Ишемические инсульты являются основнои причинои смерти и инвалидности. Поиск потенциальных терапевтических стратегии для предотвращения и лечения инсульта необходим, учитывая увеличение общеи продолжительности жизни. Эпидемиологические отчеты указывают на то, что метформин является пероральным противодиабетическим препаратом, которыи может снижать частоту ишемических событии у пациентов с сахарным диабетом . Механизм его деи ствия не выяснен, но плеи отропные эффекты метформина включают деи ствия в дополнение к гликемическому контролю. Большинство экспериментов, проведенных на модели церебральнои ишемии через окклюзию среднеи мозговои артерии у грызунов, дали положительные результаты, свидетельствующие в пользу неи ропротекторнои роли метформина и затрагивающие несколько клеточных путеи , таких как окислительныи стресс, активация эндотелиальнои синтазы оксида азота, активация ангиогенеза и неи рогенеза, аутофагия, и апоптоз.
Актуальность и востребованность темы диссертации. На сегодняшний день хронический нефритический синдром является одним из наиболее тяжелых заболеваний почек у детей, характеризующимся быстрым прогрессированием и развитием множества осложнений. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), «…хронический нефритический синдром занимает 2-е место среди основных форм патологии почек, характерных для детского возраста, и в последние 10 лет заболеваемость хроническим нефритическим синдромом неуклонно прогрессирует и составляет 36,8% всех заболеваний почек .»[1] В настоящее время в связи со сложностью ранней диагностики заболевания у больных с хроническим нефритическим синдромом трудно прогнозировать продолжительность, своевременно их выявить и выбрать наиболее адекватный метод для полноценной реализации лечебно-диагностического процесса, определения оптимальных сроков их применения и лечения больных с данными заболеваниями. Оценка результатов - проблема, требующая решения в практике нефрологии. Если эту патологию вовремя не диагностировать и не лечить, она может привести к тяжелым последствиям, инвалидности и огромным затратом, диализу и трансплантации почек. Хронический нефритический синдром у детей имеет медицинское и социальное значение, при этом возникают различные представления о патогенезе заболевания, взаимосвязи иммунной системы организма, неблагоприятном прогнозе, трудностях диагностики и лечения.
Во всём мире проводится ряд научных исследований, направленных на совершенствование механизмов развития хронического нефритического синдрома у детей, методов диагностики, лечения и профилактики на ранней стадии. В этом отношении определение клинико лабораторных характеристик хронического нефритического синдрома у детей, своевременная диагностика, оценка факторов, способствующих развитию данного заболевания, определение роли аллеля и генотипа полиморфных генов, принадлежащих к группе металлопротеиназ, и проведение научных исследований, направленных на изучение связи между концентрацией Цистатин С в сыворотке крови является своеременным.
В нашей стране реализуются комплексные меры, направленные на развитие медицинской сферы, в частности, на раннюю диагностику заболеваний почек у детей, совершенствование методов лечения и профилактики заболевания и достигаются определенные результаты. В связи с этим решаются задачи «.повышения эффективности, качества и популярности медицинской помощи, оказываемой населению в нашей стране, а также внедрения высокотехнологичных методов ранней диагностики и лечения заболеваний, создания патронажной службы, поддержка здорового образа жизни и эффективная диагностика заболеваний»2. Исходя из этих задач, определить причины и патогенез развития хронического нефритического синдрома у детей, оценить роль полиморфных генов ММП-9 и его тканевых ингибиторов ТИМП-2 в развитии заболевания, доказать наличие изменение полиморфных генов и то, что это приводит к хронической форме, изменение количества цистатина С и обосновав его место в ранней диагностике, позволяет снизить инвалидизацию и смертность за счет разработки индивидуально дифференцированных программ лечения и профилактики.
Данное диссертационное исследование основано на Указе Президента Республики Узбекистан № ПФ-60 от 28 января 2022 года «О Стратегии развития Нового Узбекистана на 2022-2026 годы», Указе Республики Узбекистан № ПФ-5590 от 7 декабря 2018 года «Коренное совершенствование системы здравоохранения Республики Узбекистан». Постановление Президента Республики Узбекистан от 28 июля 2021 года № PQ-5199 «О мерах по дальнейшему совершенствованию системы специализированных медицинская помощь в сфере здравоохранения» и другие нормативно-правовые документы, относящиеся к этой деятельности, служат в определенной мере для реализации поставленных задач.
