148 Проблемы биологии и медицины, 2017, №2 (94)
УДК: 616-07.616-08.-616-007.013.395
ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ
С ПЕРВИЧНЫМ ПРОЛАПСОМ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА
Г.З. ШОДИКУЛОВА
Самаркандский Государственный медицинский институт, Республика Узбекистан, г. Самарканд
БИРЛАМЧИ МИТРАЛ КЛАПАН ПРОЛАПСИ МАВЖУД БЕМОРЛАРДА ЭНДОТЕЛИЙ
ДИСФУНКЦИЯСИНИ ТАШХИСЛАШ ВА ДАВОЛАШНИНГ УЗИГА ХОС ХУСУСИЯТЛАРИ
Г.З. ШОДИКУЛОВА
Самарқанд Давлат медицина институти, Ўзбекистон Республикаси, Самарқанд
PARTICULARITY OF DIAGNOSIS AND TREATMENT ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN
PATIENTS WITH PRIMARY MITRAL VALVE PROLAPSE
G.Z. SHODIKULOVA
Samarkand State Medical Institute, Republic of Uzbekistan, Samarkand
Текширувнинг мақсади бириктирувчи тўқима дифференциалашмаган дисплазиясида туғма
митрал табақа пролапси бор беморларда эндотелий дисфункциясига (ЭД) магний препаратининг
таъсир самарадорлигини аниқлашдан иборат. 15 – 25 (19.5±1.42) ёшдаги туғма МТП этиологик
белгилари бўлган 86 нафар беморлар текширишдан ўтказилган. Текширув гуруҳлари: 1 гуруҳга 41
нафар (47,7%) МТП 1 даражали регургитацияси бор беморлар ва 2 гуруҳга 45 нафар (52,3%) МТП 2
даражали регургитацияси бўлган беморлар киритилган. Ҳар бир гуруҳдаги беморларга суткалик дозаси
3 граммдан 6 ой ичида («Верваг фарма» фирмаси) Магнерот препарати берилди. Туғма МТП бўлган
беморларда эндотелий дисфункция (азот оксидининг камайиши, эндотелин – 1 ошиши) ва унинг
зараланиши (VEGF концентрацияси ошиши) аниқланди. Магнерот препарати билан даволаганда
эндотелий функцияси яхшиланди ва эндотелиоцитлар зараланишининг авж олиб бориши жараёни
бартараф этилди.
Калит сўзлар:
эндотелий, митрал клапан пролапси, бириктирувчи тўқима дисплазияси.
Objective: to determine the level and dynamics of the main markers of endothelial dysfunctions in pa-
tients with congenital mitral valve prolapsed (MVP) with congenital mitral valve prolapsed with undifferentiat-
ed connective tissue dysplasia, followed by the application and evaluation of efficacy of magnesium. We
exam-
ined 86 patients aged 15 to 25 (19.5±1.42)
years from the primary etiological features MVP. Survey group in-
cluded 41(47,7%)
patients with MVP regurgitation of 1 degree and
45(52,3%) patients 2 degree. Patients in
each group was administered the drug magnesium (Magnerot firm “Worwag Pharma“) at a daily dose of 3g.
per day for 6 months. Patients with congenital MVP were marked signs of endothelial dysfunction (reduction of
nitric oxide, increased endothelin-1) and damage it (increasing of concentration of vascular endothelial growth
factor VEGF). Therapy with magnerot led to an improvement in endothelial function and prevent progression
of endothelial damage.
Key words:
endothelia, mitral valve prolapse, dysplasia of connective tissue.
В клинике внутренних болезней нет более
спорной и запутанной проблемы, чем проблема
дисплазии соединительной ткани (ДСТ). В то
время как популяционная частота моногенных
дефектов соединительной ткани (СТ) сравнитель-
но невелика, чрезвычайно распространены так
называемые недифференцированные дисплазии
соединительной ткани (НДСТ). Одним из прояв-
лением данной патологии является первичный
пролапс митрального клапана [13,14]. На совре-
менном этапе в терапии больных с врожденным
пролапсом митрального клапана (ПМК) стали
широко применяются микроэлементы, в том чис-
ле магний (Mg
+2)
[12,15,18]. Назначение данного
микроэлемента было обусловлено его недоста-
точным количеством в организме больных с
врожденным ПМК [7], и как следствие нарушение
метаболизма соединительной ткани и формирова-
ния коллагена, что приводило к ослаблению
функции митрального клапана [13,14]. Трудами
многих авторов было доказано, что введение в
курс лечения больных с сердечнососудистой па-
тологией препаратов магния способствует вос-
становлению нарушенного ритма сердца, и спо-
собствует значительному уменьшению глубины
пролабирования створок пораженного клапана
сердца [9].
