«nevrologiya»—1(69), 2017
43
ОБЗОР
16. Ito M., Nagafuji H., Okazawa H., yamakawa K. et al.
Autosomal dominant epilepsy with febrile seizures plus with
missense mutations of the (Na+)-channel alpa-1 subunit gene,
SCN1A//Epilepsy Res. 2002; 48: 15–23.
17. Panayiotopoulos C.P. The epilepsies: Seizures,
Syndromes and Management. — Bladon Medical Publishing,
2005. — 417 p.
18. Tsuboi T. Prevalence and incidence of epilepsy in Tokyo
// Epilepsia. — 1988. — v. 29(2). — P. 103–110.),
19. Schwartzkroin P. et al. Encyclopedia of basic epilepsy
research/Three volumeset Philadelphia. Elsevier/Academic
Press. 2009; 1–3:2496.
20. Warner T.T., Hammans S.R. et al. Practical guide to
neurogenetics. Elsevier Butterworth Heinemann. 2005; 224.
C
индром дефицита внимания с гиперактивностью
(СДВГ) в детском возрасте относится к одной из ак-
туальнейших проблем современной нейропедиатрии, в связи
с высокой распространенностью и недостаточной изученно-
стью патогенетических механизмов. В последние годы актив-
но изучается новый раздел неврологии – поведенческая не-
врология, изучающая связь проблем поведения и обучения
с неврологической основой, в которой важнейшее место за-
нимают нейромедиаторные и нейротрансмиттерные наруше-
ния. Согласно Международной классификации (МКБ-10), по-
веденческие и эмоциональные расстройства, начинающиеся
обычно в детском и подростковом возрасте включают син-
дром дефицита внимания с гиперактивностью (гиперкинети-
ческие расстройства) (f90).
Основная роль в развитии СДВГ принадлежит наруше-
нию баланса биогенных аминов – в первую очередь дофа-
мина и серотонина [11]. Колебания уровня дофамина и серо-
тонина и активности соответствующих рецепторов при СДВГ
часто определяются наследственностью и воздействием
ряда факторов окружающей среды [7]. Существуют данные,
что для пациентов с СДВГ характерны генетические откло-
нения со стороны белков, транспортирующих дофамин [16],
усиление взаимодействия генов, определяющих снижение
содержания дофамина и расстройство дофаминергической
медиации в целом [9]. В этой связи уделяется большое вни-
мание генам рецептора дофамина d4 (dRd4) и d5 (dRd5)
и гену рецептора дофамина dRd1 [14]. Предполагается, что
в результате взаимодействия этих генов снижается чувстви-
тельность дофаминовых рецепторов. В развитии СДВГ пред-
полагается участие и гена-переносчика дофамина dAT1,
определяющего обратный захват дофамина [6]. Были полу-
чены результаты о влиянии на развитие заболевания и генов,
отвечающих за серотониновый обмен, в частности регулято-
ра транспорта серотонина (SERT) и гена рецептора серото-
нина 5HT1B [5]. Возможно влияние на развитие СДВГ и гена
протеина SNAP-25, контролирующего высвобождение ней-
ротрансмиттеров [5] и гена альфа2а-рецепторов (AdRA2A)
[21].
Предполагается, что фокусирование внимания на слож-
ных двигательных операциях обеспечивается балансом до-
фамин- и ацетилхолинергических систем левого полушария,
который обеспечивает готовность к выполнению движений.
Дофамин придает двигательным актам целесообразность и
точность, расширяет поступление информации и участвует
в регуляции работы систем поощрения (лимбическая систе-
ма). Снижение активности дофаминергической системы де-
лает двигательную активность бесцельной и неточной, что и
наблюдается у гиперактивных детей. С этим же связывают
импульсивость при гиперактивных расстройствах с дефици-
том внимания [17]. Избыток же дофамина вызывает стере-
отипное поведение, персеверации, что может проявляться
УДК: 616.89-008.481-053.2:612.33
НЕйРОМЕДИАТОРНЫй ДИСБАЛАНС - КАК ОСНОВА
РАЗВИТИя СИНДРОМА ДЕФИЦИТА ВНИМАНИя С
ГИПЕРАКТИВНОСТью
Саидходжаева С.Н., Маджидова Ё.Н.
Ташкентский педиатрический медицинский институт
Ключевые слова: поведенческая неврология, СДВГ, дети, тики, дофамин, серотонин, норадреналин, дофаминергическая
система, серотонинергическая система, генетические механизмы нейромедиации.
