«nevrologiya»—3(75), 2018
51
ОБЗОР
Р
асстройства аутистического спектра (РАС) – это ге-
терогенные расстройства развития нервной систе-
мы, начинающиеся в раннем детстве и характеризующиеся
дефицитом социального взаимодействия и ограниченными
паттернами повторяющегося/стереотипного поведения. Мо-
гут проявляться ассоциированные симптомы, такие как гипе-
рактивность, раздражительность, бессонница, судороги, на-
рушения функции желудочно-кишечного тракта и иммунной
системы.
Концепция РАС сформирована с точки зрения нейроп-
сихического дизонтогенеза, то есть нарушения становле-
ния таких функций, как эмоции, восприятие, мышление и
т.д.Однако за последние десятилетия накопилось множе-
ство фактов, свидетельствующих о том, что аутизм – это не
только психологическое расстройство, поскольку у опреде-
ленной части детей с РАС выявляют генетические и хро-
мосомные синдромы, различные аномалии головного моз-
га, болезни обмена веществ и т.д. Долгое время сочетанию
аутизма с другими клиническими синдромами не придава-
ли особого значения, но высокая частота подобных случаев
привела в итоге к появлению термина “синдромальный или
атипичный” аутизм, то есть когда аутизм является одним из
синдромов другого заболевания.
Согласно международной классификации болезней
МКБ-10, к собственно аутистическим расстройствам отно-
сятся:
- детский аутизм (F84.0) (аутистическое расстройство,
инфантильный аутизм, инфантильный психоз, синдром Кан-
нера);
- атипичный аутизм (с началом после 3 лет) (F84.1);
- синдром Ретта (F84.2);
- синдром Аспергера — аутистическая психопатия
(F84.5);
Проблема аутизма в мире начинает приобретать свою
остроту по многим параметрам и, прежде всего, увеличива-
ется число заболевших по сравнению с прошлыми годами.
По данным ВОЗ, уровень распространения аутизма возрас-
тает на 14% каждый год, а в Китае до 20% в год. Считается,
что тенденция к росту сохранится и в будущем.
Этиология РАС довольна сложна. Могут быть задей-
ствованы генетические, эпигенетические, инфекционные,
аутоиммунно-иммунные, метаболические, нутрициональные
и токсические факторы. Могут быть поражены различные об-
ласти головного мозга, нервные пути, нейротрансмиттеры,
нейропептиды, цитокины, синаптические молекулы и про-
цессы сигнальной трансдукции (1).Этиологию аутизма уда-
ется установить примерно в 40% случаев, причина осталь-
ных – неизвестна (2). По данным некоторых авторов, риск
аутизма возрастает с увеличением возраста отца на момент
зачатия (3, 4, 5).
Хромосомные и генетические причины аутизма могут со-
ставлять до 50% всех случаев РАС, причем, чем тяжелее ау-
тизм, тем более вероятно его генетическое происхождение
(6, 7). В частности, аутизмом страдают до 47% пациентов
с синдромом Х-фрагильной хромосомы, до 10% пациентов
с синдромом Дауна, до 48% больных с туберозным склеро-
зом (9).
У однояйцевых близнецов РАС повторяется в 70-97%
случаев, а у дизиготных в 10-24%. Интересен тот факт, что
те или иные черты аутизма присутствуют у родственников
больного в 90% случаев (8, 10).По данным разных ученых,
проводивших большин популяционные исследования, рас-
УДК:616.89-008.48-053
РАССТРОйСТВА АУТИСТИчЕСКОГО СПЕКТРА У ДЕТЕй:
СОВРЕМЕННый ВЗГЛяД НА ПРОБЛЕМУ
Прохорова А.В., Маджидова Ё.Н.,
Нурмухамедова Д.Г.,
Туйчибаева Н.М., Эргашева Н.Н., Хусенова Н.Т., Дониерова Ф. А.
Ташкентский педиатрический медицинский институт, Ташкентская медицинская академия
Ключевые слова: расстройства аутистического спектра, детский аутизм, хромосомные и генетические причины.