При дефиците Mg
+2
происходит рестабили-
зация транспортных- некодирующих ДНК (уве-
личивается число дисфункциональных молекул
РНК), это сопровождается замедлением скорости
синтеза белковых структур клеток с относитель-
ным преобладанием процесса апоптоза [13]. Ряд
исследователей считают данный факт как причи-
ну возможных патогенетических механизмов не-
правильного формирования соединительноткан-
ных структур с хаотическим расположением кол-
лагеновых волокон, что является основным мор-
фологическим признаком дисплазии соедини-
тельной ткани [10].
Г.З. Шодикулова
Биология ва тиббиёт муаммолари, 2017, №2 (94) 149
В свою очередь среди причин формирова-
ния недифференцированной дисплазии соедини-
тельной ткани (НДСТ) многие авторы считают
дисфункцию эндотелия (ДЭ) [18]. На клеточном
уровне ДЭ связана с повреждением и ускоренным
апаптозом эндотелиоцитов [19]. Под длительны-
ми или повторяющимся воздействиями факторов
риска развития возможны нарушения функции
эндотелия, а также потеря целостности эндотели-
альных клеток, их прогрессивное старения и
“слущивания” в кровоток [20]. К циркулирующим
маркерам повреждения эндотелия относится мик-
рочастицы - фрагменты эндотелиальных клеток
образующиеся при их повреждения или апаптозе,
и целые, отрелившиеся от эндотелиального слоя
эндотелиоциты [21]. Не смотря на вышеперечис-
ленные данные состояние эндотелиальной функ-
ции у больных с врожденным ПМК еще не доста-
точно изучено. Практически отсутствуют сведе-
ния о влияние препаратов магния на эти патоге-
нетически взаимосвязанные процессы. В связи с
этим нами в лечении больных с врожденным
ПМК был применен препарат содержащий маг-
ний – магнирот, который по литературным дан-
ным [12,20] обеспечивал отчетливую положи-
тельную динамику клинической и инструмен-
тальной симптоматики проявлений НДСТ. Выше
перечисленные факты обусловили постановку
следующей цели работы: определить уровень и
динамику основных маркеров дисфункции эндо-
телия у больных с врожденным ПМК, с последу-
ющим применением и оценкой эффективности
препарата магния.
Материалы и методы.
Обследовано 86
больных в возрасте от 15 до 25 (19,5 ± 1,42) лет с
признаками первичной (идиопатической, врож-
денной) ПМК. Диагноз устанавливался на осно-
вании классификации Т.И. Кадуриной [4,5] и был
подтвержден ЭхоКГ и ЭКГ исследованиями. В
группы обследования не включали лиц с вторич-
ным характером ПМК , а также лиц у которых
были выявлены заболевания сердечно-сосудистой
системы, ревматизма, хронических патологий пе-
чени, почек, легких. Группу контроля составили
20 практически здоровых лиц, сопоставленных по
полу и возрасту (10 мужчин и 10 женщин). Про-
водилась оценка содержания NO в крови, по его
основным стабильным метаболитам (NO
2
-
и NO
3
-
)
по методу Голикова с соавт. [6], концентрацию
эндотелия-1 и фактора роста эндотелия сосудов
(VE GF) в плазме крови определяли при помощи
метода ИФА (анализатор АТ-858 «LTD–Китай»,
наборы «БиоХим МАК» Россия). Содержание
циркулирующих десквамированных эндотелио-
цитов (УДЭУ) в плазме крови проводили по ме-
тодике предложенному Y. Aladovec [3].
Результаты и обсуждения.
Анализ полу-
ченных результатов показал, что у пациентов с
дефектами ПМК отмечается высокий уровень NO
в плазме крови, который превышал данные в кон-
троле на 22,8% (P<0,01), содержание VEGF было
на 18,5% (Р<0,05) и ЭТ-1 на 15,6% выше (P<0,05)
по сравнению с контролем (P<0,05 и P<0,05 соот-
ветственно). Одновременно выявлено увеличения
в плазме крови количество УДЭУ- на 30,2% по
сранению с данными здоровых обследуемых
(P<0,01). Важно подчеркнуть что выявленные
нарушения функции эндотелия определялись сте-
пенью регургитации крови в сердце у больных с
ПМК. У больных со II степенью регургитации
наблюдалось более выраженные повышения в
плазме крови NO, ЭТ-1, VEGF и количество
УДЭУ на 20,6% (P<0,01), 13,6 (P<0,05),
16,3(P<0,05) и 21,3 (P<0,01)% соответственно по
сравнению с группой больных с I степенью регур-
гитации (табл. 1). Чтобы обосновать патогенети-
ческую значимость в нарушении эндотелиальной
функции изучаемых компонентов в процессах
десквамации эндотелиоцитов, нами проведен
корреляционный анализ между показателем
УДЭУ и уровнем NO, VEGF и ЭТ. Результаты
исследования выявили (табл. №2), что увеличение
количества УДЭУ имеет высокую прямую корре-
ляционную зависимость между исследуемыми
показателями. Одновременно также выявлено, что
корреляционная связь возрастает при прогресси-
ровании ПМК. Так, у больных с II степенью ре-
гургитации корреляционная связь была суще-
ственно более выражена, чем в группе с I степе-
нью. Для коррекции выявленных нарушений в
составе комплексной терапии нами был назначен
препарат Магнерот по 1 таблетке 3 раза в день,
продолжительность курса назначения данного
препарата составило 6 месяцев.
