<Вестниқврача, 2011, № 1, Самарканд
Муминова Ф.Р.,
Негмаджанов Б.Б.,
Раббимова Г. Т.,
Шопулатпов Э.Х.
Врожденная дисфункция коры надпочечников
(ВДКН) -
(врожденная гиперплазия надпочечников,
адреногенитальный синдром, синдром Апера-Галле)
относительно редкое заболевание с аутосомно-
рециссивным
характером
наследования
и-
обусловленное
генетическим
дефектом
синтеза
андрогенов
в
надпочечниках
вследствие
недостаточности одного из ферментов.
ВДКН
-
это
патологическое
состояние,
обусловленное изменением секреции и метаболизма
андрогенов или повышенной чувствительностью тканей
к нормальному уровню андрогенов. Гиперандрогения
характеризуется нарушением менструальной функции
вплоть до аменореи на фоне хронической ановуляции в
сочетании с гирсутизмом, патологией метаболических
процессов,
невынашиванием
беременности
и
бесплодием
[5,6,26].
Длительное
существование
гиперандрогении и хронической ановуляции повышает
риск развития рака эндометрия и молочных желез,
сердечнососудистой патологии и сахарного диабета 11
типа. Удельный вес бесплодия, обусловленного
гиперандрогенией,
в
структуре
женской
инфантильности составляет более 20%, а риск
репродуктивных
потерь
в
случае
наступления
беременности - до 73% [1].
Проявления гиперандрогении, изменяя привычный
женский
образ,
неспособность
к
зачатию
и
вынашиванию
ребенка
порождает'
серьезные
психологические проблемы, влечет за собой нарушение
взаимоотношений в семье [21]. Наконец, известно, что
частота проявлений синдрома гиперандрогении у
женщин и девочек-подростков в последние годы неук-
лонно возрастает.
В основе этой патологии лежит нарушение одного
из этапов биосинтеза кортизола в коре надпочечников,
хронический дефицит
кортизола по принципу
отрицательной обратной связи стимулирует секрецию
АКТГ что и служит причиной гиперплазии коры
надпочечников. Недостаточность стероидогенных фер-
ментов приводит к накоплению промежуточных
продуктов стероидогенеза, а также к активации
альтернативных путей синтеза стероидов. Синтез
кортизола в надпочечниках плода под влиянием
адренокортикотропного гормона (АКТГ) начинается
рано; в связи с этим дефект ферментных систем
приводит к вирилизации
-
до рождения ребенка. Так как к этому сроку
формирование
внутренних
половых
органов
заканчивается, вирилизация затрагивает наружные
половые органы. Дефект 21- гидроксилазы
обусловливает развитие двух клинических форм
болезни
-
неосложненной
(простой,
или
вирилизирующей) и сольтеряю- щей, а дефект 11 -
гидроксилазы - развитие гипертонической формы. В
случаях классического АГС, называемого
простой
вирилизирующей формой АГС
гиперандрогения
начинается во внутриутробном периоде на 11-12
неделе с началом гормональной функции коры
надпочечников. В физиологических условиях кора
надпочечников играет важную роль в функ-
ционировании фетоплацентарного комплекса. В так
называемой фетальной зоне коры надпочечников,
которая после рождения ребенка превращается в
сетчатую, вместо синтеза андрогенов происходит
образование Д.Э.А-С до 90%, которого в плаценте
превращается в эстриол - главный гормональный
протектор беременности, Madden J. показали, что
кора надпочечников плода секретирует Д.Э.А-С в 10
раз больше, чем надпочечники матери. В норме сразу
после рождения ребенка фетальная зона коры
надпочечников подвергается инволюции. При АГС
она
остается
гиперплазированной,
чем
и
обусловлено второе название - врожденная
гиперплазия коры надпочечников. Гиперандрогения,
вызывает вирилизацию наружных половых органов
плода женского пола: пенисообразное развитие
клитора, неразде- ление урогенитального синуса
(нижней трети влагалища и уретры), слияние нижней
трети больших срамных губ [13,16,21].
