Вирусные гепатиты относятся к числу повсеместно распространенных инфекционных заболеваний и часто становятся причиной хронического вирусного гепатита, цирроза печени, первичного рака печени. Актуальность проблемы обостряется тем, что заболевание развивается чаще в молодом трудоспособном возрасте, что приносит огромный экономический ущерб государству.
В последние годы отмечается рост туберкулёза ассоциированной с ВИЧ- инфекцией не только среди взрослых лиц, но и среди детей (К.С. Мухамедов, М.Х Ходжаева 2010, Н.И. Клевно, В.А.Аксенова 2011). Течение туберкулёза ассоциированной с ВИЧ инфекцией у детей отличается частым присоединением оппортунистических инфекций и сопутствующих заболеваний, что затрудняет диагностику и лечение заболевания. (Фролова О. П., Кравченко А. В., Якубовяк и др.2004г.)
Проблема хронических диффузных заболеваний печени, основную долю которых составляют вирусные поражения, является одной из наиболее актуальных в педиатрической гепатологии. Несмотря на использование современных методов лечения и существенное снижение острых форм заболевания всё же хронические вирусные гепатиты (ХВГ) остаются глобальными во всём мире.
В медицинской практике ЛПП встречаются с частотой как минимум 1 случай на 1000 пролеченных пациентов, составляя 10% всех побочных реакций ЛС. Однако истинная распространенность ЛПП представляется значительно более высокой. Достаточно упомянуть о том, что 40% всех случаев диагностированного гепатита обусловлены ЛС, а среди пациентов в возрасте старше 40 лет более 50% случаев гепатита являются лекарственно-индуцированными. Значительная часть не уточненных по этиологии гепатитов и циррозов печени также является проявлением ЛПП.
Роль иммунной системы в противоинфекционной защите организма весьма велика. Появляется все больше данных о прямой и обратной связи иммунной системы с системой интерферона. Состояние и активность этих систем во многом определяет исход заболевания, характер его течения. В настоящее время в арсенале практической медицины достойное место занимают препараты интерферонов. Интерфероны как естественные факторы неспецифической защиты организма и медиаторы иммунитета обладают самым широким спектром действия.
Жигарнинг углеводлар алмашинувида қатнашиши, ўзига хос аҳамиятга эга. Унинг асосий фаолиятидан ири бу гепатоцитларда глюкозани гликогенга айлантириб тўплаш ва гликоген заҳиралари камайганда уни қонга ажратиш ҳисобланади. Жигар касалликларида эса, фермент системаларининг фаолликларини сусайиши ўз навбатида гликоген ҳосил бўлишини камайишига, сут кислотасини миқдорини ортишига олиб келиб углеводлар алмашинувини издан чиқишига сабаб бўлади. Гепатопротектор хусусиятга эга бўлган дори воситаларини излаш, самарали таъсирини ўрганиш ва амалиётга тадбиқ этиш долзарб муаммолардан бири бўлиб ҳисобланади.
Заболеваемость населения земного шара гепатопатиями за последние годы непрерывно растет. Эксперты связывают это явление с различными факторами: алкоголизмом, наркотиками, гемотрансфузиями, ятрогенией, инфекционными процессами и другими. Поиск новых гепатотропных лекарственных средств является актуальным и на фоне новых вирусных инфекций. Установлено, что возбудитель новой коронавирусной инфекции способен приводить к развитию опосредованной вирусом гепатопатии [2, 5]. Патогенез данного поражения печени остается предметом для дискуссий, но ученые рассматривают «цитокиновый шторм», развивающийся при тяжелом и очень тяжелом течении инфекционного процесса, как ведущий фактор в данном процессе [2].
In this work, the morphofunctional state has been studied at various times after the simulation of experimental syphilis. It is noted that discirculatory and dystrophic changes develop in the early stages of the study. The appearance of focal and massive necrosis of hepatocytes is accompanied by the development of an inflammatory process in the form of lymphoid infiltration around necrosis and hypertrophy of Kupffer cells. Subsequently, lymphohistiocytic infiltration spreads along the portal tracts, in which plasma cells and eosinophils appear, which are characteristic of syphilitic inflammation.
