(Вестнш^врача, Самарканд
2013, № 1
(Doctor axfiorotnomasi, Samarqand
86
Любчич Н.И.
ТРОМБОФИЛИЯ КАК ВАЖНЕЙШЕЕ ЗВЕНО ПАТОГЕНЕЗА
ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ
Республиканский специализированный научно-практический медицинский
центр акушерства и гинекологии
Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза преждевременных родов. Любчич Н.И.
Республиканский
специализированный научно-практический медицинский центр акушерства и гинекологии.
В обзоре рассматривается общая
патологическая роль одним их важнейших форм генетической тромбофилии
-
метилентер-
трагидрофолатредуктазы - в патогенезе преждевременных родов, а также синдроме потери плода. Обсуждаются
вопросы не только тромботических, но и нетромботических механизмов влияния тромбофилии на репродуктивные
потери. Ключевые слова: тромбофилия, преждевременные роды
Thrombophilia as a most important link in the pathogenesis of premature birth. Lyubchich N.I.
Republican specialized
scientific-practice medical center of obstetrics and gynecology’.
The authors of an article considered the general pathological role one
of the important forms of thrombophilia - metylentetragydrofolatreductaze - in the pathogenesis of a premature birth, also
syndrome miscarriages. There have been discussed not only thrombotic but also questions of non-thrombotic mechanisms
of influence of thrombophilia on reproductive failures.
Key words: trhombo- philiya. premature birth
Колоссальным открытием последней декады XX
века явилось признание роли наследственных
тромбофилий и антифосфолипидно- го синдрома
(АФС) в развитии осложнений беременности:
привычное невынашивание, синдром потери плода,
гестозы, антенатальная гибель плода, синдром
задержки
внутриутробного
роста
плода,
преждевременная отслойка плаценты. На сегодня
известно, что причиной развития акушерской
патологии в 70-75% случаев являются наследственные
и приобретенные аномалии гемостаза. Если ранее
участие тромбофилии в патогенезе акушерских
осложнений рассматривалось только с точки зрения
процессов микротромбирования сосудистого ложа и,
соответственно, нарушений маточно- плацен-тарного
кровотока, в последние годы стали рассматриваться и
изучаться нетромботические эффекты тромбофилии в
патогенезе акушерских осложнений еще на этапе
имплантации плодного яйца и в раннюю эмбриониче-
скую фазу [5, 8-10, 14, I6J. Имплантация, инвазия
трофобласта и дальнейшее функционирование
плаценты
представляются
многоступенчатыми
процессами эндотелиально- гемостазиологи-ческих
взаимодействий со сложной аутокринно-паракринной
регуляцией, которые объективно нарушаются при
тромботической тенденции и в случае генетических
дефектов
свертывания.
Впервые
термин
«тромбофилия» был предложен О. Egenberg в 1965 г.
[4, 13]. Он описал норвежскую семью, в которой
склонность к венозным тромбозам наблюдалась на
протяжении нескольких поколений.
Особенностью тромбофилии является ее скрытое
течение, без видимых клинических проявлений до тех
пор, пока при определенной ситуации на организм не
начинают
действовать
различные
факторы,
активирующие систему гемостаза [2, 5].
Одним из таких факторов является беременность
[10, 11, 12]. Именно во время беременности
абсолютное
большинство
генетических
форм
тромбофилии клинически проявляется в виде
тромбозов и акушерских осложнений, что связано с
особенностями
системы
гемостаза
при
физиологически протекающей беременности.
Известно, что для системы гемостаза во время
физиологически
протекающей
беременности
адаптационной
реакцией
является
повышение
коагуляционного потенциала, главным образом, за
счет увеличения концентрации факторов свертывания
крови и функциональной активности тромбоцитов.
Так, концентрация фибриногена в плазме повышается
с 12 недель беременности, достигая пика (4-6 г/л) в
конце беременности [10. 13]. Кроме того, постепенно
увеличивается активность факторов (V1H, IX, X. XI и
XII), составляющих внутренний путь свертывания
крови, а также факторов внешнего пути (II, V, VII, X),
вызывающих повышение протромбинового индекса.
Изменения происходят и в тромбоцитарном звене
гемостаза. По данным А. Д. Мака- цария. А. Л.