У мальчиков избыточное содержание над-
почечниковых андрогенов вызывает развитие
изосексуального
ложного
преждевременного
созревания: вторичные половые признаки у таких
мальчиков появляются рано и сочетаются с
ускоренным
физическим
развитием,
преждевременным закрытием зон роста, малыми
размерами яичек. Гораздо чаще встречается так
называемая иеклассическая, мягкая или поздняя
форма адреногенитального синдрома, которую
удачно назвали врожденная дисфункция коры
надпочечников. Неклассическая форма или дефицит
21-гидроксилазы «с поздним началом» - болезнь
развивается у пациенток в детстве или молодом
возрасте, от
ВРОЖДЕННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ У ДЕВОЧЕК И
ПОДРОСТКОВ
Кафедра акушерства и гинекологии (зав. - проф. Б. Б. Негмаджанов) педиатриче; (ректор - проф. А.М.
Шамсиев)
ского факультета Сам МИ
■Иестник^врача, 2011, % 1, Самар.^анд
1W
мечают преждевременное появление лобкового
оволосения или фенотип, характерный для синдрома
поликистоз яичников. У женщин обнаруживают
гирсутизм, первичную или вторичную аменорею или
ановулаторное бесплодие [3,6.11].
У мальчиков избыточное содержание над-
почечниковых
андрогенов
вызывает
развитие
изосексуального
ложного
преждевременного
созревания: вторичные половые признаки у таких
мальчиков появляются рано и сочетаются с ускоренным
физическим развитием, преждевременным закрытием
зон роста, малыми размерами яичек.
Сопыперяющая форма -
в 75% случаев у обоих
полов
также
отмечается
сопутствующая
недостаточность альдестерона. Клиническая картина
сольтеряющей формы ВДКН помимо признаков
вирилизации
характеризуется
симптомами
минералокортикоидной недостаточности, с первых
недель жизни проявляющейся медленным увеличением
массы тела, срыгиванием, рвотой, обезвоживанием,
гипонатриемией и гиперкалиемией, т.е. симптомами
острой недостаточности надпочечников. В дополнение к
описанным признакам у новорожденных на первой
неделе жизни возникает сольтеряю- щий криз и
артериальная гипертензия.
Гипертоническая
форма
ВДКН
помимо
вирилизации
характеризуется
повышенным
АД.
Нередко артериальная гипертензия у таких больных
приобретает
злокачественное
течение.
Обычная
гипотензивная терапия, как правило, не дает эффекта. С
первых дней жизни ребенка вирильная и сольтеряющая
форма болезни характеризуются высоким уровнем 17-
оксипрогестерона в крови. Он в десятки и сотни раз
превышает нормальные показатели (15-20 нмоль/л). С
учетом
суточного
ритма
исследование
17-
оксипрогестерона достаточно проводить один раз, в
интервале от 7 до 9 часов утра, для чего необходимо
взять каплю крови у ребенка на фильтровальную бумагу
на 2-5 день жизни. Этот показатель может служить
скрининг-тестом
у
новорожденных.
Известна
возможность проведения этого теста и со слюной
ребенка, а также в амниотической жидкости в первый
триместр беременности с целью пренатальной
диагностики ВДКН.
Достоверным диагностическим критерием служит
также определение тестостерона, но в более поздние
сроки - с 4-5 месяца жизни. Уровень его обычно
повышается в 5-10 раз по сравнению с нормальными
показателями (0,17 - 0,7 нмоль/мл).
В прежние годы основным методом диагностики
было исследование экскреции 17- кетостероидов с
мочой. Однако, этот тест для грудных детей практически
не выполним из-за трудностей сбора мочи в течение
суток, он может быть использован у детей более стар-
шего возраста.
При гипертонической форме ВДКН повышен
уровень' 11-дезоксикортизола в крови и тетра-гидро-11 -
дезоксикортизола в моче [7,20,25].