Соответствие исследования ведущем направлениям научно-исследовательских работ в республике Узбекистан. Данное исследование выполнена соответствии VI «Медицина и фармакология» с существенным направлением развития науки и технологий республики Узбекистан.
Степень изученности проблемы. В настоящее время хронический нефритический синдром часто связывают с развитием хронического гломерулонефрита, протекающего тяжело и вызывающего множество осложнений (Макарова Т.П., 2019). Согласно по МКБ-10 хроническому нефритическому синдрому присвоен код N03. Авторы показали, что хронический нефритический синдром и хронический гломерулонефрит определяются одним кодом (№ 03) по МКБ. Поскольку морфологическая форма хронического гломерулонефрита различна, точно диагностировать его можно только при биопсии. Поэтому в ближайшие 5 лет используется термин «хронический нефритический синдром» (Н.П. Шабалов-2019).
По данным литературы, механизм развития гломерулярной патологии в первую очередь является результатом генетической слабости Т-клеток иммунной системы. В конечном итоге это приводит к нарушению процессов восстановления отделов почки, т. е. проявляется в последующем изменении антигенной структуры нефрона и образовании иммунных комплексов. При этом скорость распространения иммунных комплексов в клетке приводит к тому, что вопрос о патогенезе нефритического синдрома остается открытым (Вялкова А.А. 2019). В развитии хронического нефритического синдрома важны три основных механизма: иммунный, гемодинамический и метаболический . Однако наиболее важным в развитии нефритического синдрома является первый из этих факторов, и только в 90-е годы были подтверждены сообщения об обнаружении иммунных комплексов в клубочках и периферической крови, была разработана эта концепция, а позднее и теория иммунокомплексного развития гломерулонефрита (Смирнов А.В. 2018).
В последние годы показано, что развитие процесса в патогенезе заболевания локализовано в пораженных участках базальной мембраны клубочка, что большее количество антителопродуцирующих клеток связывается с антигеном и вырабатывает антитела с образованием иммунный комплекс (Крутова А.С. 2020). Кроме того, происходит активация системы комплемента, которая, в свою очередь, привлекает нейтрофилы в клубочки. Нейтрофилы в области базальной мембраны при фагоцитозе комплексов выделяет лизосомальные ферменты, и эти ферменты называются матриксными металлопротеиназами, которые повреждают мембрану (Байко С.В. 2020). Матриксная металлопротеиназа (ММП) стимулирует пролиферацию мезангиальных клеток, в результате чего развивается состояние патологической пролиферации гломерулярных клеток. В настоящее время изучено 28 различных типов матриксных металлопротеиназ, полиморфные гены матричных металлопротеиназ-9 (ММП-9) важны при заболеваниях почек (Чеботарева Н.В. 2018).
В Узбекистане изучено значение иммунной системы в развитии нефритического синдрома, исследование маркеров указывающих на высокий риск развития заболевания, т.е. возникновение стойких склеротических изменений, причиной которая является ранний переход данного организма на искусственное вскармливание, факторы внешней среды, различные аллергены действующих на клеточным уровне (Каримжонов И.А. 2019). Проблема генетической предрасположенности в развитии заболевания, влияния наследственности, в потологический процесс на клеточном уровне до настоящего времени до конца не изучена.
На основании изложенного изучение полиморфных генов ММР-9 и ее тканевых ингибиторов ТИМП-2 у детей с хроническим нефритическим синдромом открывает новые направления диагностики заболевания и позволяет проводить научные исследования, направленные на совершенствование схем лечения.
Связь диссертационного исследования с планами научноисследовательских работ высшего образовательного учреждения, где выполнена диссертация. Диссертационное исследование выполнена в соответствии с планом НИР № 01980006703 «Разработка современных методов диагностики, лечения и профилактики» (2020-2022 гг.), научно-исследовательского проекта Самаркандского государственного медицинского университета
Цель исследования определить значение генетических факторов в развитии хронического нефритического синдрома у детей и уточнить особенности клинического течения.
Задачи исследования: определение клинико лабораторные особенности хронического нефритического синдрома у детей; определение распределения частот аллелей и генотипов полиморфных генов металлопротеиназы-9 (ММП-9) и ее тканевых ингибиторов (ТИМП-2) при хроническом нефритическом синдроме у детей; определение взаимосвязи между аллелью и генотипом полиморфных генов MMP-9, TIMP-2 и концентрацией Цистатин С в сыворотке крови у детей с хроническим нефритическим синдромом; Оценить клинических особенностей хронического нефритического синдрома у детей на основе полиморфных маркеров генов MMP-9 (A-8202G) rs 11697325 и TIMP-2 (C536T) rs 11551797.
