Биология ва тиббиёт муаммолари, 2016, №2 (87) 91
УДК: 616-006.88:615.357
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ГОРМОНОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С
РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
М.Н. ТИЛЛЯШАЙХОВ
1
, Ш.Х. ЮСУПОВ
2
, Е.В. БОЙКО
2
, Р.М. ВАЛИЕВА
3
1 - Республиканский Онкологической Научный Центр;
2 - Ташкентский городской онкологической диспансер;
3 - Ташкентская Медицинская Академия, Республика Узбекистан, г. Ташкент
ТАРҚАЛГАН ПРОСТАТА БЕЗИ САРАТОНИДА ГОРМОНАЛ ТЕРАПИЯНИ
СОЛИШТИРМА-ҚИЁСИЙ САМАРАДОРЛИГИ
М.Н. ТИЛЛЯШАЙХОВ
1
, Ш.Х. ЮСУПОВ
2
, Е.В. БОЙКО
2
, Р.М. ВАЛИЕВА
3
1 - Республика Онкология Илмий Маркази;
2 - Тошкент шаҳар онкология диспансери;
3 - Тошкент Тиббиёт Академияси, Ўзбекистон Республикаси, Тошкент
COMPARATIVE ANALYSIS OF EFFICIENCY OF HORMONAL THERAPY IN ADVANCED
PROSTATE CANCER PATIENTS
M.N TILLYASHAYKHOV
1
, Sh.X. YUSUPOV
2
, E.V. BOYKO
2
, R.M VALIEV
3
1 - National center of oncology
2 - Tashkent city oncology dispensary;
3 - Tashkent Medical Akademy, Republic of Uzbekistan, Tashkent
Тадқиқот ишида 235 тарқалган простата бези саратони ташхиси билан даволанган беморлар
киритилди. “Максимал андроген блокада” режимидаги гормонотерапия асосида простата безида
андрогенларни (антиандроген) ўз рецепторлари билан боғланишни олдини олиш ва андроген
синтезини тўсишга (РГЛГ аналоглари - рилизинг гормонни лютиенловчи гормони) қаратилган қўшма
даво усули бўлиб, солиштириш йўли билан қиёсий самарадорлик ўрганилди. Простата бези
саратонини прогностик омилларни ҳисобга олиб, гормонал даволашни оптимал режимини танлаш
натижасида беморларни ҳаёт сифатини яхшилаш билан бирга даво самародорлигини яхшилашга
эришдик.
Калит сўзлар:
простата саратони, гормонал даво, кастрация.
The study included 235 patients with advanced prostate cancer (PCa). There was provided compara-
tive study of the effectiveness of the treatment methods, based on combination of the biosynthesis of andro-
gen suppression (LHRH analogues) and prevent the binding of androgens (anti-androgens) to their receptors
in the prostate tissue - hormone "maximal androgen blockade" (MAB). Certain path we select the optimum
mode of hormonal therapy, depending on prognostic factors have led to improve treatment outcomes and
quality of life of patients with advanced prostate cancer.
Keywords:
prostate cancer, surgical castration, hormonal therapy.
Рак предстательной железы (РПЖ) являет-
ся наиболее распространенной онкологической
патологией у мужчин после 50 лет и занимает
второе место в ряду причин смерти мужчин от
рака после опухоли легкого [1].
Опухоль предстательной железы является
гормонально-зависимой, медленно, но постоян-
но увеличивается в размерах. Андрогенная зави-
симость возникновения РПЖ подтверждена кли-
нической практикой, т.е. антиандрогенная тера-
пия способствует уменьшению выраженности
симптомов более чем в 80% случаев [2]. За по-
следние десятилетия разработано большое коли-
чество методов гормонотерапии РПЖ, направ-
ленных на снижение уровня основного активно-
го андрогена - тестостерона в крови путем по-
давления его синтеза в яичках и коре надпочеч-
ников. Классическая гормонотерапия включает
или двухстороннюю орхэктомию, или назначе-
ние препаратов эстрогенного действия [3].
Орхэктомия является эффективным мето-
дом снижения содержания в крови тестостерона
(95% этого гормона продуцируется клетками
Лейдига), но не оказывает действия на продук-
цию андрогенов надпочечниками. Препараты
эстрогенного действия подавляют продукцию
тестостерона яичками путем торможения секре-
ции гонадотропинов, но не действуют на секре-
цию адренальных андрогенов. Эстрогенотерапия
также вызывает повышение уровня пролактина в
крови, который усиливает транспорт андрогенов
в клетки РПЖ, что стимулирует рост опухоли.