Диагностическую помощь оказывает проба с
дексаметазоном, которая считается положительной для
доказательства
ВДКН,
если
уровень
17-
оксипрогестерона в крови или 17- кетостероидов в
суточной моче снижается более, чем на 50% против
исходного. При рождении ребенка с интер- или
гетеросексуальным строением наружных гениталий
обязательным диагностическим методом исследования
должно являться определение полового хроматина и
кариотипа. У всех детей женского пола половой
хроматин положительный, кариотип 46ХХ. Иногда
указанные исследования необходимы и у мальчиков с
двусторонним брюшным крипторхизмом и гипоспадией
уретры, что также может вызвать сомнение при уста-
новлении пола ребенка [7,10].
Характерными признаками сольтеряющей формы
ВДКН при лабораторном исследовании являются
гиперкалиемия, гипонатриемия и гипохлоремия;
изменяется и нормальное соотношение калия и натрия в
сыворотке крови, в норме составляющее 1:30.
Гиперкалиемия может быть выявлена и на ЭКГ.
Для диагностики ВДКН и уточнения половой
принадлежности
необходимо
проводить
УЗИ
надпочечников, матки, яичников. В норме при УЗИ
надпочечники имеют треугольную или округлую форму,
при ВДКН - определяется их гиперплазия, которую, в то
же время, следует дифференцировать с андростеромой.
При опухоли надпочечника проба с дексаметазоном
должна быть отрицательной. В настоящее время
используется
также
компьютерная
томография
надпочечников и внутренних гениталий.
Основной задачей лечения является заместительная
терапия глюкокортикоидами при вирильной форме и
глюко- и минералокортикоидами - при сольтеряющей
форме ВДКН. Назначение этих гормонов тормозит
усиленную секрецию АКТГ гипофизом, а следова-
тельно, и секрецию андрогенов надпочечниками. При
постоянном
применении
глюкокортикоидов
уменьшается вирилизация организма: у девочек
наступает феминизация, под влиянием собственных
овариальных гормонов развиваются молочные железы,
появляется менстру
(Вести иқврача, 2011, № 1, Самарканд
альный цикл. У мальчиков начинается истинное половое
развитие, появляется сперматогенез.
При лечении вирильной формы ВДКН используется
преднизолон в дозах от 1 до 10 мг в сутки, что
определяется возрастом и степенью вирилизации. Этот
Препарат при необходимости длительного применения
более предпочтителен, чем дексаметазон или кортизон.
Преднизолон обладает некоторыми минералокор-
тикоидными свойствами и более длительно сохраняет
достаточную концентрацию в крови.
Назначение преднизолона рекомендуется проводить
в соответствие с суточным ритмом тестостерона - в 2
приема: в 6-7 часов утра - 2/3 или 1/2 суточной дозы и
поздно вечером - в 22-23 часа - 1/3 или 1/2 дозы.
В пубертатном периоде у девочек при нарушениях
менструального цикла часть дозы преднизолона в
вечерние часы рекомендуется заменять дексаметазоном.
В настоящее время появились таблетированные
формы гидрокортизона, которые назначаются из расчета
10-20 мг/м
2
поверхности зела ребенка.
Лечение гормонами должно проводиться ежедневно
и пожизненно. Критериями компенсации при вирильной
форме болезни являются нормализация темпов роста и
полового развития, скелетного созревания, отсутствие
признаков прогрессирования вирилизации и кризов
острой
надпочечниковой
недостаточности,
нормализация 17-кетостероидов в суточной моче (до
нормы по костному возрасту), значительное снижение
17-оксипрогестерона и тестостерона в крови.
При возникновении у больных ВДКН ин-
теркурентных заболеваний необходимо увеличивать
дозы преднизолона в соответствие с- тяжестью
состояния больного.