Таблица 1.
Показатели функции эндотелия и ангиогенеза в плазме крови у больных ПМК в зависимости от степе-
ни регургитации, М±m
Показатели
Контрольная
группа
Основная группа
Средний показатель у боль-
ных с ПМК
1 ст. регургита-
ции
2 ст. регургита-
ции
NO, мкмоль/л
9,6 ± 0,49
11,8 ± 0,63
*
10,7 ± 0,55
12,9 ± 0,7
*∆
ЭТ-1, пг/мл
0,61 ± 0,03
0,71 ± 0,03
*
0,66 ± 0,04
0,75 ± 0,03
*∆
VEGF, пг/мл
138,6 ± 7,48
163,8 ± 8,17
*
151,9 ± 7,15
176,6 ± 9,18
*∆
УЭДУ, кл/100----
4,3 ± 0,17
5,1 ± 0,20
*
4,7 ± 0,23
6,5 ± 0,16
*∆
Примечание: * – Р < 0,05 по сравнению с контролем; ∆ – Р < 0,05 по сравнению с 1 ст. регургитации.
Особенности диагностики и лечения дисфункции эндотелия у больных с первичным …
150 Проблемы биологии и медицины, 2017, №2 (94)
Таблица 2.
Показатель корреляционной связи между сравниваемыми величинами дисфункции эндотелия и ангио-
генеза у больных ПМК в зависимости от степени регургитации, М±п
1 ст. регургитации
2 ст. регургитации
NO
ЭТ-1
VEGF
УЭДЭ
NO
ЭТ-1
VEGF
УЭДУ
NO, мкмоль/л
1
0,32
0,29
0,26
1
0,81
*
0,73
*
0,86
*
ЭТ-1, нг/мл
0,32
1
0,25
0,31
0,81
*
1
0,92
*
0,96
*
VEGF, нг/мл
0,29
0,25
1
0,29
0,73
*
0,92
*
1
0,95
*
УЭДУ, кл/100мкл
0,26
0,31
0,29
1
0,86
*
0,96
*
0,95
*
1
Примечание: * – Р < 0,05 по сравнению с контролем; ∆ – Р < 0,05 по сравнению с 1 ст. регургитации.
При обследовании пациентов в динамике
было выявлено, что у больных с первой степенью
регургитации, после полугодичного приема маг-
нирота произошло почти полное восстановление
патологических показателей функции эндотелия -
у 33(80,5%) пациентов, тогда как у пациентов со
II степенью регургитации улучшение произошло
в 13(28,9%) случаев. При сравнительном анализе
с данными изучаемых показателей до применения
магнерота было выявлено, что уровень NO, ЭТ-1,
VEGF и УЭДУ снизилось у больных с I степенью
регургитации до уровня контроля, а у больных с
ПМК со II степенью - на 17,6%; 11,0%; 15,5% и
26,1% соответственно (Р<0,05; Р<0,05; Р<0,05 и
Р<0,01). У больных с I степенью регургитации
корреляционная связь между показателями УДЭУ
и NO, VEGF, ЭТ-1 после проверенного лечения
препарата магнерот была слабой, статистически
не достоверной вместе с тем у больных ПМС с II
степенью регургитации она была сильной, и ста-
тистически значимой (r=0,74, Р<0,05). Следова-
тельно, проведенные исследования показали, что
важным патогенетическим фактором развития
ПМК является ДЭ. Степень ДЭ обусловлено
сдвигами в NO системе, что проявляется на си-
стемном уровне увеличением концентрации NO,
экспрессии VEGF и ЭТ-1, количество УЭДУ. Эти
процессы между собой взаимосвязаны, о чем сви-
детельствует сильная корреляционная связь меж-
ду УЭДУ и параметрами характеризующими
функцию эндотелия. Можно полагать, что увели-
чение уровня NO обусловлено факторами ЭТ-1,
который является антагонистом NO и обладает
мощным вазоконстрикторным эффектом [2]. ЭТ-1
образуется в эндотелиоцитах под действием мно-
гих факторов, важным из которых является сни-
жение активности эндотелиальной NO-синтезами.