сверхфиксацией, негибкостью психических процессов вплоть
до картины обсессивного поведения Отвлекаемость объяс-
няется гиперфункцией норадренергической системы, вызы-
вающей возбуждение, усиление поисковой активности и по-
вышение восприимчивости нового. Повышением активности
НА-ергической системы объясняется и дефицит внимания
при СДВГ. Серотонин оказывает противоположное действие
и при избытке может приводить к сверхфокусированному
вниманию. В целом поддержание общего уровня внимания и
активации контролируется балансом уровня норадреналина
и серотонина в правом полушарии.
часто у детей с СДВГ наблюдается снижение содержа-
ния серотонина, повышение уровня которого до нормальных
величин стабильно купирует клинические проявления забо-
левания [19]. Между контролирующими нейромедиаторными
системами двух полушарий установлено тесное взаимодей-
ствие. Исходя из этого, СДВГ можно рассматривать с по-
зиций гипофункции дофаминергической системы передне-
вентральных отделов левого полушария и/или гиперфункции
норадренергической системы задне-дорзального отдела
правого полушария [12]. Уровень дофамина при СДВГ сни-
жается преимущественно в префронтальных регионах мозга
[16]. У детей с СДВГ выявлено нарушение созревания лобно-
стриарных дофаминергических систем со снижением их
функции и повышение норадренергической активности locus
coeruleus (голубое пятно) моста мозга. [13]. Нарушениям
функций лобной доли с расстройством управляющих функ-
ций придается основное значение, в случаях СДВГ со сверх-
фокусированным вниманием предполагается гиперфункция
дофаминергической системы. Этим объясняется избегание
социальных контактов, персеверации, стереотипное поведе-
ние, гиперактивность при данном синдроме, так как дофа-
мин является активатором поведения, поисковой, исследо-
вательской активности (направленных главным образом на
вознаграждение биологического характера). Помимо этого,
при данной форме отмечается усиление активности и серо-
тонинергической системы.
Существует мнение, что избегание социальных кон-
тактов в этих случаях правильнее понимать как результат
когнитивной ригидности, а не как следствие чрезмерной
активности дофаминергической системы [4]. явлениями ги-
перактивации серотонинергической системы объясняются
тревожные расстройства у детей со сверхфокусированным
вниманием. У некоторых детей с СДВГ отмечается рискован-
ное, агрессивное, с патологическим поиском ощущений по-
ведение, которое иногда носит асоциальный характер. Это
объясняется гиперактивностью норадренергической систе-
мы с параллельным снижением серотонинергической актив-
ности или гипофункцией дофаминергической системы. При
этом норадренергическая активация является составляю-
щим элементом тревожности, страхов. Эти формы патоло-
«nevrologiya»—1(69), 2017
44
ОБЗОР
гического поведения часто развиваются вследствие антена-
тальных воздействий и/или генных модификаций [3]. Синтез
дофамина и норадреналина в мозге постепенно возрастает
от рождения до трехлетнего возраста, имея при этом харак-
терное онтогенетическое распределение в различных зонах
мозга. Баланс этих веществ обеспечивает равновесие между
поиском ощущений и избеганием чрезмерной стимуляции,
что необходимо для уравновешенного формирования психи-
ки [4]. Распространенным страданием, особенно в детском
возрасте, являются тикозные гиперкинезы – тики.
В последние годы большинство авторов связывают по-
явление тиков с нейромедиаторными и нейротрансмиттер-
ными нарушениями, где основная роль отводится дофа-
минергическим расстройствам. При этом предполагается
наличие пресинаптической дисфункции вследствие увеличе-
ния продукции дофамина, либо постсинаптической дисфунк-
ции, связанной с повышенной активностью дофаминового
рецепторного аппарата, которая обусловлена как увеличе-
нием числа дофаминовых рецепторов, так и повышением
их чувствительности к медиатору. Подтверждением данного
предположения явилось снижение интенсивности тиков по-
сле назначения нейролептиков – антагонистов дофамино-
вых рецепторов. Использование же средств, усиливающих
дофаминергическую активность (амфетамины, метилфени-
дат и др.) обостряет течение заболевания. Иccледования
показали, что при тиках, связанных с перинатальной пато-
логией, отмечается достоверное повышение экскреции до-
фамина, а при длительном течении заболевания наблюдает-
ся снижение выделения адреналина. Снижение выделения
всех катехоламинов наблюдается при предшествующем ти-
кам воздействии экзогенных факторов и наличии очагов хро-
нической инфекции [2].