При
сольтеряющей
форме
ВДКН,
кроме
преднизолона, назначаются минералокортикоиды. Как
правило, сольтеряющая форма болезни проявляет себя
острым кризом надпочечниковой недостаточности, что
требует срочной лечебной помощи этим больным. При
выведении из криза необходима не только за-
местительная гормональная терапия, но и борьба с
дегидратацией. С этой целью используют внутривенное
капельное введение физиологического раствора и 5%
раствора глюкозы (100-150 мл на кг массы тела),
гидрокортизон (10-30 мг/кг) или преднизолон (10-15
мг/кг), а также ДОК/Х (дезоксикортикостеронацетат) не
менее 2-3 мг в течение первых суток. В последующие
сутки быстро снижают дозу преднизолона до 5-10 мг в
сутки и переходят на его пероральный прием. Раствор
ДОКА следует вводить еще в течение 20-30 дней по 1 мл
в день. Вместо ДОКА при стабильном улучшении
состояния через 3-5 дней можно перейти на пероральное
лечение кортинефом, который обладает выраженными
минералокортикоидными свойствами (в 5-10 раз пре-
вышает ДОКА) и глюкокортикоидным эффектом. Одна
таблетка корти нефа содержит 0,1мг препарата. Лечение
следует начинать с меньших доз - 1/4 или 1/2 таблетки
один раз, утром. В дальнейшем, под контролем общего
состояния больного и уровня электролитов крови, а
также данных ЭКГ, дозу кортинефа увеличивают до 1,
иногда - До 2 таблеток в сутки, при этом можно
несколько уменьшить дозу преднизолона [10,17,30].
При назначении минералокортикоидов нужно
следить за симптомами возможной передозировки
препарата: появлением отечности, повышением АД и
уровня натрия в сыворотке крови.
Используемые ранее кристаллы ДОКСА для
подсадки в подкожно-жировую клетчатку, действие
которых продолжалось от 6 до 9-12 месяцев, в настоящее
время не применяются в связи с отсутствием
производства этих препаратов и появлением новых
лечебных форм (кортинеф).
Критериями адекватности лечения сольтеряющей
формы ВДКН являются исчезновение дегидратации,
тошноты, рвоты, нормализация АД и уровней
содержания натрия и калия в сыворотке крови. Следует
обратить внимание на необходимость стремления к
наиболее адекватной терапии этих больных. Нужно пом-
нить, что перерыв в лечении неизбежно приводит к
рецидиву
заболевания,
а
большие
дозы
глюкокортикоидов - к быстрому нарастанию веса,
гипертонии, появлению стрий на коже, матронизму,
остеопорозу, снижению иммунитета, образованию язв в
желудке, двенадцатиперстной кишке, повышению
уровня сахара крови. В связи с этим необходим
систематический контроль за лечением по данным 17-
оксипрогестерона,
электролитов
крови
и
17-
кетостероидов мочи у более старших детей, а также - по
уровню активности ренина в плазме. Уровень 17-
оксипрогестерона в сыворотке может превышать
нормальные показатели менее, чем в 2 раза.
Как уже было упомянуто, гипертоническая форма
ВДКН у детей встречается очень редко. При лечении
этой формы, наряду с глюкокортикоидами, назначаются
гипотензивные
препараты;
применение
только
гипотензивных средств не эффективно [13].
Хирургическое лечение при ВДКН применяют у лиц
с генетическим и гонадным женским полом для
устранения вирильных нарушений наружных половых
органов. Корригирующая пластическая операция на
фоне адекватной гормонотерапии проводится через 1
год после начала лечения: на первом этапе производят
клитеротомию, на втором - ближе к пубертатному
возрасту - вскрытие урогенитального синуса. Даже при
резкой вирилизации наружных гениталий не встает
вопрос об образовании искусственного влагалища,- так
как оно развивается до обычных размеров под влиянием
систематического
лечения
глюкокортикоидными
препаратами. Хирургическое лечение продиктовано не
только
косметической
необходимостью.
Гетеросексуальное строение наружных гениталий может
приводить к патологическому формированию личности
и даже к суициду. Корригирующая операция направлена
на реализацию возможности нормальной половой жизни
и выполнения детородной функции.
Выбор пола у больных ВДКН является очень
важным вопросом, который может быть правильно
решен при раннем распознавании болезни - в первую
неделю жизни. Ио, к сожалению, нередко при
<Вестниқврача, 2011, № 1, Самарканд
выраженной вирилизации наружных половых органов
девочки с рождения регистрируются как мальчики и
получают соответствущее воспитание. При ВДКН у лиц
с генетическим и гонадным женским полом единственно
целесообразным решением является выбор женского
гонадного пола не только в первые 2 года жизни, но в
любом возрасте, в котором впервые был правильно
определен биологический женский пол [16,17].