Повышение ЭТ-1 увеличивает процесс ангиоге-
неза сосудов [11], что в наших исследованиях
обуславливает, по видимому, увеличение в си-
стемном кровотоке концентрацию VEGF. Повы-
шенный уровень NO и VEGF расценивается как
компенсаторная реакция ткани в ответ на про-
грессирующую гипоксию, обусловленную экс-
прессией ЭТ-1, у больных с врожденной ПМК.
Повышенный уровень NO в системном кро-
вотоке, по видимому, компенсирует недостаток
активности cNOS и образование дефицита эндо-
телиального NO, а VEGF обеспечивает усиление
процесса васкулогенеза и микроциркуляции в
тканях в ответ на вазоконстрикторный эффект
ЭТ-1. Можно полагать, увеличение уровня NO в
циркулирующей крови обусловлено активацией
индуцибельной NOS (i NOS). Это подтверждается
многочисленными исследованиями [16] и может
способствовать повышению уровня NO в не-
сколько раз выше, чем е NOS [21]. Возрастание
NO индуцированное i NOS, ЭТ-1 и VEGF указы-
вает на их важность повреждение эндотелия сосу-
дов и как следствие увеличения в периферической
крови УЭДУ. Назначение больным с врожденным
ПМК препарата магнерот повышает устойчивость
е NOS, о чем свидетельствует данные восстанов-
ления уровня в сыворотке крови NO, ЭТ-1 и
VEGF, а также УЭДУ особенно в группе пациен-
тов с первой степенью регургитации.
Таким образом, анализ проведенных иссле-
дований показал что у больных с врожденным
ПМК отмечается признаки ДЭ (снижения NO по-
вышения ЭТ-1) и его повреждение (увеличение
концентрации VEGF и уровня эндотелиоцитов).
Данные изменения могут приводить к нарушени-
ям центральной и системной гемодинамики и
быть одной из причин гипоксического состояния
в организме у больных с врожденным ПМК, дис-
метаболических нарушений в тканях, в том числе
клапанного аппарата, снижения чувствительности
кардиомиоцитов в проводящей системе, и как
следствие развития аритмии сердца, удлинения
интервала QT. Назначения препарата магнерот
позволяет позитивно влиять на ДЭ, восстанавли-
вать нарушенные константы в NO- системе
предотвращать прогрессирование процесса по-
вреждения эндотелиоцитов, о чем свидетельству-
ет данные о более выраженном его действие не
изучаемые показатели эндотелиальной функции у
больных с рожденным ПМК с I степенью регур-
гитации.
Литература:
1.
Руда М.М., Пардинова Е.В., Карпов Ю.А.
Предшественники эндотелиальных клеток: роль
восстановление функции эндотелия и перспектива
терапевтического применения.//Кардиол.-2008.-
№1.-с.66-73.
Г.З. Шодикулова
Биология ва тиббиёт муаммолари, 2017, №2 (94) 151
2.
Титов В.Н. Анатомические функциональные
основы эндотелий зависимой вазодилатации, ок-
сид азота и эндотелиин.//Рос. кардиол. журн.-
2008.-№1.-с.71-85.
3.
Alodovec J. Circulatin endothelial cells in acute
myocardial infarction and angina pectoris// Кlin.
Wochensehr.-1978.-Vol.56(20).-P.1033-1036.
4.
Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия со-
единительной ткани.-СПБ.-2009.
5.
Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопа-
тии.-М.-2000.
6.
Голинов П.П., Николаев Н.Ю., Гарвиленко
И.А. и др. Оксид азота и перекисное окисления
липидов как факторы эндогенной интоксикации
при
неотложных
состояниях.//Пат.физ.
и
эксп.тер.-2000.-№1.-с.6-9.
7.
Домницская Т.М., Дъяченко А.В., Куприянова
О.О., Домницский М.В. Клиническое значение
применения магния оратата у подростков с син-
дромом дисплазии соединительной ткани серд-
ца.// Кардиол.-2005.-№3(45).-с.76-81.
8.
Ueshimak K., Shibata M., Suzuki T., Endos.,
Hiramori K. Extracellular matrix disturbances in
acute myocardial infarction relation betrосen disease
severity and matrix metalloprotcinase-1, and effects
of magnesium pretreatment on reperfusion ingury//
Magnes. Res.-roos-16(2)?-P.120-126.
