Доктор ахборотномаси № 2—2019
88
УДК 618.39
ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОТОРЫХ ПРЕДИКТОРОВ
НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ
Н. Х. Рузиева
Ташкентский педиатрический медицинский институт, Ташкент, Узбекистан
Ключевые слова:
преждевременные роды, микробиота влагалища, липополисахариды, эндотоксиновая агрес-
сия.
Таянч сўзлар:
барвақт туғруқ, қин микробиози, липополисахаридлар, эндотоксин тажовузи.
Keywords:
рreterm labor, vaginal microbiota, lipopolysaccharides, endotoxin aggression.
Цель исследования: определение возможной роли эндотоксиновой агрессии в патогенезе преждевре-
менных родов.
Материалы и методы: обследованы 48 беременных женщин с отягощенным анамнезом (аборты, преж-
девременные роды), а также 20 беременных с физиологическим течением. Проведены исследования на дисби-
оз влагалища и кишечника, определение концентрации липополисахаридов (LPS), концентрации неоптерина,
концентрации диаминоксидазы, изучен цитокиновый статус, исследование гистамина, оценка содержания
фактора некротической опухоли TNF-
α.
Результат: анализ исследований определил влияние степени дисбиоза кишечника и влагалища на уро-
вень липополисахаридов (LPS). У беременных с риском развития преждевременных родов происходит увели-
чение содержания в сыворотке крови TNF-
α
в 2 раза, IL-1- бета в 3 раза и IL-8 в 5,4 раза по сравнению с фи-
зиологической беременностью. Средний уровень LPS, оказался достоверно выше, чем у беременных с физио-
логическим течением беременности.
Заключение: проведенное исследование показало, что бактериальная эндогенная интоксикация из ки-
шечника и вагинального секрета сопровождается выраженной эндотоксинемией и снижением показателей
специфического иммунного ответа у беременных с риском развития преждевременных родов, по сравнению с
физиологическим течением беременности.
АЙРИМ ПРЕДИКТОРЛАРНИНГ ҲОМИЛА ТУҒИЛИШИДАГИ ХУСУСИЯТЛАРИ
Н. Х. Рузиева
Тошкент педиатрия тиббиѐт институти, Тошкент, Ўзбекистон
Тадқиқотнинг мақсади: эндотоксин тажовузининг барвақт туғруқ патогенезида мумкин бўлган ролини
аниқлаш.
Материаллар ва усуллар: 48та ҳомиладор аѐл асоратланган анамнезли (аборт эрта туғруқ) ва
физиологик кечаѐтган ҳомиладорлик билан 20та аѐлни текширдик. Қин ва ичакларнинг дисбиози бўйича
тадқиқотлар, липополисахаридларнинг концентрациясини аниқлаш (ЛПС), неоптерин концентрациясини,
диаминоксидаза концентрациясини ўрганиб, цитокин ҳолати, гистаминнинг ўрганилиши, ўсимта некрози
фактории TNF-
α
ни баҳоланиши.
Натижа тадқиқотлар таҳлили ичаклар ва қин дисбиоз даражасини липополисахаридлар (ЛПС) дара-
жасидаги таъсирини аниқладик. Эрта туғиш хавфи бўлган ҳомиладорлик билан таққослангандаTNF-
α - 2
мар-
та, IL-1
β 3
марта ва IL-8дан 5,4 марта кўпаяди. ЛПСнинг ўртача даражаси физиологик ҳомиладорлик билан
аѐлларга қараганда анча юқори эди.
CHARACTERISTICS OF SOME PREDICTORS OF NONCARRYING PREGNANCY
N. Kh. Ruzieva
Tashkent pediatric medical institute, Tashkent, Uzbekistan
Objective: to determine the possible role of endotoxin aggression in the pathogenesis of preterm labor.
Materials and methods: we examined 48 pregnant women with a history of complications (abortion, premature
birth), as well as 20 pregnant women with a physiological course. Studies on dysbiosis of the vagina and intestines,
determination of the concentration of lipopolysaccharides (LPS), the concentration of neopterin concentration, the
concentration of diamine oxidase were studied, the cytokine status, the study of histamine, the assessment of the ne-
crotic tumor factor FNO -
α
were studied.