Объект исследования: Обследованы 129 больных детей, в возрасте от 5 до 15 лет, находившихся на лечении в нефрологическом отделении а областном детском многопрофильном медицинском центре в период с 2020 по 2022 гг.
Предмет исследования служили венозная кровь, сыворотка и моча больных для общеклинического, лабораторного, биохимического и ПЦР метода генотипирования.
Методы исследования. В исследовании использовали общеклинические, инструментальные, биохимические, турбидометрические, молекулярно-генетические и статистические методы.
Научная новизна исследования заключается в следующем: установлена взаимосвязь между степенью тяжести течения, клиническими проявлениями (постепенность развития, диспепсия, боли в животе) и повышением уровня Цистатина С в крови у детей с хроническим нефритическим синдромом; впервые выявлено, что при хроническом нефритическом синдроме у больных с генотипом ММП-9 (А-8202G) rs 11697325 развитие склеротических очагов за счет усиления процессов пролиферации отягощает клиническое течение заболевания; доказано, что у детей с хроническим нефритическим синдромом полиморфные гены MMP-9 (A-8202G) rs 11697325 и его тканевой ингибитор TIMP-2 (C536T) rs 11551797 являются ранними диагностическими маркерами; впервые доказано прогностическое значение аллелей генов MMP-9 (A-8202G) rs 11697325 и их гомозиготного генотипа G/G в определении риска развития заболевания у детей с хроническим нефритическим синдромом.
Практическая значимость работы: рекомендована в прогнозировании развития хронического нефритического синдрома у детей использовать генотипы АА, AG, GG, полиморфизма ММП-9 (А-8202G) rs 11697325 и генотип ТТ, СС, CT полиморфизма TIMP-2 (С536Т) rs 11551797; разработана эффективная стратегия методики превентивной профилактики, опираясь на генетическую индивидуальность путём оценки полиморфных генов ММП-9 (A-8202G) rs 11697325 ва ТИМП-2 (C536Т) rs 11551797 у детей с хроническим нефритическим синдромом; доказано, что для ранней диагностики и своевременного начала лечения Цистатин С является более точной оценки скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у детей с хроническим нефритическим синдромом; предложено, что при оценке хронического нефритического синдрома у детей, изменения полиморфных генов MMP-9 (A-8202G) rs11697325 и его тканевого ингибитора TIMP-2 (C536T) rs 11551797 в качестве важного диагностического и прогностического маркера заболевания.
Достоверность результатов исследования основана на теоретических подходах и методах, использованных в исследовании, методологической точности проведенного исследования, отборе достаточного количества пациентов, современности используемых методов, ранней диагностике хронического нефритического синдрома. У детей на основе взаимодополняющих клинико-лабораторных, инструментальных, генетических и статистических методов исследования и меры, направленные на прогнозирование исхода события, основаны на том, что специфичность мер сопоставляется с международным и местным опытом, а заключение на основании подтверждения полученных результатов компетентными структурами.
Научная и практическая значимость результатов исследования. Научная значимость исследования заключается в выяснении патогенетических механизмов развития хронического нефритического синдрома у детей, симптомокомплексную оценку, определении уровня маркеров воспаления в почечных клубочках, определении генетической слабости клеток в развитии хронизации заболевания, роли генов в развитии данной патологии у детей узбекской популяции и определением клинических особенностей течения заболевания в зависимости от ассоциации полиморфных маркеров генов.
Практическая значимость исследования заключается в обосновании рекомендаций по использованию клеточно-генетических показателей в качестве дополнительных критериев диагностики и прогноза хронического нефритического синдрома, профилактике осложнений за счет совершенствования методов ранней диагностики и прогнозирования хронического нефритического синдрома путем выявления генетических маркеров в модели предлагаемого алгоритма.