Мищенко
(1997),
агрегационная
активность
тромбоцитов
практически
не
изменяется,
а
адгезивность тромбоцитов незначительно возрастает
[3, 4]. Е. В. Белобородова и соавт. (2001) отмечают
умеренное повышение агрегационных свойств
тромбоцитов. В целом в конце беременности
постепенно
возникает
состояние
повышенной
свертываемости крови [2, 3, 7]. При этом
гиперкоагуляция не сопровождается активацией
внутрисосудистого
микротромбообразования
и
потреблением
Вестни^врача, Самарой
2013, % 1
<Doktor <v(6orotiioinasi. Samarkand
87
компонентов свертывания крови [2, 7, 8, 9].
Исключением являются случаи со скрытыми
дефектами плазменного или тромбоцитарного звеньев
гемостаза, а также ингибиторов свертывания крови и
фибринолиза, при которых адаптивные механизмы не
завершаются
адекватной
гиперкоагуляцией
и
повышением потенциала свертывания крови.
Повышение коагуляционного потенциала во
время беременности происходит и за счет увеличения
объема циркулирующей крови на 40 - 50%,
повышения
в
крови
количества
эстрогенов,
прогестерона, катехоламинов, простагландинов [2, 7].
При этом формирование маточно-плацентарного
круга кровообращения сопровождается миграцией
клеток трофобласта в спиральные артерии, что
приводит к структурным изменениям их стенки -
обнажению коллагеновых структур, являющихся
инициаторами адгезии и агрегации тромбоцитов.
Происходит также уменьшение скорости кровотока,
снижение венозного возврата, повышение давления в
венозной системе таза и ног [7]. Физиологической
беременности
практически
присуща
«триада»
Вирхова, предрасполагающая при неблагоприятных
условиях к развитию тромбозов и тромбоэмболий.
Все эти изменения являются важной фи-
зиологической
реакцией,
необходимой
для
поддержания функционирования фетоплацен- тарного
комплекса и надежной остановки кровотечения после
отделения плаценты. Однако эти же факторы создают
дополнительные условия для развития тромбоза на
фоне уже существующей генетической тромбофилии.
В последние годы большое внимание уделяется
наследуемым, а иногда и приобретенным в процессе
жизни дефектам плазменных белков крови, которые
обусловливают
предрасположенность
к
тромбообразованию и являются самостоятельным
фактором риска развития тромбозов (Барканов).
Анализ многих исследований позволил выделить
нарушения
в
системе
свертывания,
как
наследственные, так и приобретенные дефекты
гемостаза, т.е. тромбофилии, в самостоятельную
группу причин синдрома потери плода (СПП) [3, 13,
14].
По данным разных авторов [1, 4, 6, 13], роль
тромбофилии в структуре причин СНП составляет от
40 до 75%, около 7% приходится на хромосомные
аномалии, 10% - на анатомические дефекты, 15% - на
эндокринные нарушения, 6% имеют неясную
этиологию.
Среди
множества
наследственных
форм
тромбофилии важная роль в структуре репро-
дуктивных потерь и акушерских осложнений в
европейской и американской популяциях при-
надлежит мутации гена метилентетрагидрофо-
латредуктазы, а также мутации фактора V (Leiden) и
протромбина [15, 16].
По мнению некоторых авторов, ранние плодные
потери характерны для женщин с антителами к
фосфолипидам, хотя другие считают, что антитела к
фосфолипидам повинны во внутриутробной гибели
плода из-за их участия в тромбозе сосудов плаценты.
На сегодняшний день известно более 40 генов,
мутационные изменения которых ассоциируются с
тромбофилиями [13, 16]. При этом врожденные
дефекты гемостаза формируются при искажении
генетической
информации,
и
разнообразие
фенотипического проявления мутаций - это результат
одного из трех процессов или их сочетаний: полного
прекращения экспрессии гена, количественного
изменения уровня экспрессии гена, качественного
изменения функции гена.
Авторами выявлено, что среди этнических
популяций частота полиморфизма вариантов генов
различна, причем, чем более разнородна популяция,
тем менее достоверны исследования [16].
Одним из наиболее частой причиной среди
наследственных форм тромбофилий является мутация
гена метилентетрагидрофолатредук- тазы.