Различные формы клинического течения вирусных гепатитов (ВГ) формируются на основе типа иммунореактивности организма. Особенности иммунного ответа связаны с различными факторами, среди которых определенное место занимает воздействие на организм токсических веществ. Среди них следует выделить пестициды, широкое применение которых в сельском хозяйстве, приводит к длительному контакту с ними большого числа людей. Учитывая гепатотоксическое и иммунодепрессивное действие пестицидов, можно предположить их влияние на патогенез и клиническую картину ВГ, что и является целью нашего исследования.
Концепция выбора, является одной из составляющей нейрокогнитивного пула, который претерпевает значительные нарушения при шизофреническом процессе. Сопутствующие заболевания, такие как хронические вирусные гепатиты, безусловно, влияют на нейрокогнитивный профиль, усугубляя когнитивные расстройства, тем самым влияя на социальную адаптацию этой группы больных.
Актуальность и востребованность темы диссертации. Исследования геномного разнообразия популяций человека, сценариев формирования его генофонда являются одними из перспективных направлений современной генетики. Стремительный прогресс в этой области знаний позволил определить основные пути заселения континентов человеком. Особенно интересным в этом направлении представляется изучение народов Центральной Азии (ЦА), так как по своему географическому положению Центральная Азия является связующим звеном между Европой и Азией. Согласно историко-этнографическим и археологическим исследованиям, данный регион играл важную роль в древнем формировании и расселении предков современного человека по Евразии. Однако информация о народах Центральной Азии даже по «классическим» генетическим маркерам носит случайный, фрагментарный характер, и требует дополнительных масштабных исследований. Поэтому чрезвычайно важно обобщить и дать комплексную оценку новым и накопленным ранее данным о генофонде населения Центральной Азии, поскольку практически отсутствуют работы по комплексному анализу генофонда народов данного региона как сложной популяционной системы.
При изучении генетической структуры популяций человека используются различные подходы, позволяющие получить представление о подразделенности популяций, характере генетических взаимоотношений между ними. Среди последних важное место занимают подходы, основанные на оценке генетических расстояний между популяциями с последующим их анализом с помощью методов многомерной статистики. Для получения еще более наглядной картины взаимосвязей между популяциями по дендрограммам составляется «генетический ландшафт» местности, где описание генетической структуры популяций проводится с помощью эквидистантных фигур, последовательно объединяющих популяции в соответствии с их генетическими расстояниями друг от друга и создающих, таким образом, генетический ландшафт. Данный подход является не только инструментом для выделения границ элементарных популяций, но и может эффективно использоваться для определения границ и размеров популяции как естественноисторической единицы.
Мультигенетический ландшафт - это совокупность различных генетических систем, характерных для региона и этносов, которые, в свою очередь, располагают своим географическим ареалом, своими географическими и историко-культурными границами. Сквозь эти условные границы проходят потоки генов, но они менее интенсивны, чем в пределах границ ареала. Данные ограничения неоднозначны и изменчивы, но при этом абсолютно реальны. Выявить их можно, изучая, например, структуру брачных миграций. Поэтому антропогенез разных популяций неизбежно отличается друг от друга. Этногенетический состав имеет свойство меняться с течением времени, из поколения в поколение, а значит, есть необходимость в понимании структуры генофонда не только на данный момент времени, но и в изучении генетических процессов, которые формируют и реформируют генофонд. В связи с этим, изучение мультигенетических ландшафтов плотно соприкасается с демографией, медико-генетической экологией, антропологией, этнологией, археологией и историей народов, то есть с целым рядом сфер не только естественного, но и гуманитарного знания.
Изучение геномного разнообразия имеет значение не только для решения вопросов происхождения и генетической истории различных этносов, но также является основой для молекулярной эпидемиологии наследственных и мультифакторных заболеваний. Каждый регион характеризуется определенным набором наиболее распространенных, генетически детерминированных болезней. Для понимания причин распространенности тех или иных заболеваний в различных регионах, а также для разработки подходов ранней ДНК-диагностики и эффективной профилактики, первоначально необходимо проведение популяционных исследований, определяющих развитие заболевания.