При тиках, развившихся на резидуально-органическом
фоне и у больных с синдромом Туретта наблюдается усиле-
ние экскреции всех катехоламинов. У больных с невротиче-
скими тиками уровень катехоламинов не отличается от по-
казателей контрольной группы. Исследование рецепторного
аппарата при тиках выявило несколько вариантов его изме-
нений, приводящих к дофаминергической активации. Так, в
ликворе больных с СТ отмечается снижение уровня основ-
ного метаболита дофамина гомованилиновой кислоты, ко-
торый нормализуется после назначения галоперидола, что
свидетельствует в пользу гиперчувствительности дофамино-
вых рецепторов [18]. В ряде случаев отмечено относитель-
ное увеличение числа пресинаптических дофаминергиче-
ских терминалей в стриатуме.
Определенную роль в развитии данного заболевания
играет повышенное количество Д2-рецепторов в хвостатом
ядре, которое в норме должно уменьшаться во второй по-
ловине первого и в течение второго десятилетия жизни [10].
Считается, что хвостатое ядро оказывает тормозное влия-
ние на премоторные зоны коры мозга и само в свою очередь
находится под тормозным влиянием дофамина. Увеличение
дофаминергической активности ведет к торможению хвоста-
того ядра, снижению его влияния на премоторную кору и как
следствие к моторной активации. Тесная взаиморегулирую-
щая связь с другими медиаторными системами может обу-
словливать вторичный характер нарушений дофаминовой
медиации при тиках. Это отмечено по отношению к наруше-
нию тормозных ГАМК-ергических систем и возбуждающих
глутаматергических воздействий.
Существует мнение о возможном влиянии на активность
дофаминергической системы первичного дефекта аппарата
вторичных менеджеров, в частности АМФ, посредника акти-
вации дофаминовых рецепторов.
Гиперкинезы могут развиваться и в результате наруше-
ний в сложной двигательной системе по причине повыше-
ния возбуждающих холинергических воздействий на кору
головного мозга и выпадения тормозящих адренергических
и серотонинергических влияний [1]. При тикозных гиперки-
незах наблюдается повышение концентрации в церебро-
спинальной жидкости эндогенных опиатов. Положительный
результат при лечении СТ антагонистом опиоидных рецеп-
торов налоксоном свидетельствует о гиперактивности опиа-
тергических систем при данном заболевании [20]. У больных
с СТ выявлено повышение содержания в цереброспиналь-
ной жидкости кортикотропин-релизинг-фактора, взаимодей-
ствием которого с норадреналином при развитии стрессовых
реакций можно объяснить усиление тиков при психофизио-
логическом напряжении [2]. что касается связи генов, отве-
чающих за развитие данного гиперкинеза, то есть предполо-
жение о возможном сцеплении гена СТ с d1-дофаминовыми
рецепторами, ген рецептора дофамина d4 (dRd4) и ген ре-
цептора d2 (dRd2) регулируют дофаминовую медиацию. Су-
ществуют данные о связи тикозного гиперкинеза с генами,
реализующими серотониновый и норадреналиновый мета-
болизм [8].
Обобщая полученные данные, большинство исследо-
вателей сходятся во мнении, что механизм развития тиков
связан с нарушением созревания подкорковых ганглиев и
фронтальной коры, дисфункцией кортико-стрио-паллидо-
таламических кругов, сопровождающихся дофаминергиче-
скими расстройствами и нарушением в целом их моноами-
нергической модуляции.
Таким образом, определенные нейромедиаторные и
нейротрансмиттерные изменения, часто вызываемые анте-
натальными воздействиями и генными модификациями, яв-
ляются важнейшим фактором развития поведенческих нару-
шений у детей.
Литература
1. Бехтерева Н.П.Здоровый и больной мозг человека.
– Л.: Наука, 1988.–262 с.
2. Детская поведенческая неврология: Руководство
для врачей / Под ред. Л.С. чутко. – СПб.: Наука, 2009. – 288
с.
3. Ещенко Н.Д. Биохимия психических и нервных бо-
лезней. Избранные разделы. / Учебное пособие. – СПб.: Изд-
во С.-Петерб. ун-та, 2004. – 200с.
4. Ньокиктьен чарльз. Детская поведенческая невро-
логия. В двух томах. Том 2. Пер. с англ. Д.В. Ермолаева, Н.Н.
Заваденко.
5. Asherson P. Attention-deficit Hyperactivity disorder in
the post-genomic era // Eur. Child Adolesc. Psychiatry. – 2004. –
vol. 13, Suppl. 1. – P. 150 – 170.