Result: analysis of studies determined the effect of the degree of intestinal and vaginal dysbiosis on the level of
lipopolysaccharides (LPS). Pregnant women with the risk of premature birth have an increase in serum TNF-
α 2
times,
IL-1
β 3
times and IL-8 5.4 times in comparison with the physiological pregnancy. the average level of LPS was signif-
icantly higher than in pregnant women with physiological pregnancy.
Conclusion: the study showed that bacterial endogenous intoxication from the intestine and vaginal secretion is
accompanied by severe endotoxemia and a decrease in the specific immune response in pregnant women at risk of
developing preterm birth compared with the physiological course of pregnancy.
Оригинальная статья
Доктор ахборотномаси № 2—2019
89
Одной из особенностей контингента беременных Узбекистана является нарушение
работы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Чаще всего это наблюдается в весенне-летний
период. Частота этих явлений связана с сезонным созреванием ягод, фруктов и овощей. Од-
ним из частых проявлений заболеваний ЖКТ является диарея, метеоризм, запоры – уклады-
вающиеся в картину дисбактериоза кишечника. Анатомически близкая расположенность
влагалища обуславливает симультанное поражение этих органов. Очевидным является изу-
чить возможность влияния дисбиоза кишечника и родовых путей в развитии невынашива-
ния беременности.
Преждевременные роды (ПР) являются одной из ведущих проблем современного аку-
шерства, так как они в большей мере определяют уровень перинатальной заболеваемости и
смертности. Проблема невынашивания актуальна в связи с неблагоприятными перинаталь-
ными исходами, но в то же время патогенез ПР изучен недостаточно. Причины ПР различ-
ны, но инициация родовой деятельности главным образом осуществляется посредством раз-
личных иммунных механизмов [1, 2, 3].
Во время беременности, под действием гормональных колебаний состав микробиоты
влагалища претерпевает изменения. Половые стероиды регулируют баланс микробиоценоза
половых путей, а также ряд иммунологических процессов. Во влагалище содержатся раз-
личные иммунные клетки, такие как нейтрофилы, макрофаги, Т- и В-лимфоциты, природ-
ные клетки-киллеры. Секреция цитокинов, хемокинов и антимикробных белков эпителиаль-
ными клетками зависит от концентрации эстрогенов и прогестерона. Эстрадиол ингибирует
экспрессию мРНК, кодирующей воспалительные белки интерлейкин-1
α
и фактор некроза
опухоли, что свидетельствует о том, что воспаление и вызванный им приток иммунных кле-
ток к эпителию подавляются до наступления овуляции [4].
Цель нашего исследования:
определение возможной роли эндотоксиновой агрессии
в патогенезе преждевременных родов.
Материалы и методы.
Обследованы 66 беременных в сроке беременности 28-32
недель. Группу сравнения составили 24 женщины с физиологическим течением беременно-
сти в III триместре. Основную группу составили 42 повторнобеременные с отягощенным
акушерским анамнезом (аборты и преждевременные роды) с дисбактериозом кишечника,
влагалища, и с отягощенным акушерским анамнезом (аборты, преждевременные роды).
Все больные обратились в клинику с жалобами на плохое самочувствие, тянущие бо-
ли, дизурические расстройства и наличие выделений из половых путей (бели). Видовой со-
став микробиоценоза влагалища и цервикального канала больных женщин харак-
теризовался преобладанием доли коккобациллярной флоры и гарднерелл.
Диагноз бактериального вагиноза был установлен на основании клинических и анам-
нестических данных, и верифицирован по результатам показателей световой микроскопии
мазка из заднего свода влагалища и определения реакции вагинального секрета (рН-
метрия). Для оценки уровня эндотоксинемии и состояния антиэндотоксинового иммунитета
у пациенток основной и контрольной групп до начала лечебных мероприятий проводилось
определение в плазме крови концентрации липополисахаридов, антител класса IgG к соге-
региону липополисахаридов.
Количественные показатели, полученные в ходе исследований, обработаны методами
вариационной статистики. Статистическая обработка полученных данных с использованием
пакетов программ "ВIO-STAT". Рассчитывалась средняя арифметическая (М) вариационно-
го ряда и ее средняя ошибка, коэффициент различия средних величин по критерию Стью-
дента (t), уровень его значимости (Р). Различие считалось достоверным при Р < 0,05.
Результаты и обсуждение.
