Система матриксных металлопротеиназ и их естественных тканевых ингибиторов в процессе развития хронической сердечной недостаточности

Биология ва тиббиёт муаммолари, 2016, №4 (91) 159

УДК 616.12-008.46.091.8

СИСТЕМА МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ И ИХ ЕСТЕСТВЕННЫХ ТКАНЕВЫХ

ИНГИБИТОРОВ В ПРОЦЕССЕ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Г.А. АХМЕДОВА, Ш.Х. ЗИЯДУЛЛАЕВ, Г.А. ДУШАНОВА, Т. АННАЕВ, Н.Б. РАХМАТОВА

Самаркандский Государственный медицинский институт, Республика Узбекистан, г. Самарканд

СУРУНКАЛИ ЮРАК ЕТИШМОВЧИЛИГИНИНГ РИВОЖЛАНИШ ЖАРАЁНИДА МАТРИКС

МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗАЛАР ВА УЛАРНИНГ ТАБИИЙ ТЎҚИМА ИНГИБИТОРЛАРИ

ТИЗИМИ

Г.А. АХМЕДОВА, Ш.Х. ЗИЯДУЛЛАЕВ, Г.А. ДУШАНОВА, Т. АННАЕВ, Н.Б. РАХМАТОВА

Самарқанд Давлат медицина институти, Ўзбекистон Республикаси, Самарқанд

SYSTEM MATRIX METALLOPROTEINASES AND THEIR NATURAL TISSUE INHIBITORS IN

THE DEVELOPMENT OF CHRONIC HEART FAILURE

G.A. AKHMEDOVA, Sh.Kh. ZIYADULLAEV, G.A. DUSHANOVA,

T. ANNAYEV, N.B. RAXMATOVA

Samarkand State Medical Institute, Republic of Uzbekistan, Samarkand

Хроническая сердечная недостаточность

(ХСН) - финальная стадия многих сердечно-

сосудистых заболеваний, характеризующаяся

морфологическими и функциональными рас-

стройствами сердца в ответ на повреждающие

перегрузки и нейроэндокринные влияния. Отме-

чающийся рост числа больных с ХСН в экономи-

чески развитых странах связан в первую очередь с

увеличением возраста больных, а так же суще-

ственным улучшением помощи больным с ише-

мической болезнью сердца и лечения коморбид-

ных заболеваний. Распространенность клиниче-

ски выраженной ХСН в популяции в общем со-

ставляет не менее 1,8-2,0%. У лиц старше 65 лет

частота ХСН увеличивается до 7-11%. При этом

именно ХСН является самой частой причиной

госпитализации больных этого возраста, а эконо-

мические расходы на ее лечение многократно

возрастают [15].

ХСН рассматривается как синдром, разви-

вающийся вследствие нарушения систолической

и/или диастолической функции миокарда [2]. В

процессе формирования ХСН ткань миокарда

претерпевает существенные перестройки, сопро-

вождающиеся изменениями функций органа. Ос-

новной мишенью тканевой реконструкции явля-

ются кардиомиоциты и стромальные элементы.

При изучении функции сердца большинство ис-

следователей особое внимание уделяли кардио-

миоцитам, а внеклеточный матрикс (ВМ) рас-

сматривали как промежуточную среду, осуществ-

ляющую функции транспорта газов, ионов и ме-

таболитов между цитоплазмой кардиомиоцитов и

кровью. Работы последних лет убедительно пока-

зывают, что ВМ, как составной элемент стромы,

выполняет не только функцию опоры для клеток,

но и играет динамическую роль в метаболических

процессах, влияющих на клеточную пролифера-

цию, дифференциацию, апоптоз, а также депони-

рует биологические активные факторы роста [4].

Деградация компонентов ВМ осуществляется

матриксными металлопротеиназами (ММП), об-

ладающими протеолитической активностью.

ММП секретируются в межклеточное простран-

ство и функционируют в физиологических усло-

виях. ММП активно участвуют в процессах ремо-

делирования ВМ, разрушая такие его компонен-

ты, как коллаген, эластин, фибронектин, гликоза-

миногликаны, что позволило считать эти фермен-

ты эффекторами ремоделирования [1].

Исследования последних лет показали, что

ВМ миокарда имеет весьма сложную организа-

цию, собственную систему регуляции и воспроиз-

ведения, а также способен быстро реагировать на

изменения нагрузки на сердце. Установлено, что

изменение структуры ВМ имеет немаловажную

роль в эмбриогенезе, ангиогенезе, инволюции

тканей, заживлении ран, а также при патологиче-

ских состояниях, связанных с деградацией его

белков [13,14]. Ряд проведенных исследований

показывает, что ВМ играет независимую и суще-

ственную роль в прогрессировании сердечной

недостаточности.