Кроме того, применение эстрогенотерапии свя-
зано с риском сердечно-сосудистых и тромбоэм-
Сравнительная оценка эффективности гормонотерапии у больных с распространенным…
92 Проблемы биологии и медицины, 2016, №2 (87)
болических осложнений. В связи с недостатками
традиционных рутинных методов лечения РПЖ
предлагаются альтернативные методы гормоно-
терапии [4].
Согласно современным представлениям,
пролиферативные процессы в нормальной и
опухолевой ткани предстательной железы зави-
сят от сочетанного влияния андрогенов, выраба-
тывающихся тканью яичек и корой надпочечни-
ков, а стимуляцию их биосинтеза осуществляет
гормон передней доли гипофиза - лютеинизиру-
ющего гормона рилизинг-гормон (ЛГРГ) [5].
Использование агонистов ЛГРГ приводит к сни-
жению концентрации тестостерона в крови (до
уровня после кастрации) путем десенсибилиза-
ции гипофизарных рецепторов гонадотропин-
рилизинг-гормона [6]. Нами было проведено
изучение эффективности гормонотерапии с ис-
пользованием агонистов ЛГРГ в комбинации с
бисфосфонатами у больных с распространенным
РПЖ.
Цель:
Сравнительная оценка эффективно-
сти гормонотерапии с использованием агонистов
ЛГРГ в комбинации с бисфосфонатами у боль-
ных с распространенным РПЖ и у больных с
проведенной орхиэктомией.
Материал и методы.
В исследование бы-
ло включено 235 больных с распространенным
РПЖ, проходивших лечение в Городском онко-
логическом диспансере, г. Ташкента.
Больные были разбиты на 2 группы: груп-
па 1 (n=49) – больным была проведена хирурги-
ческая кастрация; группа 2 (n=186) – больные
получали комбинированную гормональную те-
рапию.
Все больные из группы 2 принимали лече-
ние в режиме максимальной андрогенной блока-
ды (МАБ) препаратом - агонистом ЛГРГ – гозе-
релина ацетат 3,6 мг в виде депо-инъекции 1 раз
в месяц и инъекционной формой ципротерона
ацетат по 300 мг 2 раза в месяц в комбинации с
бисфосфонатами. Больные, получавшие препа-
раты из группы бисфосфонатов - золедроновую
кислоту, дополнительно ежедневно получали
500 мг кальция в виде пищевой добавки и вита-
мин D в таблетированной форме (500 I.U). При-
ем этих препаратов уменьшал компенсаторное
возрастание уровня паращитовидного гормона
(ПЩГ) в сыворотке, который возникает в ответ
на транзиторную гипокальциемию, вызванную
введением бисфосфоната. Длительность лечения
составляла 12 мес.
Объективная оценка результатов прове-
денной терапии производилась перед началом
лечения и через 6 мес. При оценке принимались
во внимание данные пальцевого ректального ис-
следования, уровень простата специфического
антигена (PSA), морфологическое исследование,
данные УЗИ, компьютерной томографии, сцин-
тиграфии скелета, необходимых рентгено-
радиологических исследований.
Результаты и обсуждение.
В исследова-
ние было включено 235 больных с распростра-
ненной аденокарциномой предстательной желе-
зы.
В группе 1 (n=49), где больным была про-
ведена орхиэктомия, средний возраст больных
составил 77,08±1,12 лет. У 18 больных
(36,7±6,88%) степень распространенности опу-
холевого процесса была T
2
N
x
M
x
, у 26
(53,1±7,12%) – T
3
N
x
M
x
, у 5 (10,2±4,32) – T
3
N
x
M
x
.
У 19 больных (38,7±6,96%) обнаруживались ме-
тастазы в кости скелета, забрюшинные и под-
вздошные лимфоузлы.
В группе 2 (n=186), где больные получали
комбинированную гормонотерапию, средний
возраст больных составил 75,46±0,66 лет. У 59
больных (31,7±3,41%) степень распространенно-
сти опухолевого процесса была T
2
N
x
M
x
, у 102
(54,8±3,64%) – T
3
N
x
M
x
, у 25 (13,4±2,50) –
T
3
N
x
M
x
. У 37 больных (19,9±2,92%) обнаружи-
вались метастазы в кости скелета, забрюшинные
и подвздошные лимфоузлы.