Анализ результатов исследований показал влияние факто-
ра степени дисбиоза кишечника и влагалища, что средний уровень LPS в 1,5 раза достовер-
но выше, чем у беременных с физиологическим течением беременности.
В ходе проведенного исследования мы наблюдаем четкую динамику к снижению
уровня антител класса IgG к соге-региону ЛПС по мере прогрессирования дисбиотического
Н. Х. Рузиева
Доктор ахборотномаси № 2—2019
90
процесса в кишечнике и во влагалище.
Клиническое значение проблемы обусловлено повышением риска (до 7,1%) прежде-
временных родов (ПР) у этих больных, что влияет на частоту акушерской патологии и нео-
натальной заболеваемости.
При попадании в кровоток физиологических доз липополисахаридов, имеет место так
называемая физиологическая системная эндотоксинемия, которая при увеличении еѐ кон-
центрации в кровотоке трансформируется в эндотоксиновую агрессию, характеризующуюся
проявлением широкого спектра патогенного действия эндотоксина.
Основополагающим в механизме участия кишечного и вагинального дисбиоза и уве-
личение количества липополисахаридов в патогенезе синдромов, является способность эн-
дотоксиновой агрессии обусловливать аутоагрессивность полиморфноядерных лейкоцитов
и вызывать извращенную реакцию со стороны адаптивного иммунитета. Бактериальный ва-
гиноз - нарушение микроэкологии влагалища, которое характеризуется ростом облигатных
или факультативных анаэробных бактерий: Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Mabiluncus
spp., Veilonella spp., Bacteroides spp., Peptococcus spp. при возможном участии Mycoplasma
spp. и Ureaplasma spp. Это приводит к угнетению роста и жизнедеятельности влагалищных
лактобактерий [5, 6]. Анаэробные бактерии синтезируют ферменты – аминопептидазы, ко-
торые расщепляют пептиды до аминокислот, а затем до аминов. У женщин с дисбиозом вла-
галища высокие концентрации эндотоксина (ЭТ) индуцировали синтез цитокинов с провос-
палительным действием (IL-6 и др.) в моноцитах цервикальной слизи.
Многочисленны и разнообразны эффекты липополисахаридов (ЛПС) при патологиче-
ских состояниях. Избыточное поступление ЛПС в системный кровоток на фоне абсолютной
или относительной недостаточности эндотоксин связывающих систем, влечет за собой раз-
витие эндотоксиновой агрессии, которая может быть непосредственной причиной развития
самых разнообразных синдромов и заболеваний. Бактериальный вагиноз также сопровожда-
ется системной эндотоксинемией, выходящей за рамки физиологической.
Эндотоксиновая агрессия направленна против собственных антигенов, может завер-
шиться синдромом системного воспалительного ответа (SIR) и полиорганной недостаточно-
стью [4].
У беременных с риском преждевременных родов происходит увеличение содержания
в сыворотке крови TNF-
α
в 2 раза, IL-1
β
в 3 раза и соответственно IL-8 в 5,4 раза по сравне-
нию с физиологической беременностью. Повышение концентрации провоспалительных ци-
токинов у беременных с преждевременными родами свидетельствует о том, что у данного
контингента беременных воспалительная реакция имеет системные проявления. При этом,
IL-1
β
стимулирует выход палочкоядерных лейкоцитов из костного мозга, увеличивает обра-
зование и освобождение ими коллагеназы, вызывает экспрессию эндотелиально-
лейкоцитарных адгезивных молекул (ЭЛАМ) на поверхности эндотелиоцитов и лейкоцитов,
способствует краевому стоянию лейкоцитов и стимулирует процесс их эмиграции.
Фактор некроза опухоли TNF-
α
образуется тканевыми макрофагами, моноцитами и
лимфоцитами в зоне острого воспаления, усиливает основные функции лейкоцитов, стиму-
лирует выброс гистамина базофилами и тучными клетками, вызывает активацию фибробла-
стов, гладких миоцитов и эндотелия сосудов в очаге воспаления, индуцирует синтез белков
острой фазы воспаления.
Проведенные биохимические исследования показали, что у беременных с риском ПР
достоверно возрастает содержание гистамина в крови в 1,6 раз, молекул адгезии sP-
селектина в 2 раза, и sVCAM-1 в 1,6 раз, а также концентрация неоптерина в 1,5 раза на
фоне снижения уровня ДАО в 2 раза по отношению к данным беременных с физиологиче-
ским течением.