Ишемическое повреждение миокарда со-

провождается некрозом кардиомиоцитов, на ме-

сте которых развивается репаративный фиброз,

при этом появившиеся коллагеновые волокна за-

полняют место кардиомиоцитов. При воспалении

характер фиброза, скорее всего, комбинирован-

ный, поскольку повреждаются как кардиомиоци-

ты, так и сама коллагеновая сеть. В любом случае

развитие фиброза в ВМ представляет неотъемле-

мую часть ремоделирования миокарда [1]. Повы-

шение уровня циркулирующей ММП-2 обнару-

жено в сыворотке крови у больных с острым ко-

ронарным синдромом, её максимальный уровень

отмечался при остром инфаркте миокарда и не-

стабильной стенокардии. Увеличение общей ак-

тивности ММП установлено в миокарде больных

с ДКМП; у пациентов с артериальной гипертони-

ей выявлена прямая зависимость сывороточного

уровня ММП-1 от показателей гемодинамики

Система матриксных металлопротеиназ и их естественных тканевых ингибиторов в процессе…

160 Проблемы биологии и медицины, 2016, №4 (91)

правого желудочка [6]. Опубликованы результаты

проспективного наблюдения за 1127 больными с

коронарной болезнью сердца, у которых повыше-

ние концентрации ММП-9 в плазме крови корре-

лировало с летальным исходом. В этом и ряде

других исследований отмечена высокая экспрес-

сия металлопротеиназы-9 (ММП-9) у пациентов с

ОКС, показано значение ее сывороточной кон-

центрации как маркера воспаления, предиктора

рестенозов и сердечно-сосудистой смертности у

больных ишемической болезнью сердца (ИБС)

[4,8].

В исследованиях Е.Н. Егоровой и соавт. по-

казано, что изменения компонентов системы

ММР-ТIМР при ХСН происходят разнонаправле-

но. Так, концентрация ММР-9 у больных ХСН

была выше, а уровень ТIМР-4 ниже по сравнению

с контрольной группой. Такая же тенденция

наблюдается при прогрессировании заболевания,

причем у больных ХСН IIБ стадии концентрации

ММР-9 достоверно выше, а ТIМР-4 ниже, чем при

I стадии ХСН. Выявленное нарастание соотноше-

ния между ферментом и его ингибитором в си-

стеме ММР-9 –ТIМР-4, которое составило у

больных ХСН I, IIА и IIБ стадий 14,8, 18,8 и 31,6

соответственно, произошло за счет увеличения

концентрации ММР, уровень ТIМР при этом из-

менялся незначительно. Выявленные изменения

охарактеризованы как дисбаланс в системе фер-

ментов и ингибиторов, регулирующих морфо-

функциональное состояние экстрацеллюлярного

матрикса миокарда, в котором высока степень

экспрессии ММР-9 и ТIМР-4 [3].

Согласно данным Фрамингемского иссле-

дования, в котором оценивались уровни ТIМР-1

более чем у 100 лиц без ИБС и сердечной недо-

статочности, была обнаружена положительная

корреляция концентраций ТIМР-1 с ММЛЖ, ТЗС

ЛЖ, КСР, диаметром левого предсердия. В боль-

шинстве других исследований была подтверждена

связь уровней ТIМР-1 с массой ЛЖ. В работах

F.L. Li-Saw-Hee и соавт. (2000) при обследовании

32 больных с ГБ не было обнаружено значимых

корреляций уровней ТIМР-1 с ММЛЖ. Необхо-

димо отметить, что на такое различие результатов

могли повлиять различный контингент и число

больных, а также особенности статистической

обработки материала. В исследовании F.L. Li-

Saw-Hee применялся корреляционный анализ (ме-

тод Спирмена), во Фрамингемском исследовании

корреляции были выявлены путем линейного ре-

грессионного анализа. Только путем сравнения

уровней ТIМР-1 в группах больных с увеличен-

ным ИММЛЖ и в группе с нормальным ИММЛЖ

(метод Манна-Уитни) была выявлена взаимосвязь

этих показателей. Таким образом, по-видимому,

именно регрессивный анализ и метод сравнения

двух групп могут иметь большее значение при

обнаружении такой взаимосвязи (в соответствии с

числом больных, при котором использование этих

методов корректно).