Однако, перемена пола - очень сложный вопрос для
больного, особенно в пре- и пубертатном периоде. При
этом необходимо, учитывая возраст больного, знать его
психосоциальные и психосексуальные установки.
Подчас нужна длительная постепенная психологическая
подготовка, а после перемены гражданского пола -
продолжительная адаптация. Нередко семье больного
приходится сменить место жительства для меньшей
психологической травматизации ребенка и всей семьи.
Пациенты, пожелавшие сохранить ошибочно присво-
енный им мужской пол, обречены на бесплодие, на
невозможность полноценной жизни из- за порока
развития "полового члена", на необходимость применять
андрогены на фоне глюкокортикоидной терапии. Кроме
того,
приходится
прибегать
к
оперативному
вмешательству - удалению внутренних половых органов
(матки и ее придатков), что может привести к развитию
посткастрационного синдрома.
Врачебной ошибкой явяется сохранение мужского
пола больным с генетическим и гонадным женских
полом. В ряде случаев сохранение мужского пола
является следствием недостаточной психологической
подготовки больного, которая должна проводиться
урологом, гинекологом, психотерапевтом, сексопа-
тологом (в зависимости от возраста пациента) [10,20].
В то же время, при правильном подходе к смене
гражданского
пола
и
начале
лечения
глюкокортикоидами
быстро
осуществляется
феминизация, развитие молочных желез, появление
менструаций,
становится
реальной
возможность
осуществления репродуктивной функции в дальнейшем.
Следует подчеркнуть, .что смена гражданского пола
должна осуществляться с учетом всех юридических
правил.
При своевременно начатом и адекватно проводимом
лечении, особенно вирильной формы ВДКН, прогноз в
отношении жизни и трудовой деятельности может быть
вполне благоприятным [8,10].
Особого внимания требует сольтеряющая форма
болезни, дающая тяжелые обострения у ребенка при
присоединении
интеркурентных
заболеваний,
стрессовых состояниях или нерегулярном лечении.
Больные
ВДКН
должны
находиться
на
диспансерном учете у эндокринолога, так как они
нуждаются в пожизненном применении гормональных
препаратов. В зависимости от возраста и адекватности
проводимой
терапии
дети
осматриваются
эндокринологом не реже 2 раз в год (по показаниям -
чаще); минимум дважды в течение года у них должны
контролироваться
показатели
17-оксипрогестерона
крови или 17-кетостероидов мочи. Больные ВДКН
требуют также периодических консультаций гинеколога
и уролога, при необходимости - других специалистов
[5,7,10].
Врожденную дисфункцию коры надпочечников у
девочки необходимо диагностировать как можно
раньше, в первые месяцы жизни, чтобы избежать
нежелательного влияния на организм избытка
андрогенов. В постнатальном периоде бисексуальное
строение
наружных
гениталий
требует
дифференциальной диагностики с различными формами
ложного мужского гермафродитизма. Основой пра-
вильной диагностики остается определение кариотипа
или полового хроматина.
Литература
1.
Врожденная дисфункция коры надпочечников у детей: пособие для врачей / В. А. Петеркова, Т.В. Се- мичева, Э.С. Кузнецова и др.
-
М. - 2003 - 4 5 с.
2.
Дедов И.И. Половое развитие детей: норма и патология / И.И. Дедов, Т.В. Семичева, В.А. Петеркова. М.: Медицина, 2002. - 180 с.
3.
Дзение, И.Г. Современные пути диагностики и.профилактики наследственной недостаточности 21- гидроксилазы: автореф. дис. ...
д-ра мед. наук / Й.Г. Дзение. - Москва. - 1995. - 53 с.
4.
Дуринян Э.Р. Патогенез, дифференциальная диагностика и принципы лечения гиперандрогении / Э.Р. Дуринян, Г.В. Байбарина //
Акушерство и гинекология. - 2002. - № 4. - 62 - 64.
5.
Калинченко, Н.Ю, Клиническая, гормональная и молекулярная характеристики различных
:
ф<?рм врожденной дисфункции коры
надпочечников: автореф. дис. ...канд. мед. наук / Н.Ю. Калинченко. -Москва, 2005.-22 с.