Целью исследования является осуществить комплексную характеристику структуры генофонда коренных народов Центральной Азии, изучить их демографические, филогенетические и эволюционные особенности путем анализа генетического разнообразия мтДНК, Y-хромосомных (NRY), аутосомных, Х-хромосомных микросателлитов и иммуногенетических вариантов Helicobacter pylori (H.pylori) и вируса гепатита В (HBV).
В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи исследования:
охарактеризовать иммуногенетические варианты H.pylori и HBV, выделенные у пациентов, живущих на территории Центральной Азии, с последующим сравнительным филогенетическим анализом региональных вариантов H.pylori и HBVс таковыми в других регионах мира;изучить генетическое разнообразие и степень генетической дифференциации популяций Центральной Азии по данным классических популяционно-генетических объектов - полиморфизмов мтДНК, NRY, аутосомных и Х-хр. маркеров;
оценить вклад западно-, и восточно-евразийских линий популяционного наследования в генофонд популяций Центральной Азии на региональном, этническом, суб-этническом уровнях и уровне элементарных популяций;
изучить характер взаимоотношений популяций региона по генетическому разнообразию мтДНК, аутосомных, Х-хр. и NRY маркеров с учетом этнографических, социальных и лингвистических данных;
провести оценку секс-специфической генетической структуры и социальной организации по данным полиморфизмов мтДНК, NRY, Х-хр. и аутосомных маркеров в регионе;
установить древние пути миграций и сценарии формирования народов ЦА по данным полиморфизмов мтДНК, NRY, аутосомных и Х-хр. маркеров и иммуногенетических вариантов Н. pylori и HBV-,
путем сравнительного анализа всех изученных популяционногенетических параметров провести оценку этногенетического положения изученных популяций Центральной Азии в системе генофондов Евразии и мира в целом.
Научная новизна диссертационного исследования заключается в следующем:
впервые проведено исследование структуры генофонда 26 популяционных групп 6 народов Центральной Азии как целостной популяционной системы с использованием широкого спектра генетических объектов;
впервые дана оценка информативности каждого типа генетических объектов и на основании данных об изменчивости линий изученных генетических объектов в популяциях Центральной Азии получены детальные характеристики структуры генофонда коренного населения данного региона;
впервые комплексно определено соотношение западно- и восточноевразийских линий у народов Центральной Азии, проведены оценки уровня генетического разнообразия и степени генетической дифференциации популяций региона в целом;
впервые проведен филогенетический анализ мажорных гаплогрупп изученных генетических объектов;
впервые изучено положение народов Центральной Азии в системе генофондов популяций соседних регионов и Евразии в целом;
впервые у 6 этносов Центральной Азии изучены эволюционноадаптационные механизмы, необходимые в прогнозе формирования мультигенных патологий в регионе.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. H.pylori с территории Цен тральной Азии подобна изолятам Западной Европы и сформирована вкладом двух различных предковых популяций -генотипы Ancestral Europe 1 (доминирующий) и Ancestral Europe2, причем для АЕ1-генотипа Центрально-азиатский регион вероятно является источником. Н,pylori с территории Центральной Азии формирует отдельные группы кластеров: установлено близкое родство таджикских, узбекских штаммов и иранских изолятов с севера Ирана. Киргизские изоляты (генотипы hpEAsia, hpAsia2) оказались ближе к популяциям с территории Сибири.
2. Высокое разнообразие генотипов IIBVна территории Центральной Азии -4 генотипа (А, С, D, G). Филогенетический анализ центрально-азиатских IIBV-генотипов с вариантами из других регионов мира показал близкое родство доминирующего генотипа D1 (0,78) с вариантами вируса Европы, Ближнего Востока и Африки.
3. Показатели генетического родства ио NRY у казахов, туркменов, каракалпак Турткуля на уровне одного и того же рода были максимальными: 0,54 (/(p<0,001), 0,34 (/(p<0,01) и 0,77 (/(p<0,001), соответственно. Коэффициенты родства на уровне клана для казахов, туркменов, каракалпак Кунграда, узбеков и каракалпак Турткуля были ниже: 0,30 (/(p<0,01); 0,21 (/(p<0,001) и 0,40 (/(p<0,001); 0,07 (/(p<0,05) и 0,09 (/(p<0,05), соответственно. На уровне племени эти показатели были негативными для всех тюркских популяций: -0,02 (/(p<0,05); -0,04 (/(p<0,001); -0,07 (р<0?01); -0,0011 (/(p<0,1) и -0,10 (/(p<0,01), соответственно.