В настоящем обзоре мы хотели осветить о роли
мутации метилентетрагидрофолатредук- тазы в
развитии
преждевременных
родов.
Ме-
тилентетрагидрофолатредуктаза
(MTHFR)
представляет собой фолатзависимый фермент.
Известно около двух десятков мутаций в гене MTHFR,
но наиболее изученным является вариант, в котором
нуклеотид цитозин (С) в позиции 677, относящейся к
4-му экзону, заменен на тимидин (Т). В результате
мутации происходит замена аминокислоты аланина на
валин в сайте связывания фолата, что ведет к появ-
лению термолабильного фермента со значительно
сниженной функциональной активностью (до 30% от
нормального уровня при гомозиготном и до 65% при
гетерозиготном носительстве), что в итоге приводит к
повышению уровня ГЦ и снижению уровня метионина
в плазме [3, 7].
Кофакторами ферментов метаболических путей
метионина в организме выступают витамины, самыми
важными из которых являются фолиевая кислота,
пиридоксин (В
6
) и цианокобаламин (В12). При
снижении функции MTHFR нарушается доставка и
метаболизм фолиевой кислоты, что приводит к
накоплению гомоцистеина в крови. Последнее напря-
мую коррелирует с угнетением синтеза тром-
Dof^or aj(6orotnomasi, Samarqand
88
<Вестни\ врача, Самарканд
бомодулина, снижением
активности антитромбина III (АТ-Ш) и эндогенного
гепарина, а также с активацией выработки
тромбоксана А2 [3, 4, 6, 12]. Эти изменения вызывают
микро- тромбообразование и нарушение микроцирку-
ляции, что в свою очередь играет существенную роль
в патологии спиральных артерий и развитии
акушерских осложнений, связанных с изменением
маточно-плацентарного кровообращения.
Распространенность мутации MTHFR С677Т в
различных
этнических
группах
значительно
варьирует от 4 до 65% [11, 15, 16]. Частота гомозигот
колеблется от 0 до 47%. Например, частота гомозигот
в европейской популяции в среднем составляет 10-
12%, гетерозигот - 40%. Среди азиатских популяций
известны следующие данные: в Японии гомозиготы
составили 13,1%, гетерозиготы - 47,5%, в Китае -
соответственно 14,0 и 43,8%, у корейцев - 7,3 и 66,1%.
Особенность гетерозиготной формы мутации
MTHFR заключается в том, что при своевременном ее
выявлении можно избежать тяжелейших осложнений
беременности - гесто- за, ВЗРП, ПОНРП, привычного
невынашивания с учетом соблюдения диеты,
включающей фоллиевую кислоту и витамины группы
В [2, 3, 10, 11]. Гетерозиготная форма мутации
MTHFR может никак не проявлять себя до
присоединения таких триггеров, как беременность,
вирусная инфекция, оперативные вмешательства, как
раз
те
состояния,
которые
сопровождаются
гиперкоагуляцией крови.
При гомозиготной форме мутации MTHFR риск
осложнений беременности возрастает. Гомозиготная
форма MTHFR обусловливает преждевременное
поражение сосудистой стенки, что проявляется
ранним
развитием
атеросклероза,
развитием
тромбозов, поражениями нервной системы [3, 6, 9,
12].
К настоящему времени опубликован ряд работ,
посвященных
поиску
ассоциаций
аллельных
вариантов гена MTHFR с ПР. Так, по данным R. L.
Bick и соавт. (1998). имеется четкая связь между
гетерозиготной мутацией MTHFR и ПР, риск развития
которого возрастает в 2 раза, а по данным В. Brenner
и соавт. [6, 7], данная мутация имело места у 46%
женщин с ПР. В то же время W. Н. Kutteh [3, 8] не
обнаружил связи между мутацией MTHFR С677Т и
привычным
невынашиванием.
Более
поздние
исследования S.C. Guba и соавт. (1999), V. Kakkar и
соавт. [17] продемонстрировали явную связь между
гетерозиготной формой мутации и привычным
невынашиванием, риск при этом повышается в 2 раза.