6.
Карева М.А. Эпидемиология и молекулярная генетика дефицита 21 - гидроксилазы у детей: автореф.
дис.... канд. мед. наук / М.А. Карева. -Москва, 2004. - 20 с.
;
7.
Краснопольская, К.В. Диагностика и терапия гиперандрогенных состояний в программах ЭКб (обзор литературы) / К.В.
Краснопольская, А.С. Калугина
И
Проблемы репродукции. - 2004. - №5. -25-29.
8.
Макарова О.Б. Оценка программ скрининга в изучении эпидемиологии недостаточности 21- гидроксилазы: Автореф. дис. ...канд.
мед. наук / О.Б. Макарова. - Самара. - 2006. - 24 с.
9.
Малявская И. Изолированное пубархе у девочек / И. Малявская // Проблемы эндокринологии. - 2004 - Т.50. - №5. - 14-17.
10.
Меньшиков, В. В. Клиническая лабораторная аналитика. Том 1. Основы клинического лабораторного анализа / В.В. Меньшиков. - М.;
Агат-Мед, - 2002. - 860 с.
11.
Молекулярный анализ гена CYP21 у пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников, обусловленной дефицитом 21-
гидроксилазы / И.И. Дедов, Н.Ю. Калинченко, Т.В. Семичева и др. // Проблемы эндокринологии. - 2004.-№ 4. - 3 - 7.
12.
Назаренко, Т. А. Гиперандрогения: практическое руководство / Т.А. Назаренко, Э.Р. Дуринян, Г.В. Байбарина. - М„ 2004. - 28 с,
13.
Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников у девочек - подростков / Е.В. Панфилова, М.А. Карева, Г.С.
Колесникова и др.
И
Проблемы эндокринологии. - 2006. - №5. - 26 — 31,.
14.
Особенности адреналового стероидогенеза у больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников вследствие дефекта 21-
гидроксилазы / И.П. Серебрякова, Л.И. Великанова, Н.В, Ворохобина и др.
И
Проблемы эндокринологии. — 2005. — №6. — 22 — 26.
15.
Особенности функции коры надпочечников у больных с хронической ановуляцией и гиперандрогенией / Т.В. Овсянникова, Н.Д.
Фанченко, Н.В. Сперанская и др. // Проблемы репродукции. - 2001. - № 6. - 30 -35.
16.
Преждевременное половое развитие: клиника, диагностика, лечение (пособие для врачей) / В.А. Петер- кова, Т.В. Семичева, К.
Горелышев, Ю.В. Лозовая. - М.: ГУ Э Щ РАМН. - 40 с
17.
Синдром гиперандрогения
у
женш,ин. Патогенез, клинические формы, дифференциальная диагностика и лечение. Методическое
пособие для врачей / Дедов И. И. Андреева Е. П., Пищулин А. А. и др. - 2005. - 40 с.
18.
Сметник, В.П. Неоперативная'гинекология: руководство для врачей / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. - М.: Медицинское
<Вестниқврача, 2011, № 1, Самарканд
информационное агентство, - 2002. - 591 с.
19.
Уварова, Е. В. Гиперандрогенные проявления и основные пути их коррекции у девочек -подростков / Е.В. Уварова//Гидеон Рихтер в
СНГ. Научно-информационный медицинский журнал — 2002. - №3. -7 — 19.
20.
Шилин, Д.Е. Коррекция метаболических и эндокринных нарушений при лечении гиперандрогении у девочек и девушек // Фарматека.
— 2003. — № 16.-С. 65-71.
2 .1. Adrenocortical secretion of dehydroepiandrosterone in healthy women: highlyvariable response to adrenocorticotropin / R. Azziz et al. //J Clin.
Endoc. Metab. -2001. - Vol. 86, N 6. - P . 2513 - 2517.
22.
Affected skeletal growth but normal bone mineralization in rat offspring after prenatal dexamethasone exposure/ D. Swolin-Eide et al. //
Endocrinology. -2002v-Vol. 174, N 3 . - P . 411-418.
23.