4. Анализ HVS-1 мтДНК показал, что общий коэффициент уровня дифференциации для всех популяций был низкий: FST=0,013;p><0,0001. Уровень разнообразия между группами составил 0,6% (p><0,001) от общего уровня вариабельности. Показатель ген. различий между тюркскими и индоиранскими популяциями составил 0,55% (р<0,0283) от общей ген. вариабельности. Показатель ген. дифференциации на суб-этническом уровне был достоверно выраженнее в индоиранской группе (ZrST=0,0197; (p><0,001), чем среди тюркской (0,3%; (p>=0,10). Во всех популяциях в целом не обнаружено корреляции между генетическими и географическими дистанциями на глобальном уровне но мтДНК HVS-1: г= -0,00682,p>=0,502.
5. Анализ NRY показал, что уровень ген. дифференциации между этническими группами составил 5,6% (p><0,02); общая дифференциация между популяциями составила RST=0,186 (р<0,001). При комбинированном анализе, с учетом языковой принадлежности и образа жизни тюркских и индоиранских популяций, показатель ген. различий между двумя этими группами составил ~ 9,1%. Значения ген.дифференциации при сравнении на уровне этнос-этнос был чуть ниже, чем на уровне вну гри этносов: 5,6% - между этническими группами, 18,6%, и 13,7%. - между популяциями внугри этнической группы
6. Показатели гетерозиготности (H) и среднее число попарного различия (р) но мтДНК были высокими в скотоводческих популяциях (ср.H=0,99; ср.р=5,29) и в фермерских популяциях (ср.H=0,99; ср.р=5,32). Гетерозиготность (H) по NRY была ниже в скотоводческих группах, чем в аграрных - 0,86 и 0,99, соответственно (р<0,01). Номадные популяции демонстрируют более высокий уровень популяционной дифференциации (Rst) ио сравнению с фермерскими -0,19 и 0,06, соответственно (р<0,01). Показатели демографического роста (г) были ниже у скотоводческих популяций в сравнении с аграрными - 1,004 и 1,008, соответственно (р=0,056).
7. Уровень генетической дифференциации во всех этносах был выше по NRY в сравнении с мтДНК. У фермерских популяций не было выявлено значительной разницы в ген. дифференциации - FST (Y)=0,069 и FST(мтДНК)=0,034, тогда как среди патрилинейных номадных популяций уровень геноразнообразия был выше для мужской линии наследования – FST(Y)=0,177 и
FST (мтДНК)=0,010.Генетическое разнообразие популяционной структуры у патрилинейных скотоводов по аутосомным и X сцепленным маркерам составило: FST (A)=0,008 (0,006-0,010) и FST (X)=0,003 (0,001-0,006) (H0: FST(A)=FST(X); H1: FST(A)>FST(X); p=0,02). В билинейных фермерских популяциях различия аутосомных и Х-хромосомных маркеров были незначительными:FST (A)=0,014 (0,012-0,016) и FST(X) =0,013 (0,008-0,018 при p=0,36).
8. Анализ мтДНК показал, что возраст экспансии на территории Евразии(τw) значительно снижался с востока на запад (r=0,72; p<0,001). Возраст экспансии имел выраженную тенденцию к снижению с 30 тыс. лет на территории Китая до 17 тыс. лет в Западной Европе. Возраст экспансии в Центрально-азиатском регионе составил 26 тыс. лет. Результаты анализа экспансий по NRY также демонстрируют снижение генетического разнообразия с востока на запад Евразии (r=0,49; р<0,001). В Центральной Азии этот возраст составил 16 тыс. лет. Согласно результатам Batwing анализа NRY минимальный возраст происхождение узбекской популяции составляет 1232,71 лет (Ne=14088 (6765-23942); α=0,0108 (0,0065-0,0155)).