Показано также, что тесно связанные с вос-

палением окислительные изменения в атероскле-

ротическом очаге за счет повышенной продукции

макрофагами активных кислородных метаболи-

тов, играют значимую роль в активации ММП и

развитии нестабильной бляшки [3,11].

Исследованы изменения активности де-

структивных ММП и их тканевого ингибитора

при формировании атеросклеротического очага от

стадии липидного пятна/полоски до нестабильной

бляшки. Уровень ТИМП-1 в стабильных молодых

и фиброзных бляшках и в нестабильных бляшках

был ниже, чем в неизменной интиме (в 2,6, 2,0 и

2,1 раза соответственно) и липидных пятнах (в

2,2, 1,7 и 1,7 раза). Однако значимых различий

этого показателя между нестабильными бляшка-

ми не было. ТИМП-1 является ингибитором

ММП-1, ММП-9 и, связываясь с активным ката-

литическим центром ММП, блокирует их актив-

ность, образуя нековалентные комплексы (напри-

мер, комплекс ТИМП-1/ММП-3) [11]. Активность

ТИМП-1, в свою очередь, может ингибироватся

повышенным уровнем ИЛ-8 [8,19], что согласует-

ся с полученными результатами по уровню в

бляшках ИЛ-8. Сниженное содержание ТИМП-1 в

сформированных атеросклеротических бляшках

(и стабильных и нестабильных) свидетельствует о

большой потенциальной возможности фермента-

тивной активности в них деструктивных ММП.

Однако применительно к ММП-3 нами были по-

лучены несколько неожиданные результаты. Уро-

вень ММП-3 (стромализин, разрушающий эла-

стин, протеогликаны, фибронектин и др. оказался

выше только в стабильных молодых бляшках,

причем по сравнению как с неизменной интимой,

так и с нестабильными бляшками (в 1,6 и 2,4 раза

соответственно), что свидетельствует об отсут-

ствии повышенной активности в них ТИМП-1.

Напротив, при исследовании содержания

ММП-7 (матрилизин, разрушающий протеогли-

каны, фибронектин, лиминин, версикан и др. [19],

которая не только проявляет собственную актив-

ность, но и является активатором про-ММП-9

(желатиназа, гидролизующая коллаген базальных

мембран, выявлено их явное повышение именно в

нестабильных бляшках по сравнению с неизме-

ненной интимой (в 4,3 и 2,7 раза соответственно),

липидными пятнами (в 1,5 и 2,4 раза) и молодыми

стабильными бляшками (в 1,4 и 2,1 раза). Таким

образом, по мере развития атеросклеротического

очага до стадии нестабильной бляшки, в нем сни-

жается, активность ТИМП-1 и повышаются уров-

ни ММП-7 и ММП-9, что отражает повышенные

процессы деструкции соединительно-тканного

матрикса в нестабильной бляшке, в ее фиброзной

Г.А. Ахмедова, Ш.Х. Зиядуллаев, Г.А. Душанова, Т. Аннаев, Н.Б. Рахматова

Биология ва тиббиёт муаммолари, 2016, №4 (91) 161

покрышке, приводя к ее истончению, иссечению,

надрыву/разрыву. Выявлены корреляции концен-

трации в крови СРБ с содержанием в сосудистой

стенки ММП-3, концентрации в крови ИЛ-8 с со-

держанием в сосудистой стенки а-ФНО и МСР-1.

Концентрация в крови ММП-9 коррелировала с

содержанием в сосудистой стенки ИЛ-1-РА, ИЛ-

8, вч-СРБ, ЕМАР-II и МСР-1, а концентрация в

крови ММП-3-только с содержанием в сосуди-

стой стенке вч-СРБ. Это свидетельствует о том,

что повышенная активность воспалительно-

деструктивного процесса, характерная для неста-

бильных, но еще не осложненных атеросклероти-

ческих бляшек, скорее всего носит преимуще-

ственно локальный характер и, вероятно, слабо

отражается на концентрации воспалительно-

деструктивных биомаркеров в крови.

По результатам многоцентрового рандоми-

зированного

клинического

исследования

AetheroGene доказано, что повышенное экспрес-

сия ММП-9 в 1-е и 7-е сутки течения острого ИМ

независимо от других биологических маркеров

(СРБ, фибриноген, ИЛ-6 и ИЛ-18) ассоциирова-

лось с высоким риском внезапной сердечной

смерти как в группе пациентов со стабильной

формой ИБС, так и у больных острым ИМ. Высо-

кая концентрация ММП-9, оцененная в 1-е сутки

ИМnST, может выступать в качестве одного из

маркеров высокого риска внезапной сердечной

смерти больных ИМnST в период пребывания в

стационаре. В недавно проведенных исследовани-

ях [5] обнаружена тенденция к повышению уров-

ня матриксной металлопротеиназы-9, ее тканево-

го ингибитора 1-го типа и их соотношения в сы-

воротке крови почти у всех больных каротидным

атеросклерозом. Было прослежено, что прогрес-

сирование роста атеросклеротической бляшки,

приводящее к стенозу артерий, зависело от уров-

ня матриксной металлопротеиназы-9, ее тканево-

го ингибитора 1-го типа, участвующих в обмене

белков соединительной ткани сосудов.