6. Barr C.L., feng y., Wigg K.G., Schachar R., Tannock R.,
Roberts W., Malone M., Kennedy J.L. 5’-untranslated region of
the dopamine d4 receptor gene and attention-deficit hyperactivity
disorder // Am. J. Med. Genet. – 2001. – vol. 105, № 1. – P. 84 –
90.
7. Cleren C., Calingasan N.y., Chen J., Beal M.f. Celastrol
protects against MPTP– and 3-nitropropionic acid-induced
neurotoxicity // J. Neurochem. – 2005- 94(4): Р 995–1004.
8. Comings d.E., Gade-Andavolu R., Gonzalez N., Wu S.,
Muhleman d., Blake H., dietz G., Saucier G., MacMurray J.P.
Comparison of the role of dopamine, Serotonin and noradrenaline
genes in AdHd, Odd and conduct disorder: multivariate
regression analysis of 20 genes // Clin. Genet. – 2000. – vol. 57,
№ 3. –P-178 – 196.
9. Gill M., daly G. Confirmation of association between
attention deficit hyperactivity disorder and a dopamine transporter
polymorphism // Mol. Psychiatry. -1997. – vol. 2, № 4. – P. 464 –
468.
10. Kienast T., Heinz A. dopamine and the diseased brain
// CNS Neurol. disord. drug Targets. – 2006. – vol. 5, № 1. – P.
109 – 131.
11. Luciana M., Collins P.f., depue RA. Opposing roles
for dopamine and serotonin in the modulation of human spatial
working memory functions // Cereb Cortex. – 1998. – 8 (3):218–
226
12. Malone M.A., Kershner J.R., Swanson J.M. Hemispheric
«nevrologiya»—1(69), 2017
45
ОБЗОР
processing and methylphenidate effects in attention-deficit
hyperactivity disorder // J. Child Neurol.- 1994. – vol. 9. – P. 181
– 189.
13. McCracken J.T. A two-part model of stimulant action
on attention-deficit hyperactivity disorder in children // J.
Neuropsychiatry Clin Neurosci. – 1991. – 3.Р – 201 – 209.
14. Mill J., Sagvolden T., Asherson P. Sequence analysis of
drd2, drd4, and dat1 in SHR and WKy rat strains // Behav. Brain
funct. – 2005. – vol.1, № 1. – P.24.
15. Robinson P.d., Schutz C.K., Macciardi f. et al.
Genetically determined low maternal serum dopamine
B-hydroxylase levels and etiology of autism spectrum disorders
// Am. J. Med. Genet 2001. – 100:30-6 et al., 2001
16. Russell v.A., Sagvolden T., Johansen E.B. Animal
models ofattention-deficit hyperactivity disorder // Behav. Brain
funct. – 2005. – 1: 9
17. Shaywitz S.E., Shaywitz B.A., Cohen d.J. et al.
Monoaminergic mechanisms in hyperactivity // In: M Rutter
(ed) developmental neuropsychiatry. Churchil Livingstone,
Edinburgh. – 1984. – P. 330 – 347.
18. Singer H.S. Tourette syndrome: from behavior to
biology // Lancet Neurol. – 2005. – vol. 4. – P. 149 – 159.
19. Strauss L. Attencion-deficit/Hyperactivity disorder // J.
Biomed. Ther. – 2010. – 4 (1): Р.18–21.
20. van Wattum P.J., Chappell P.B., Zelterman d., Scahill
L.d., Leckman J.f.
Patterns of response to acute naloxone infusion in Tourette’s
syndrome // Mov. disord. – 2000. – vol. 15, № 6. – P. 1252 –
1254.
21. Wang B., Wang y., Zhou R., Li J., Qian Q., yang L., Guan
L., faraone S.v. Possible association of the alpha-2A adrenergic
receptor gene (AdRA2A) with symptoms of attention-deficit /
hyperactivity disorder // Am. J. Med. Genet., B: Neuropsychiatr.
Genet. – 2006. – vol. 141, № 2. – P. 130 – 134.
22. Zuckerman M. Behavioral expressions and biosocial
bases of sensation seeking // Cambridge university Press,
Cambridge. – 1994. – P. 463.
Б
олезнь Паркинсона (БП) является одним наиболее
распространенных заболеваний лиц пожилого воз-
раста, прогрессирующее течение которого практически неиз-
бежно приводит к тяжелой инвалидизации пациентов. Пер-
вое описание синдрома паркинсонизма было опубликовано
английским врачом Джеймсом Паркинсоном в 1817 г. [1]. Од-
нако возможности для разработки эффективной терапии за-
болевания открылись лишь в 1960 году, когда H. Ehringer и
O. Hornykiewicz выявили биохимический субстрат развития
основных двигательных симптомов заболевания – дефицит
дофамина в базальных ганглиях головного мозга при БП [2].