Поскольку
гестация
представляет
собой
многоступенчатый процесс взаимодействия матери и
плода, то плод также может оказывать влияние на
этапы гестационного процесса. Так, А.Д. Макацария,
С.М. Бицадзе [1, 3, 6] при исследовании генетических
форм тромбофилии и АФС среди детей, родившихся
от матерей с муЛьтигенной формой тромбофилии и
имеющих в анамнезе ПР и тяжелые формы гестоза,
гены тромбофилии, унаследованные и от матери и от
отца, выявлены у 100%. Полагают, что плод, будучи
носителем тромбофилии, в сочетании с материнской
тромбофилией также может оказывать влияние на
процессы формирования спиральных артерий, но это
требует дальнейшего изучения.
Значение мутации MTHFR при гестации у
женщин с аФЛ исследовали Е. Couto и соавт. [9].
Сочетание наличия аФЛ и гетерозиготной формой
мутации MTHFR не выявлено ни у одной из здоровых
женщин. Это позволило авторам сделать заключение,
что ассоциация аФЛ с мутацией С677Т гена MTHFR
может иметь значение среди факторов риска тромбоза
и рецидивирующих спонтанных выкидышей.
По данным В.О. Бицадзе [12, 13] и С.М.
Баймурадовой [2, 3], циркуляция аФЛ. генетическая
тромбофилия, а также их сочетание способствуют как
аномальному расположению плаценты, прерыванию
беременности, так и массивному кровотечению.
Послеродовые
тромботические
осложнения
также могут быть связаны с наличием аФЛ и
генетических тромбофилий [8, 10. 11]
По данным С. Б. Керчелаевой [3, 13], наличие
повышенных уровней антител к кардиолипину - IgM.
[12-П
I-l-IgM. ВА и генетической формы
тромбофилии являются лабораторными маркерами у
пациенток с ПНБ, а повышенный уровень антител к
кардиолипину IgG и IgM. B2-rn-l-IgG. ВА характерен
для женщин с неразвивающейся беременностью.
R. Rai и соавт. [1, 8, 12] при оценке исходов
беременности подчеркнули, что женщины с
рецидивирующими симптомами потери плода и аФЛ
должны исследоваться на наличие мутации фактора V
(Leiden) как сопутствующего тромбофилического
фактора.
Однако следует отметить, что, несмотря на то,
что у 60% женщин с тромбозами, связанными с
беременностью, выявляется АРС- •резистентность, у
большинства женщин- носительниц мутации V
(Leiden) при беременности тромбозы не развиваются
[7, 9]. Тем не менее, при сочетании нескольких
генетических дефектов, предрасполагающих к
тромбо-
2013,
1
Вестни^ррача, Самарканд
2013, № 1
(Doctor axfiorotnomasi, Samarqand'
89
считают определение этих генетических маркеров важным
тест-скринингом для беременных и планирующих
беременность женщин.
Учитывая наиболее высокую частоту этих мутаций
среди причин ПР, возникает необходимость их скрининга
в группах риска, что позволит установить причину и
патогенетически правильно проводить профилактику дан-
ной патологии. Наличие значительных межэтнических и
межрасовых различий вышеуказанных мутаций вызывает
огромный интерес и диктует необходимость изучения их
распространенности и оценки генетического вклада в
развитие преждевременных родов.
Литература
1..Доброхотова Ю. Э. Сухих Г. Т., Оман Г. Б. и др. // Проблемы репродукции. - М.: Изд-во Медиа Сфера, 2004.
Том 241, №10. - С. 52-58. 2. Озолиня Л.А., Патрушев Л. И., Шполянская Н. Ю. и др. // Тромбоз, гемостаз и
реология. - 2001. -№5(5). - С. 7-53. 3. Макацария А.Д., Мищенко A. JL, Бицадзе В. О. и др. Синдром диссемини-
рованного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике. - М.: «Триада - X», 2002. - 493 с. 4.
Канева Ф. М., Ахметова В. Г., Фролов А. Л. и др. 7 Клин. лаб. диагностика. - 2006. - №9. - С. 45. 5. Керчелаева
С.Б.//Проблемы гемастазиологии в акушерстве и гинекологии. Симпозиум XIII Россйский национальный
конгресс «Человек и лекарство». - М., 2006. - С. 1 7. 6. Львова А. Г. Автореф. дис. канд. мед. наук. - Москва.