Таким образом, исследований посвященных

клинической значимости концентраций ММП и

ТИММП, при ишемических повреждениях мио-

карда не очень много, что дает основание про-

должению изысканий в данном направлении, для

представления полной картины патогенетических

механизмов постинфарктного ремоделирования, и

принятию

обоснованных

лечебно-

профилактических мероприятий по предупрежде-

нию морфологических и функциональных рас-

стройств сердца.

Литература:

1.

Капелько В. И. Внеклеточный матрикс и его

изменения при заболеваниях сердца / В. И. Ка-

пелько // Кардиология. 2010. Т. 40, №9. - С. 78-90.

2.

Мареев В.Ю. Новые идеи в лечении хрониче-

ской сердечной недостаточности. Инотропная

стимуляция сердца в эру ингибиторов ангиотен-

зин

превращающего

фермента

и

в-

адреноблокаторов //Кардиология, 2001. 12.-С.4-13

3.

Рагино Ю.И., Чернявский А.М., Полонская

Я.В., и др. Окислительно-антиоксидантные изме-

нения при формировании нестабильной атеро-

склеротической бляшки // Бюл эксперт биол.-

2007.-№11.- С.500-503.

4.

Соболева, Г.М. Семейство матриксных ме-

таллопротеиназ: общая характеристика и физио-

логическая роль // Акушерство и гинекология.

2007. - №1. - С. 5 - 8.

5.

Усманова Ч.А., Розыходжаева Г.А. Кардио-

логия Ежемесячный научно-практический журнал

// 2015.-Т.55, №9. - С.57-58.

6.

Хежева Ф.М. Металлопротеиназная актив-

ность и её связь с массой миокарда и диастоличе-

ской функцией сердца у больных артериальной

гипертонией. Автореф. дисс. кан. наук. ГОУ ДПО

РМАПО Росздрава, Москва. 2007 г.

7.

Daskalopoulou S.S., Daskalopoulos M.E., Theo-

charis S. et al. Metallothionein exhession in the high-

risk carotid atherosclerotic plaque. Curr Med Res

Opin 2007;23:659-670.

8.

MMPs-Role in Cardiovascular Development and

Disease Philip R. Brauer Frontiers In Bioscience,

Landmark, 11, 447 - 478, January 1, 2006

9.

Deschamps A. M., Spinale F. G. (2005) Matrix

modulation and heart failure: new concepts question

old beliefs. Curr. Opin. Cardiol. 20, 211–216.

10.

Newby A.C. Dual role of matrix metallopro-

tienases in intimal thickening and atherosclerotic

plaque rupture. Physiol Rev 2006;85:1-31.

11.

Puddu G.M., Gravero E., Arnone G. et al. Mo-

lecular aspects of atherogenesis: new insights and

unsolved questions. J Biomed Science 2006;18:373-

388.

12.

Schulz R (2007) Intracellular targets of matrix

metalloproteinase-2 in cardiac disease: Rationale and

therapeutic approaches. Annu Rev Pharmacol Toxi-

col 47: 211–242.

13.

Šimko F, Pelouch V, Torok J, Luptak I, Matus-

kova J, Pechanova O, Babal P: Protein remodeling of

the heart ventricles in hereditary hypertriglyceridemic

heart. J Biomed Sci 12, 2007, 103-111.

14.

Vanhoutte D, Schellings M, Pinto Y, Heymans

S. Relevance of matrix metalloproteinases and their

inhibitors after myocardial infarction: a temporal and

spatial window. Cardiovasc Res. 2006;69:604–613.

15.

ESC guidelines for the diagnosis and treatment of

acute and chronic heart failure 2012: The Task Force

for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chron-

ic Heart Failure 2012 of the European Society of

Cardiology.Developed in collaboration with the Heart

Failure Association (HFA) of the ESC./ J.J. McMur-

ray [et al.] //Eur J Heart Fail. – 2012. – Vol. 14 (8). –

Р. 803-869.