Дофамин не мог быть использован в качестве лекарственно-
го средства, поскольку не проникает через гематоэнцефали-
ческий барьер (ГЭБ).
Новая эра в лечении пациентов с болезнью Паркинсо-
на (БП) началась с публикаций сообщений W. Birkmayer и
O. Hornykiewicz, а также A. Barbeau в 1961-1962 годах о те-
рапевтическом эффекте метаболического предшественни-
ка дофамина – леводопы [3, 4]. Внедрение в практику с се-
редины 1960 годов препаратов леводопы (первоначально в
качестве монокомпонентных, а впоследствии в комбинации
с ингибиторами периферической дофадекарбоксилазы) по-
зволило существенно улучшить состояние больных с БП и
повысить качество их жизни. Вместе с тем многолетний опыт
засвидетельствовал, что первоначальные надежды полно-
стью решить проблему болезни Паркинсона с помощью за-
местительной терапии леводопой оказались несостоятель-
ными. Такая терапия, обеспечивая вначале выраженный
симптоматический эффект, особенно на ранних этапах бо-
лезни, не предотвращает ее дальнейшего прогрессирования
и гибели дофаминергических нейронов черной субстанции,
вследствие чего неизбежно возникающие через 3-5 лет ле-
чения осложнения («истощение» действия дозы, феномен
«включения-выключения», дискинезии и пр.) создают це-
лый ряд новых, весьма серьезных, а часто и непреодолимых
проблем [5, 6]. Дискинезия, после того как обнаружилась,
остается постоянным симптомом, несмотря на то, что мо-
жет уменьшиться с помощью некоторых лекарств. Когда та-
кая флуктуация происходит, то иногда возникает трудность
УДК616.858-008.6
ОСЛОЖНЕНИя ЛЕВОДОПА-ТЕРАПИИ В ПОЗДНИХ
СТАДИяХ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА И ПОДХОДЫ К ИХ
КОРРЕКЦИИ
Прохорова А.В., Мансурова Н.А.
Ташкентская медицинская академия, Бухарский государственный медицинский институт
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, флуктуация, дискинезия, дофамин, леводопа
в равновесии между клиническими симптомами «Выключе-
ния» таких, как тремор, акинезия, ригидность, и симптомами
«Включения»- дискинезии и флуктуации [7]. Риск развития
лекарственных дискинезий увеличивается при раннем воз-
расте дебюта заболевания, высоком уровне суточной дозы
леводопы и большей продолжительности ее приема. Ряд ис-
следователей отмечают, что факторами риска лекарствен-
ных дискинезий являются женский пол и низкая масса тела
[8]. Однако к настоящему времени окончательно не выясне-
но: в какой степени двигательные осложнения являются ре-
зультатом лечения, а в какой – следствием прогрессирова-
ния болезни.
Согласно современной концепции, основанной на дан-
ных экспериментальных и клинических исследований, об-
щий патогенетический фактор для развития дискинезий и
флуктуаций - прерывистая кратковременная стимуляция до-
фаминовых рецепторов стриатума, обусловленная коротким
периодом действия стандартных препаратов леводопы [9,
10, 11, 12]. Прерывистая (пульсирующая) стимуляция дофа-
миновых рецепторов реализуется в условиях значительного
сокращения количества пресинаптических окончаний дофа-
миновых нейронов, в везикулах которых накапливается до-
фамин и поддерживается его резерв. Как известно, леводо-
па имеет короткий период полужизни в плазме крови – около
60-90 мин. После прохождения гематоэнцефалического ба-
рьера леводопа под действием ДОФА-декарбоксилазы ме-
таболизируется в дофамин, который накапливается в вези-
кулах пресинаптических окончаний дофаминовых нейронов
[13]. Полагают, что именно наличие резерва дофамина в
пресинаптических окончаниях дофаминовых нейронов, обе-
спечивающего постоянный режим активации постсинаптиче-
ских дофаминовых рецепторов, играет ведущую роль в под-
держании продолжительного эффекта леводопы на ранних
этапах заболевания [11]. Снижение количества дофамин-
продуцирующих нейронов черной субстанции приводит к
ускорению обмена дофамина в оставшихся клетках и его
пульсирующему выбросу в синаптическую щель. Кроме того,
в переработке поступающий извне леводопы все большее
участие принимают недофаминергические нейроны, напри-