пространенность РАС составляет 1 на 100 девочек и 4 на
100 мальчиков (95).
До недавнего времени считалось, что расстройства ау-
тистического спектра – это нарушение нейромедиаторного
обмена, в частности серотонина. В настоящее время рас-
сматриваются следующие основные гипотезы аутизма:
1. Повышение возбудимости головного мозга в резуль-
тате нарушения соотношения процессов возбуждения и тор-
можения в нервных синапсах(11)
2. Аномальное развитие самого нейрона и, как резуль-
тат, аномальное формирование синапсов (12).
Но в обоих случаях объединяющей является явля-
ется доминирующая в настоящее время кортикально-
дисконнективная модель аутизма (14), в соответствии с
которой РАС возникает из-за повышения или снижения ак-
тивности функциональных связей и нейрональной синхрони-
зации нервных путей. Доказано, что данная активность до-
стоверно кореллирует с коммуникативными, социальными,
когнитивными и сенсомоторными нарушениями у детей с ау-
тизмом.
Повышение возбудимости нейронов головного мозга мо-
жет служить патогенетической основой для развития эпи-
лепсии у пациентов с РАС. По данным последних исследо-
ваний, частота эпилепсии при аутизме можно достигать 30%
(13, 15). Эпилепсия чаще наблюдается у пациентов со сред-
ней или тяжелой формами аутизма и очень неблагоприятно
влияет на когнитивный и эмоциональный статус.
Из-за этих сложностей развитие фармакотерапии РАС
продвигается с большим трудом. Отмеченная гетерогенность
этих расстройств предполагает, что разное лечение будет
эффективным для разных пациентов. Необходимо раннее
обнаружение и вмешательство, когда головной мозг более
пластичен и изменения более легко обратимы; однако неко-
торые исследования предполагают, что фармакотерапия мо-
жет быть также эффективна у взрослых. Биомаркеры могут
помочь стратифицировать подгруппы и прогнозировать от-
вет на лечение. Конечной целью является адресованное воз-
действие на ядерные симптомы РАС; однако большинство
современных фармакотерапевтических подходов направле-
ны на ассоциированные с РАС симптомы.
Атипичный антипсихотик рисперидон и арипипразол одо-
брены в США для лечения нарушений поведения (агрессии,
самоповреждения, вспышек гнева) у детей с РАС. Использо-
вание селективных ингибиторов обратного захвата серотони-
на (СИОЗС), таких как флуоксетин и циталопрам, изучалось
в лечении РАС: моноцентровые исследования показали их
эффективность в воздействии на стереотипное поведение
у детей и взрослых, но мультицентровые исследования этой
эффективности не продемонстрировали, за исключением
группы субъектов с повышенной раздражительностью. При-
менение антиконвульсантов изучалось в отношении наруше-
ний поведения, таких как импульсивность, самоповреждаю-
щие действия и агрессия, часто встречающихся при РАС:
вальпроаты, действуя через потенциирование ингибиторной
активности ГАМК-ергической системы и через эпигенетиче-
ские эффекты, показали эффективность в уменьшении раз-
дражительности и импульсивно-агрессивного поведения у
детей с РАС. Препараты, одобренные для лечения синдрома
дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), также при-
менялись в исследованиях для лечения детей с РАС, и по-
казали умеренную эффективность при таких симптомах как
гиперактивность (метилфенидат, декстраамфетамин, ато-
«nevrologiya»—3(75), 2018
52
ОБЗОР
моксетин) и раздражительность (клонидин).