9. Пропорциональное распределение мультилокусных генетических вариаций среди этнических и лингвистических групп центрально-азиатских популяций показало, что более 98% всех вариаций были в пределах популяции (p<0,0001). Оценка этнической и языковой принадлежности при наблюдаемых вариациях показала достоверные соответствия - FCT=0,007; p<0,0001 и FCT=0,011; p<0,0001, соответственно. Не было найдено свидетельств географической изоляции в пределах каждой из тюркских и индоиранских групп популяций (p=0,363 иp=0,772, соответственно).
10. Анализ мультилокусного аллельного многообразия (AR) и гетерозиготности (He) показал различия между центрально азиатскими и другими популяциями и в аллельном многообразии (2 =105,29; d.f.=25; p<0,0001) и в гетерозиготности ( 2 =67,98; d.f.=25; p<0,0001).Дифференцированность популяций при мультилокусном анализе у населения Центральной Азии более выраженная, чем в других регионах Евразии: в европейских и ближневосточных группах попарная оценка FST варьировалась в пределах от – 0,011 до 0,015 и -0,008 – 0,021, соответственно; в восточноазиатских группах с -0,011 до 0.046; и наконец, в Центральной Азии эти показатели составили от -0,004 до 0,056. Гетерозиготность была значительно выше у индоиранской группы популяций, чем у тюркских (He=0,818 и He=0,787, соответственно; Z=-4.55; p<0,0001). Согласно мультилокусному анализу все 26 центрально-азиатских популяций незначительно, но достоверно различались (FST=0,015; CI99%=0,011-0,018; p<0,01).
В проблеме региональной патологии Средней Азии, в частности Узбекистана, инфекционно-аллергические и токсические гепатиты и циррозы занимают одно из центральных мест. Признавая большую этиологическую роль вирусов в развитии гепатита нельзя не отметить, что значение токсических поражений печени в генезе прогрессирования хронических гепатитов и циррозов печени в последнее время резко возросло. Противовирусный эффект лечения регистрируется только у 30% больных гепатитом С, причем у половины из них развивается обострение в течение последующих 6 месяцев после отмены препаратов интерферона. Приблизительно у 10–35 % больных этиологию цирроза установить не удается. Известно также, что основным барьером, нейтрализующим токсические загрязнения в организме человека и животных, является печень. Заболевания печени и билиарной системы составляют 40% в группе нозоологических форм, относящихся к патологии пищеварительной системы.
Хронические гепатиты и цирроз печени занимают одно из первых мест среди патологии желудочно-кишечного тракта. Опасность этих заболеваний обусловлена преимущественной бессимптомностью на ранних этапах развития, склонностью к прогрессированию с развитием портальной гипертензии и формированием гепатоцеллюлярной карциномы.
У белых половозрелых крыс с острым токсическим гепатитом исследовано влияние глицерама и силибора на секрецию желчи и его ингредиентов установлено, что глицерам обладает более выраженным желчегонным действием, чем силибор. Рекомендуют применение глицерам в качестве патогенетического средства лечения патологии печени.
Вирусли гепатитлар болалар орасида кенг тарқалган юқумли касалликдир.Айрим ҳолларда эса оғир асоратларнинг келиб чиқишига сабаб бўлмоқда. Болалар ўлимида вирусли гепатитларнинг ўрни кейинги йилларда ортиб бормоқда. Вирусли гепатитларнинг енгил ва яширин ўтадиган хилларини тўғри аниқланмаслиги ва ташхис қўйилмаслиги даволашни кечиктиради. Бу ўз навбатида биринчидан ҳар хил асоратларга олиб келади, иккинчидан эса касалликнинг тарқалишига шароит яратади. Инфекция чоғида ўтказиладиган эпидемиологик чора-тадбирларни кечиктиради.
Качество жизни больных параноидной шизофренией является важным медико-социальным показателем, определяющее нормальное социальное функционирования у этой группы больных. Особую роль эти показатели играют в проблеме коморбидности двух заболеваний, что в значительной мере отражается на проблеме как самостигматизации этой группы больных, так и снижения комплаентности. Определения самооценки качества жизни у этой группы больных является важным показателям их социального функционирования