Внедрение результатов исследования. На основе научных результатов исследований по использованию молекулярно-генетических тестов для своевременной диагностики хронического нефритического синдрома у детей: разработана и утверждена методическая рекомендация “Роль полиморфных генов матриксной металлопротеиназы и ее генетических ингибиторов в развитии хронического нефритического синдрома у детей” (Министерство здровоохранения от 30.05.2022 справка № 8н-р/554). Данная методическая рекомендация позволила прогнозировать развитие хронического нефритического синдрома у детей и совершенствовать меры профилактического мероприятия; разработана и утверждена на основании научных результатов исследований по ранней диагностике и прогнозированию хронического нефритического синдрома “Динамика клинико-лабораторных показателей при нефритическом синдроме у детей”, (Министерство здровоохранения от 30.05.2022 справка № 8н-р/555). Данная методическая рекомендация позволила оптимизировать диагностику и лечебную тактику при различных формах нефритического синдрома у детей; полученные результаты были внедрены в практическую деятельность здравоохранения, в частности, в Республиканском детском Национальном медицинском центре, в 1-й клинике Самаркандского Государственного медицинского университета, в Самаркандском областном детском многопрофильном медицинском центре (заключения Минздрава №8 н-з/324 от 21 июня 2022 года). Применение полученных результатов на практику позволило снизить частоту рецидивов заболевания у детей, предотвратить осложнения заболевания, улучшить качество жизни больных, диагностировать и предотвратить заболевание.
Апробация результатов исследования. Результаты исследования обсуждались на 3-х международных и 2-х республиканских научно-практических конференциях.
Публикация результатов исследований. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 7 статей, 5 из которых опубликованы в республиканских и 2 зарубежных журналах, все они опубликованы в научных изданиях, рекомендованных к публикации основных научных результатов диссертаций ВАК Республики Узбекистан.
Структура и объем диссертации. Диссертации состоит из введения, четырех глав, заключения и списка использованной литературы. Объем диссертации составляет 120 страниц.
По данным ряда авторов и многих исследований, нестабильное течение глаукомы наблюдается даже при стойкой нормализации внутриглазного давления (ВГД), так как остаются факторы риска, не связанные с повышенным офтальмотонусом. Причина этого заключается в многофакторности глаукоматозной оптической нейропатии (ГОН) [3]. Наряду с общепризнанными механическими и сосудистыми факторами ГОН, значительная роль отводится метаболическим нарушениям, одно из ведущих мест в которых занимает активация свободнорадикального процесса в сетчатке и зрительном нерве. Избыточное усиление свободнора-дикального окисления в тканях глаза приводит к характерным изменениям — синдрому пероксидации, включающему повреждения мембран, инактивацию или трансформацию ферментов, нарушение процессов деления и дифференцировки клеток [1, 2, 4, 5].
Ишемия мозга вследствие сосудистого спазма стоит на первом месте среди причин нейродегенеративных заболеваний. При снижении уровня мозгового кровотока до 55 мл на 100г в 1мин. развивается первая реакция мозга в виде угнетения белкового синтеза, до 35 мл на 100 г в 1 мин. - активация анаэробного гликолиза. При снижении этого показателя до 20 мл на 100 г в 1 мин. формируется энергетическая недостаточность, наблюдается дестабилизация мембран нейронов и выброс нейротрансмиттеров. Развивающиеся энергетический дефицит и лактат-ацидоз способствуют глиальной активации; при дальнейшем снижении кровотока формируется некроз и апоптоз клеток в очаге ишемии. Именно развитием апоптотической гибели нейронов обусловлены отдаленные неблагоприятные последствия ишемии и поражение клеток, прилегающих к зоне инфаркта.
В настоящее время установлено, что одним из ведущих механизмов повреждения мембран является активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) на фоне снижения уровня антиоксидантной защиты (АОС), а эффективным средством для их восстановления являются антиоксиданты.
Ushbu maqolada respublikamizda ta’lim sohasida amalga oshirilayotgan tub islohotlar, zamonaviy pedagogik texnologiyalar va interfaol ta’lim metodlarini biladigan, ulardan o‘quv va tarbiyaviy mashg‘ulotlarni tashkil etish, pedagogika oliy ta’lim muassasalrida bo‘lajak o‘qituvchilarini kasbga tayyorlash jarayonida kollaj metodidan foydalangan holda talabalarning ijodiy qobiliyatlarini rivojlantirish metodikasi yoritilgan.
Многочисленные исследования показали что, нестабилилизации течении глаукомы, даже при стойкой нормализации ВГД, так как остаются факторы риска не связанные с повышенным офтальмотонусом. Причина этого заключается в многофакторности глаукоматозной оптической нейропатии (ГОН). Наряду с общепризнанными механическими и сосудистыми факторами ГОН, значительная роль отводится метаболическим нарушениям, одно из ведущих мест в котором занимает активация свободно - радикального процесса в сетчатке и зрительном нерве. Избыточное усиление свободно - радикального окисления в тканях глаза приводит к характерным изменениям - индрому пероксидации, включающему повреждения мембран, инактивацию или трансформацию ферментов, нарушение процессов деления и дифференцировки клеток
Совместная и последовательная активация онкогенов выявлена во многих опухолях человека разных гистогенеза и локализации.