Более новые экспериментальные фармакотерапевти-
ческие подходы к лечению РАС основываются на знаниях о
молекулярной нейробиологии и генетике РАС (16).Действие
одной из групп таких препаратов направлено на сохранение
баланса возбуждения и торможения в корковых областях го-
ловного мозга. Они включают адресацию к метаботропным
глутаматным рецепторам (таким как mGlu5 антогонисты),
НМДА-рецепторам (таким как антагонист НМДА рецепто-
ров мемантина), AMPA-рецепторам (таким как потенциирую-
щие АМРА-рецепторы лекарства, ампакины). Использование
mGlu5 антагонистов исследовалось у субъектов с РАС, ассо-
циированного с синдромом ломкой Х-хромосомы, и показа-
ло себя перспективным в этой подгруппе пациентов. ГАМК-
ергические вещества, такие как агонист ГАМК-В рецепторов
– арбаклофен (STX209), показали эффективность при раз-
дражительности и социальной изоляции у детей с РАС.
Пептидный гормон окситоцин играет важную роль в со-
циальном взаимодействии и поведении. У взрослых с РАС
при внутривенном введении ударных доз окситоцина умень-
шалось проявление стереотипного поведения и постепенно
улучшало четкость распознавания эмоций в речи. Назначе-
ние интраназально улучшало социальное взаимодействие у
детей, подростков и взрослых с РАС. Антагонист 1а рецепто-
ра вазопрессина оказывал эффект на распознавание эмоций
в речи, таких как страх и страсть, у взрослых с высокофунк-
циональными РАС.
Инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) играет важ-
ную роль в созревании нервной системы, ее развитии и спо-
собности к установлению связей, которые нарушаются при
РАС. Исследования на мышах с мутацией гена Shank-3, что
является моделью синдрома Фелан-МакДермид, который
может быть ассоциирован с некоторыми случаями РАС, по-
казали, что ИФР-1 может обращать структурные изменения
в ионотропных глутаматных рецепторах, изменения функ-
циональной пластичности синапсов и нарушения баланса
возбуждения/торможения. Клиническое исследование при-
менения рекомбинантного человеческого ИФР-1 у детей с
синдромом Фелан-МакДермид показало улучшение в сфе-
рах социальной изоляции и ограниченного поведения.
Иммуннодепрессивные препараты и ингибиторы синтеза
белков, такие как ингибитор mTOR – рапамицин, показали
свою эффективность при социальной изоляции при некото-
рых формах РАС.
Ген альфа-7 никотинового ацетилхолинового рецепто-
ра (nACR) связан с аутизмом при СДВГ. Препараты nACR,
включая мекамиламин, трансдермальное введение никоти-
на и донезепил, использовались в клинических исследовани-
ях. Некоторые альфа-7 nACR антагонисты, такие как галан-
тамин, оказались перспективными на животных моделях и в
клинических исследованиях.
Комплементарная и альтернативная медицина также ис-
следовались в терапии РАС. Однако их нельзя четко регули-
ровать, и они не изучались в широкомасштабных клинических
исследованиях. Более того их безопасность и эффективность
точно не определены. Лечение с помощью БАД может допол-
нять, но не заменять одобренное лечение РАС. Мелатонин
может использоваться для нарушений сна, омега-3 жирные
кислоты для купирования стереотипного поведения и улуч-
шения социализации. Препараты витамина В12 предположи-
тельно защищают от окислительного повреждения при РАС.
Куркумин, активное вещество куркумы, может быть полезен
при РАС, возможно, благодаря его антиоксидантным и проти-
вовоспалительным свойствам. Пробиотики, такие как йогурт,
могут оказывать благоприятное воздействие на микробиом
кишечника и на провоспалительные цитокины, которые могут
играть роль в патогенезе РАС.
В результате невероятная гетерогенность РАС ослож-
няет развитие новых методов фармакотерапии. Персона-
лизированное лечение предпочтительно, а исследования
популяций с орфанными заболеваниями могут ускорить раз-
витие фармакотерапии. Разработка будущих клинических
исследований должна быть направлена на стратификацию
пациента на основе биомаркеров и этиологии (например,
иммунно-воспалительной) и нацелена на популяцию, страти-
фицированную по клиническим симптомам.