2003. - 184 с. 7. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбоэмболические состояния в акушерской практике. М.:
РУССО, 2001. - С. 498-537. 8. Макацария А.Д., Бицадзе В. О., Баймурадова С. М. Роль материнской и фетальной
тромбофилии в формировании акушерской патологии // Новые медицинские технологии в акушерстве, ги-
некологии и неонатологии. Материалы семинара / Под редакцией Г. А. Федоровой. - М.. 2005. - С. 52-56. 9. Ма-
кацария А.Д., Бицадзе В. О. Тро.мбофилические состояния в акушерской практике - М.: «Russo», 2001. - С. 219-
285. 10. Матвеева Т.Е. Автореф. дис. канд. мед. наук. - М., 2002. - 132 с. 11. Kutten W.H., Triplet D. А. // Semin.
Reprod Med. - 2006. - Vol.24. - №1,- P. 54-66. 12. Готовцева JI.В. Автореф. дис. канд. мед. наук. - М., 2006. - 24 с.
13. Богданова А.С. Автореф. дис. канд. мед. наук. - Чита, 2006. 16 с. 14. Джобава Э.М. Дис. канд. мед. 15. наук. -
М„ 2005. -107 с . 16. Gandra M.J., Fraga М., Saraiva J.P. et al. Fligh risk pregnancy and thromboembolic disease // 16-th
Congress of thrombosis and haemostasis. - Porto, 2000. - P. 160. 17. Zellenberg 1. // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2004. -
Vol. 17.-P. 2-7.
Махмудов Ф. Ч.,
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ХИРУРГИЧЕСКОМУ
Мустафакулов И.Б.
ЛЕЧЕНИЮ ПОВРЕЖДЕНИЙ МОЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНЫХ
ОРГАНОВ ПРИ СОЧЕТАННОЙ ТРАВМЕ ЖИВОТА
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
СамМИ (ректор - проф. Шамсиев А.М.) и
Самаркандский филиал (директор - проф. Ахмедов Ю.М.) РНЦЭМП
Сочетанная травма представляет собой од-
новременное повреждение двух и более из семи
анатомических областей тела (головного и спинного
мозга, костей скелета и мягких тканей конечностей,
внутренних органов груди и живота, таза,
позвоночника) в различных комбинациях одним
травмирующим агентом [17, 18,36].
Все виды сочетанных травм, при ориентации на
ведущее повреждение, могут быть отнесены к одной
из семи групп: 1-я группа - сочетанная черепно-
мозговая травма, 2-я группа - сочетанная травма
спинного мозга, Зя группа - сочетанная травма груди,
4-я группа - сочетанная травма живота и органов
забрюшинного пространства, 5-я группа сочетанная
травма опорно-двигательного аппарата, 6-я группа -
сочетанная травма двух и более полостей, 7-я группа
— сочетанная травма без ведущего повреждения [1,9,
27, 34].
Выделение политравмы в отдельную категорию
имеет важное значение в связи с определенными
особенностями таких повреждений, что должно
учитываться при сортировке и оказании медицинской
помощи.
По данным H.Tscheme (1998), при политравме
повреждения конечностей наблюдаются в 86%
случаев, головы - 69%, груди - в 62%, живота - в 36%.
таза - в 28%, позвоночника - в 19%. Частота
повреждений
отдельных
областей
тела
при
сочетанных огнестрельных ранениях и закрытых
повреждениях, по данным
зу или одновременном наличии АФС, а также ряда
экстрагенитальных заболеваний (СКВ и пр.) и
патологических состояний (хроническое бактерио-
вирус ное носительство и пр.) риск развития
тромбоза, соответственно и СГ1П, многократно
увеличивается [4, 6, 9].
Последнее диктует необходимость диффе-
ренцированного подхода к тромбопрофилак- тике в
различных клинических ситуациях.
Не вызывает сомнения тот факт, что на разных
территориях и популяциях вклад полиморфизма
генов, участвующих в генезе ПР, разнообразен. Ряд
исследователей
не
считают
целесообразным
проведение скрининга по наследственным дефектам
гемостаза, другие
