детям.