Цель исследования. Изучение активности и топографии энтеральных ферментов у крыс смешанной, неагрессивной и агрессивной групп в условиях иммобилизационного стресса.
Материал и методы. Эксперименты проводились на взрослых беспородных крысах с массой тела 180-200 г. Животные проверялись на агрессивность. Иммобилизационный стресс вызывали путём принудительной иммобилизации в течение 24 часов. Определяли активность пищеварительных ферментов. Статистическая обработка данных проводилась по методу Стьюдента- Фишера.
Результаты. В зависимости от поведенческих особенностей животных имеются вариации в активности и топографии ферментов на протяжении тонкой кишки. Эти параметры близки между собой у крыс из смешанной и неагрессивной группы, у агрессивных же особей другая картина, резко отличная от двух выше описанных групп: активность энтеральных ферментов, кроме лактазы, выше и топография ферментов иная.
Ишемия и гипоксия мозга в той или иной степени, на определенных этапах являются факторами патогенеза большинства заболеваний центральной нервной системы различной природы (травма, воспаление, судороги и др.). Ишемия мозга вследствие сосудистого спазма стоит на первом месте среди причин нейродегенеративных заболеваний. При снижении уровня мозгового кровотока до 55 мл на 100г в 1мин. развивается первая реакция мозга в виде угнетения белкового синтеза, до 35 мл на 100 г в 1 мин. - активация анаэробного гликолиза. При снижении этого показателя до 20 мл на 100 г в 1 мин. формируется энергетическая недостаточность, наблюдается дестабилизация мембран нейронов и выброс нейротрансмиттеров. Развивающиеся энергетический дефицит и лактат-ацидоз способствуют глиальной активации; при дальнейшем снижении кровотока формируется некроз и апоптоз клеток в очаге ишемии. Именно развитием апоптотической гибели нейронов обусловлены отдаленные неблагоприятные последствия ишемии и поражение клеток, прилегающих к зоне инфаркта.
Хронический генерализованный пародонтит приводит к многочисленным негативным воздействиям, особенно нарушению функции связок удерживающих зуб. Одной из причин развития данного патологического процесса связано с изменением микроциркуляции, что в дальнейщем приводит к развитию патологических процессов в околозубных тканей. По мнению ряда авторов, в развитии и течение ряда патологических процессов важную роль играет активация процесса перекисного окисление липидов (ПОЛ).
В последние годы, в результате применения эффективных добавок, суперпластификаторов, изучение маловодоемких вяжущих в решении проблемы дефицита портландцемента стало основным актуальным вопросом. Механическая и химическая активация вяжущего, например введение тонкоизмельченных активных минеральных добавок, повышающих мягкость цемента и расширяющих применение суперпластификаторов, позволяет добиться высокой степени экономии цемента. Факторы, связанные с ростом дефицита цемента, сокращением ресурсов высококачественного сырья, увеличением объемов промышленных отходов и обострением экологических проблем, являются основными причинами, приводящими к количественному использованию различных минеральных добавок в цементных и бетонных материалах.
Диабетическая ретинопатия (ДР) считается микроциркуляторным заболеванием сетчатки. Однако появляются новые данные, позволяющие предположить, что нейродегенерация сетчатки является ранним событием в патогенезе ДР, которое может предшествовать развитию микроциркуляторных нарушений, возникающих при ДР, а также участвовать в них. Следовательно, изучение основных механизмов, которые приводят к нейродегенерации, будет иметь важное значение для выявления новых терапевтических целей на ранних стадиях ДР. Повышенный уровень глутамата, окислительный стресс, избыточная экспрессия ренинангиотензиновой системы и активация рецепторов конечных продуктов гликирования играют важную роль в нейродегенерации сетчатки, вызванной диабетом. Наконец, баланс между нейротоксическими и нейропротективными факторами имеет решающее значение для определения выживаемости нейронов сетчатки. В этом обзоре мы сосредоточимся на нейротрофических факторах, уже синтезируемых сетчаткой в физиологических условиях, а также мы обсудим современные нейропротекторные стратегии и будущие направления лечения ДР