На рис. 1 приведены результаты определе-
ния PSA до начала и после проведения лечения.
Как видно из результатов определения
PSA, до проведения лечения уровень маркера у
больных РПЖ обеих групп значительно превы-
шал концентрацию данного протеина в норме
(<4,0 нг/мл). Проведение терапии в течение 1
месяца позволило снизить данный показатель до
12,41±1,94 нг/мл в группе 2, у пациентов в груп-
пе 1 уровень PSA был значительно выше -
29,4±4,8 нг/мл. При планировании интермитти-
рующей терапии нами еженедельно проводился
мониторинг уровня PSA: если он был больше 20
нг/мл и в результате лечения снизился до пока-
зателей менее 4 нг/мл, то новый цикл гормоно-
терапии назначался до достижения концентра-
ции PSA 10-20 нг/мл, при этом учитывался
«биохимический рецидив», возможный после
проведения 1 этапа лечения.
Через 6 месяцев после начала лечения у
больных РПЖ в группе 2 уровень PSA в крови в
среднем составлял 3,81±0,30 нг/мл, что соответ-
ствует показателям нормы для здорового чело-
века. У пациентов в группе 1 концентрация мар-
кера оставалась все еще значительной и превы-
шала показатели нормы более чем в 8 раз.
М.Н. Тилляшайхов, Ш.Х. Юсупов, Е.В. Бойко, Р.М. Валиева
Биология ва тиббиёт муаммолари, 2016, №2 (87) 93
Рис. 1.
Результаты определения PSA до начала и после проведения лечения у больных распростра-
ненным РПЖ: группа 1 (n=49) – больным была проведена хирургическая кастрация; группа 2 (n=186)
– больные получали комбинированную гормональную терапию.
Максимальная концентрация тестостерона
в обеих группах была в пределах 30-40 нг/дл, т.е.
была меньше кастрационного уровня гормона
(50 нг/дл). В процессе гормонотерапии распро-
страненного РПЖ критериями назначения и от-
мены приема гормональных препаратов нами
были определены динамика клинических симп-
томов рака, уровня PSA и тестостерона, тяжесть
осложнений гормонотерапии со стороны сер-
дечно-сосудистой системы и печени. При этом
отмечалось важное преимущество выбранной
нами тактики лечения - повышение качества
жизни больных РПЖ за счет снижения побоч-
ных эффектов гормонотерапии.
На рис. 2 представлены результаты опре-
деления размера опухоли до и после проведен-
ного лечения у больных распространенным
РПЖ. Динамика уменьшения объема опухоли
после проведенной гормонотерапии показывает
хорошие результаты лечения. Через 1 месяц по-
сле назначения препаратов объем опухоли у
больных РПЖ уменьшился в среднем на 17,9%.
В последующие 6 месяцев выбранная нами так-
тика лечения больных позволила ингибировать
опухолевый процесс – противоопухолевый эф-
фект составил 67,7%. У больных в группе 1 раз-
мер опухоли также уменьшался, однако динами-
ка этого процесса была значительно ниже, если
сравнивать с аналогичными показателями в
группе 2.
Рис. 2.
Результаты определения объема опухоли (см
3
) до начала и после проведения лечения у боль-
ных РПЖ: группа 1 (n=49) – больным была проведена хирургическая кастрация; группа 2 (n=186) –
больные получали комбинированную гормональную терапию.
Сравнительная оценка эффективности гормонотерапии у больных с распространенным…
94 Проблемы биологии и медицины, 2016, №2 (87)
Через 1 месяц после проведения операции
объем опухоли у больных РПЖ в группе 2
уменьшился в среднем на 19,6%, а в последую-
щие 6 месяцев противоопухолевый эффект со-
ставил 30,5%.
Гормональная зависимость РПЖ дала ос-
нование выработать, наряду с созданием совре-
менных гормональных препаратов, более эффек-
тивный метод лечения, основанный на комбина-
ции подавления биосинтеза андрогенов (аналоги
ЛГРГ) и предотвращения связывания андрогенов
(антиандрогены) с их рецепторами в ткани пред-
стательной железы [7]. Подобный комплексный
подход к гормонотерапии РПЖ получил назва-
ние «максимальной андрогенной блокады»
(МАБ). В настоящее время МАБ является «золо-
тым стандартом» в лечении РПЖ. Результаты
наших исследований подтверждают эффектив-
ность гормонотерапии МАБ при сравнении с
традиционным методом хирургической кастра-
ции. Так, неэффективность лечения (прогресси-
рование заболевания, смерть) в течение 160 нед
наблюдения чаще отмечалась нами у пациентов
группы 1. В тоже время, при применении МАБ
уровень PSA у 70% больных оставался в преде-
лах нормы в течение 3 мес после лечения, а по-
сле кастрации (в том числе и медикаментозной)
нормальный уровень PSA в течение 3 мес сохра-
нялся лишь у 10% больных.