9.
Yuc H., Lee G.D., Shimizu H., Uzui A., Mitsuke
Y., Ueda T. Effects of magnesium on the production
of extracellular matrix metalloproteinase in cultured
rat vascular smooth muscle cells// Atheroclerogis.
Roos- vool 166(2).- p.271-277
10.
Cardy C.M., Handford P.A.. Metal I on depend-
ency of mierofibrils supports a rod-like conformation
for fibrillin-1 calcium- binding epidermal growth fac-
tor like domains// Y.Mol. Biol.-1998.- Vol. 276(5).-
P.855-860.
11.
Чехонин В.П, Шеин С.А., Корчагина А.А.,
Гурина О.Н. Роль VEGF в развитии неопластиче-
ского ангиогенеза.//Вестн. РАМН.-2012.-№2.-с.23-
33.
12.
Мартынов А.И., Акатова Е.В. Опыт пятнадца-
тилетнего применения препаратов магния у боль-
ных пролапсом митрального клапана.// Кардиол.-
2011.№-6.-с.60-65.
13.
Земцовский Э.В. Диагностика и лечение при
дисплазии соединительной ткани// Медицинский
вестник № 11 (354), -2006.-с.53-58.
14.
Клеменов А.В., Недиффицировнная дисплазия
соединительной ткани // кардиоваск. Тер. Проф.-
2008.-№6.-с-73-76.
15.
Рачин А.П., Сергеев А.В., Михейкина О.В.
Дефицит магния: Возможности применения маг-
не-В6.// Фарматика,- 2008-.-№5.-с.54-60.
16.
Марков Х.М. Молекулярные механизмы дис-
функции сосудистого эндотелия.//Кардиол.-2005.-
№12.-с.62-72.
17.
Nedeljkovie
Z.S.,
Gokcen.,
Lascolzoy.
Medranisnis of oxidative stress and vascular dysfunc-
tion// Postgrad Med Y.-2003.-Vol.79.-Р.-195-200.
18.
Акатова Е.В., Никосин О.П., Мартынов А.И.
Клиническая эффективность оратата магния у па-
циентов с нарушением ритма и артериальной ги-
пертонией при пролапсе митрального клапана//
Кардиоваск. тер и проф.-2009.-Т.8.№8.с.9-12
19.
Deanfield Y.E., Halcox Y.P., Rabelink T.Y. Endo-
thelial function and dysfunction: testing and clinical
relevance// circulation.-2007.-vol.117.-P.1285-1295.
20.
Hill Y., Zalos G., Halcox Y.P.Y et al. circulating
endothelial progenitor cells, vasculyar function, and
cardiovasculyar risk// №englxy. Med.-2003-vol.348.-
P.593-600.
21.
Murphy C, Komaganayagam G.S., Yiang B. et al.
Vascular dysfunction and reduced circulating endo-
thelial progenitor cells in young healthy UK south
Asian men// Aterioscler Thromb Vasc Biol.-2007-
vol.27.-P.936.
ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И
ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У
БОЛЬНЫХ С ПЕРВИЧНЫМ ПРОЛАПСОМ
МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА
Г.З. ШОДИКУЛОВА
Самаркандский Государственный медицинский
институт, Республика Узбекистан, г. Самарканд
Цель исследования: определить уровень и
динамику основных маркеров дисфункции эндо-
телия у больных с врожденным пролапсом мит-
рального клапана при недифференцированной
дисплазии соединительной ткани, с последующим
применением и оценкой эффективности препара-
та магния. Обследовано 86 больных, в возрасте от
15 до 25 (19,5 ± 1,42) лет с этиологическими при-
знаками первичного ПМК. Группы обследования
включали 41 (46,7%) пациентов с ПМК с регурги-
тацией 1 степени и 45 (52,3%) пациентов со 2 сте-
пенью регургитации. Больным в каждой группе
назначали препарат магния (Магнерот фирмы
«Верваг фарма») в суточной дозе 3 гр. в день в
течении 6 месяцев. У больных с врожденным
ПМК были отмечены признаки дисфункции эндо-
телия (снижения оксида азота, повышения эндо-
телина - 1) и его повреждение (увеличения кон-
центрации фактора роста эндотелия сосудов
VEGF). Терапия препаратом магнерот привело к
улучшению показателей функции эндотелия и
предотвращению прогрессирования процесса по-
вреждения эндотелиоцитов.
Ключевые слова:
эндотелий, пролапс мит-
рального клапана, дисплазия соединительной
ткани.