При дефиците ДАО-фермента гистамин, поступающий с пищей, не утилизируется, что
и приводит к гистаминозу, который клинически проявляется псевдоаллергией. Такие же из-
менения биохимических показателей в основной группе зарегистрированы по отношению
Оригинальная статья
Доктор ахборотномаси № 2—2019
91
данных женщин с физиологически протекающей беременности (Р<0,05).
Анализируя данные литературы и собственные исследования, мы рекомендуем учиты-
вать, что помимо общепринятых (цервикометрия с помощью УЗИ, определения фибронек-
тина во влагалище), следующие факторы риска преждевременных родов. Для прогнозирова-
ния преждевременных родов, рекомендуется определять или изучать такие предикторы как
уровень ДАО и содержание IL-8.
Таким образом, бактериальная эндогенная интоксикация из кишечника и вагинального
секрета у беременных с риском ПР сопровождается выраженной эндотоксинемией по срав-
нению с физиологическим течением беременности, характеризующийся увеличением кон-
центрации липополисахаридов грамотрицательных бактерий и нарастанием титра антител
класса IgG к соге-региону ЛПС. Среди изученных иммунологических показателей, наибо-
лее информативным является увеличение содержания провоспалительного цитокина IL-8, а
из биохимических показателей патогенетическим маркером может быть определение ДАО.
Установлено что, достоверно возрастает содержание в крови гистамина в 2,5 раза, молекул
адгезии sP-селектина - в 3 раза, и sVCAM-1- в 2,5 раза и концентрации неоптерина в 2 раза
на фоне снижения уровня диаминоксидазы в 3 раза по отношению данных с физиологиче-
ской беременностью.
При лабораторном обследовании беременных с риском преждевременных родов и с
бактериальной интоксикацией из кишечника и вагинального секрета, для объективной оцен-
ки тяжести токсического воздействия и дифференциации дисбиотической и воспалительной
реакции, дополнительно к общепринятым тестам, рекомендуется определять плазменный
уровень липополисахаридов. Под воздействием дисбиоза кишечника и родовых путей, в
крови достоверно увеличивается уровень ЛПС, что может снизить уровень дезаминофосфа-
тазы (фермент), которая приведет к достоверному повышению в крови гистамина, вслед-
ствие чего вызывающего повышение проницаемости сосудов.
Использованная литература:
1. Борзова Н.Ю., Иваненкова Н.И., Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В., Малышкина А.И. Дифференцировка
Т-клеток памяти в популяциях Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов при угрожающем выкиды-
ше // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2015. Том 14, №2. С. 24-8.
2. Борзова Н.Ю., Читава И.Г., Сотникова Н.Ю., Крошкина Н.В. Особенности содержания противовоспали-
тельного цитокина TGF
β
при угрозе преждевременных родов и влияние на него транскраниальной элек-
тростимуляции. В кн.: Сухих Г.Т., Прилепская В.Н., ред. Тезисы Всероссийского конгресса
«Амбулаторно-поликлиническая практика – новые горизонты». Иркутск, 2010. С. 51-2.
3. Колобова А.В., Сотникова Н.Ю., Борзова Н.Ю. Особенности инфекционного статуса у женщин с угро-
зой невынашивания беременности. В кн.: Материалы ХII Всероссийского научного форума «Мать и
дитя». М.; 2011. С. 92.
4. Wagner R.D., Johnson S.J. Probiotic lactobacillus and estrogen effects on vaginal epithelial gene expression
responses to Candida albicans // J. Biomed. Sci. 2012. Р. 19-58.
5. Рябиченко, Е.В., Л.Г. Веткова, В.М. Бондаренко Молекулярные аспекты повреждающего действия бак-
териальных липополисахаридов // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2014. №3.
С. 98-105.
6. Рыбина Е.В., Будиловская О.В., Савичева А.М. Видовой состав лактобацилл вагинального биотопа бе-
ременных женщин // Журнал акушерства и женских болезней. Спецвыпуск: Материалы III Националь-
ного конгресса «Дискуссионные вопросы современного акушерства». 28-30 мая 2015 года, СПб:, 2015.
С. 93-94.
Н. Х. Рузиева