Заключение.
Результаты наших исследо-
ваний подтверждают эффективность гормоноте-
рапии МАБ при сравнении с традиционным ме-
тодом хирургической кастрации. Определенные
нами пути выбора оптимального режима гормо-
нальной терапии в зависимости от прогностиче-
ских факторов привели к улучшению результа-
тов лечения и качества жизни больных распро-
страненным РПЖ. При этом, преклонный воз-
раст больных РПЖ (75,46±0,66 лет), распростра-
ненность опухолевого процесса стадий Т2-3,
наличие метастазов в кости скелета, забрюшин-
ные и подвздошные лимфоузлы не являются ли-
митирующим фактором при назначении выбран-
ной нами гормонотерапии.
Литература:
1.
Bishr M., Boehm K., Trudeau V. Medical man-
agement of benign prostatic hyperplasia: Results
from a population-based study. // Can Urol Assoc J.
-2016. - 10(1-2). - 55-59.
2.
Foley C., Mitsiades N. Moving Beyond the
Androgen Receptor (AR): Targeting AR-Interacting
Proteins to Treat Prostate Cancer. // Horm Cancer. –
2016. - 7(2). - 84-103.
3.
Chopra S., Rashid P. Management of castra-
tion-resistant (advanced) prostate cancer (CRPC):
rationale, progress and future directions. // Aust
Fam Physician. – 2015. - 44(5). - 302-305.
4.
Chandrasekar T., Yang J.C., Gao A.C., Evans
C.P. Mechanisms of resistance in castration-
resistant prostate cancer (CRPC). // Transl Androl
Urol. – 2015. - 4(3). - 365-380.
5.
Soga N., Kageyama T., Ogura Y., Yamada T.,
Hayashi N. Clinical Effect of Switching from a Lu-
teinizing Hormone-Releasing Hormone Agonist to
an Antagonist in Patients with Castration-Resistant
Prostate Cancer and Serum Testosterone Level ≥ 20
ng/dl. // Curr Urol. – 2016. - 9(1). - 31-35.
6.
Sun M., Choueiri T.K., Hamnvik O.R. et al.
Comparison of Gonadotropin-Releasing Hormone
Agonists and Orchiectomy: Effects of Androgen-
Deprivation Therapy. // JAMA Oncol. – 2015. – 23.
- 1-8.
7.
Hingorani M., Dixit S., Bashir F. et al. Sequen-
tial maximum androgen blockade (MAB) in mini-
mally symptomatic prostate cancer progressing after
initial MAB: two case reports. // Cancer Biol Med. –
2014. - 11(4). - 277-280.
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА
ЭФФЕКТИВНОСТИ ГОРМОНОТЕРАПИИ
У БОЛЬНЫХ С РАСПРОСТРАНЕННЫМ
РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
М.Н. ТИЛЛЯШАЙХОВ
1
, Ш.Х. ЮСУПОВ
2
,
Е.В. БОЙКО
2
, Р.М. ВАЛИЕВА
3
1 - Республиканский Онкологический
Научный Центр;
2 - Ташкентский городской онкологический
диспансер;
3 - Ташкентская Медицинская Академия,
Республика Узбекистан, г. Ташкент
В исследование было включено 235 боль-
ных с распространенным раком предстательной
железы (РПЖ). Проведено сравнительное иссле-
дование эффективности метода лечения, осно-
ванного на комбинации подавления биосинтеза
андрогенов (аналоги ЛГРГ) и предотвращения
связывания андрогенов (антиандрогены) с их
рецепторами в ткани предстательной железы -
гормонотерапия «максимальной андрогенной
блокады» (МАБ). Определенные нами пути вы-
бора оптимального режима гормональной тера-
пии в зависимости от прогностических факторов
привели к улучшению результатов лечения и
качества жизни больных распространенным
РПЖ.
Ключевые слова:
рак простаты, ка-
страция, гормональная терапия.