Antenatal dexamethasone and the growth hormone-insulin-iike growth factor axis / O. Ogueh et al.
II
Human Reproduction. - 2000. - Vol. 15,
N 6. - P. 1403 - 1406.
24.
Azziz. R. Idiopathic Hirsutism / R. Azziz, E. Carmina, M.E. Sawaya // Endocrine Reviews. - 2000. - Vol. 21, N 4. - P. 347 - 362.
25.
Bartha, J.L. Fetal sex determination from maternal blood at 6 weeks of gestation when at risk for 21-hydroxylase deficiency / J.L. Bartha, K.
Finning, P.W . Soothill // J Obstet Gynecol. - 2003. - Vol. 101,5 Pt 2. - P. 1135 -1136.
26.
Basal hormone levels in women with recurrent pregnancy loss / B. Gurbuz, S. Yalti, C. Ficicioglu et al. // Gynecol Endocrinol. - 2003. - Vol.
17, N 4. - P. 317-321.
27.
Bioavailability of oral hydrocortisone in patients with congenital adrenal hypctjrlasia due to 21-hydroxylase deficiency / E. Charmandari et al..
И
J Endocrinology. - 2001. - Vol. 169, N 2. - P. 65 - 70.
28.
Carlsen, S. M. Nausea and vomiting associate with increasing maternal androgen levels in otherwise uncomplicated pregnancies / S. M.
Carlsen, E. Vanky, G. Jacobsen // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2003. - Vol.82, N. 3. -P. 225 - 228.
29.
Carrier Frequency of congenital adrenal
Ьуреф 1 аз 1 a (21 -hydroxylase deficiency) in a middle European population / S.M. Baum-
;
gartner-
Parzer, P. Nowotny, G. Heinze et al // J Clin Endocrinol Metab. - 2005. - Vol. 90, N 2. -P. 775 - 778.
30.
Charmandari, E. Classic congenital adrenal hyperplasia and puberty / E. Charmandari, C.G. Brook, P.C. Hindmarsh
И
Eur J Endocrinol. -
2004. - Vol. 151,N3. - P . 77 -82 .
31.
Classical and nonclassical 21 hydroxylase deficiency a molekular study of Argentine patients / L.B. Dain, N.D. Buzzalino, A. Oneto // Clin
Endocrinol (Oxf). - 2002. - Vol. 56, N 2. - P.239 - 245.
32.
Doganay M. Maternal serum levels of dehydroepiandrosterone sulfate and labor induction in posttenn pregnancies / Doganay M, E rdemoglu
E, Avsar AF, Aksakal OS
И
Int J Gynaecol Obstet. - 2004. Vol. 85, N 3. - P. 245-254.
33.
Do reduced levels of steroid 21-hydroxylase confer a survival advantage in fetuses affected by sex chromosome aberrations / V. Mantovani,
E. Dondi, D. 1 .arizza et al. // Eur J Hum Genet. - 2002. - Vol. 10, N 2. - P. 137 -140.
34.
Ficicioglu The role of androgens in the aetiology and pathology of preeclampsia / Ficicioglu C, Kutlu T // J Obstet Gynaecol. - 2003. Vol. 23,
N 2.-P. 134-137.
35.
Fowkes, R.C. New perspectives on endocrine signaling: Steroidogenic factor-1 (SF-1) a key regulator of gonadotroph gene expression / R.C.
Fowkes, J.M. Burrin//J of Endocrinology. - 2003. - Vol. 177, N 3. - P. 345 - 350.
36.
Functional analysis of two recurrent amino acid substitutions in the CYP21 gene from Italian patients with congenital adrenal
Ьуреф 1 a81a /
M. Barbaro, S. l.ajic, L. Baldazzi et al // J Clin Endocrinol Metab. - 2004. - Vol. 89, N5,-P. 2402 -2407.
37.
Hershlag A. Peterson A.,//Novak's Gynecol. Ed 12-2001 .Voi.25.P.849-85238. Lee, H.H. The chimeric CYP21P/CYP21 gene and 21 -
hydroxylase deficiency / H.H Lee
И
J Hum Genet. - 2004. - Voir 49, N 2. - P. 65 - 72.