Новые психофармакологические подходы, такие как ан-
тагонисты окситоцина/вазопрессина, противовоспалитель-
ные вещества, ИФР-1, лекарства, регулирующие процес-
сы возбуждения/торможения, ингибиторы синтеза белка и
микробиом-нацеленные препараты определенно могут быть
перспективными. Существующие лекарства, такие как анти-
конвульсанты, СИОЗС и атипичные антипсихотики, могут
быть эффективны у некоторых пациентов. Важно изучать
эффективность препаратов у детей младшего возраста, ко-
торые могут выиграть от раннего вмешательства. Конечная
цель фармакотерапии РАС будет заключаться в связи тера-
пии с молекулярными механизмами, лежащими в основе за-
болевания, у каждого пациента.
Литературы:
1.Chelly J., Khelfaoui M., Francis F. et al. Genetics and
Pathophysiology of Mental Retardation // Eur J Hum Genet. –
2006. – v. 14. – v. 701-713.
2. Cantor R.M., yoon J.L., Furr J., Lajonchere C.M. Paternal
age and autism are associated in a family-based sample// Mol
Psychiatry. – 2007. – v. 12(5). – P. 419-21.
3. Rauch A., Hoyer J., Guth S. et al. diagnostic yield of various
Genetic Approaches in Patients with unexplaineddevelopmental
delay Or Mental Retardation // Am J Med Genet A. – 2006. – v.
140. – P. 2063-2074.
4. Croen L.A., Najjar d.v., Fireman B., Grether J.K.
Maternal and paternal age and risk of autism spectrum disorders//
Arch Pediatr Adolesc Med. – 2007. – v. 161(4). – P. 334-40.
5. Malaspina d., Reichenberg A., weiser M., et al. Paternal
age and intelligence: implications for age-relatedgenomic
changes in male germ cells // Psychiatr Genet. – 2005. – v. 15(2).
– P. 117-125.
6. 51. Kaufman L., Ayub M., vincent J.B. The Genetic Basis
of Non-Syndromic Intellectual disability: A Review //J Neurodev
disord. – 2010. – v. 2. – P. 182-209.
7. Rauch A., Hoyer J., Guth S. et al. diagnostic yield of various
Genetic Approaches in Patients with unexplaineddevelopmental
delay Or Mental Retardation // Am J Med Genet A. – 2006. – v.
140. – P. 2063-2074.
8. Bailey A., Le Couteur A., Gottesman I. et al. Autism as
a strongly genetic disorder: evidence from a British twinstudy //
Psychol Med. – 1995. – v. 25(1). – P. 63-77.
9. Stromme P., Mangelsdorf M.E., Scheffer I.E., Gecz
J. Infantile Spasms, dystonia, and other X-LinkedPhenotypes
Caused by Mutations in Aristaless Related Homeobox Gene,
ARX // Brain dev. – 2002. – v. 24. –P. 266-268.
10. Brkanac z., Raskind w.H., Kin B.H. Pharmacology and
genetics of autism: implications for diagnosis and treatment// NIH
Public Access. – 2008. – v. 5. – P. 599-607.
11. Rubenstein J.L., Merzenich M.M. Model of autism:
increased ratio of excitation/inhibition in key neural systems//
Genes, Brain & Behavior. – 2003. – v. 2(5). – P. 255-267.
12. Bourgeron T. A synaptic trek to autism // Curr Opin
Neurobiol. – 2009. – v. 19. – P. 231-234.
13. Clarke d.F., Roberts w., daraksan M. The Prevalence
of Autistic Spectrum disorder in Children Surveyed in a Tertiary
Care Epilepsy Clinic// Epilepsia. – 2005. – v. 46. – P. 1970-
1977.
14. Gepner B., Feron F. Autism: a world changing too fast
for a mis-wired brain? // Neurosci Biobehav Rev. – 2009. –v.
33(8). – P. 1227-1242.
15. Spence S.J., Schneider M.T. The Role of Epilepsy and
Epileptiform EEGs in Autism Spectrum disorders//Pediatr Res. –
2009. – v. 65. – P. 599-606.
16. Eric Hollander and Genoveva uzunova. Are there new
advances in the pharmacotherapy of autism spectrum disorders?
world Psychiatry. 2017 Feb; 16(1): 101–102.