Проблемы выбора современных препаратов в лечении системной красной волчанки

178 Проблемы биологии и медицины, 2016, №4 (91)

УДК: 616-039.7+616.5-002.525.2

ПРОБЛЕМЫ ВЫБОРА СОВРЕМЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ЛЕЧЕНИИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ

ВОЛЧАНКИ

Н.Р. РАИМКУЛОВА, Б.Б. НИГМАНОВ, Д.С. БАРАТОВА

Ташкентский педиатрический медицинский институт, Республика Узбекистан, г. Ташкент

ТИЗИМЛИ ҚИЗИЛ ЮГУРИКНИ ДАВОЛАШДА ЗАМОНАВИЙ ДОРИ ВОСИТАЛАРИНИ

ТАНЛАШ МУАММОЛАРИ

Н.Р. РАИМКУЛОВА, Б.Б. НИГМАНОВ, Д.С. БАРАТОВА

Тошкент педиатрия медицина институти, Ўзбекистон Республикаси, Тошкент

PROBLEMS SELECTION OF MODERN DRUGS IN THE TREATMENT OF SYSTEMIC LUPUS

ERYTHEMATOSUS

N.R. RAIMKULOVA, В.В. NIGMONOV, D.S. BARATOVA

Tashkent Pediatric Medical Institute,

Republic of

Uzbekistan, Tashkent

Системная красная волчанка (СКВ), си-

стемное аутоиммунное заболевание неизвестной

этиологии, характеризующееся гиперпродукцией

органо-неспецифических аутоантител к различ-

ным компонентам клеточного яда с развитием

иммуно-воспалительного повреждения тканей и

внутренних органов [1].

Распространенность СКВ составляет от 4 до

250 случаев на 100 тыс. населения. Пик заболева-

емости приходится на 15-25 лет, женщины стра-

дают в 8-10 раз чаще мужчин. СКВ наиболее ча-

сто развивается в репродуктивном возрасте, во

время беременности и в послеродовом периоде.

Летальность при СКВ в 3 раза выше, чем в попу-

ляции. Ранняя смертность наиболее часто связана

с активностью заболевания и присоединением

вторичной инфекции, по мере увеличения про-

должительности жизни на одно из первых мест

(примерно у трети пациентов) в качестве причины

смерти выходит сердечно-сосудистая патология.

В настоящее время совершенствование ме-

тодов диагностики и применение широкого арсе-

нала иммуносупрессивных препаратов позволили

изменить ситуацию: к концу XX в. выживаемость

больных существенно возросла и достигла 90%

через 5 лет и 80% через 10 лет после установле-

ния диагноза.

Интеркуррентные инфекции встречаются при

СКВ в 5 раз чаще, чем в популяции, и служат при-

чиной 30-50% всех летальных исходов [2]. По дан-

ным Б.С. Белова и соавт., в 2002-2005 гг. вторичные

инфекции регистрировались у 19,7% стационарного

контингента больных СКВ. В многочисленных ис-

следованиях было установлено, что частота возник-

новения инфекционных осложнений не зависит от

давности заболевания, а в большей степени опреде-

ляется активностью процесса и проводимой терапи-

ей. Как правило, основными возбудителями явля-

ются бактерии (до 90% всех случаев), однако воз-

можно инфицирование вирусами, грибами и прото-

зойными агентами [3].

В последние годы особую значимость стал

приобретать туберкулез, частота распространения

которого при тщательном обследовании оказалась

выше, чем ожидалось: от 2,5 до 14% в эндемичных

по туберкулезу странах. Современные цели лечения

многогранны и заключаются в достижении клини-

ко-лабораторной ремиссии заболевания, предот-

вращении поражения жизненно важных органов (в

первую очередь почек и центральной нервной си-

стемы), своевременном выявлении и контроле со-

путствующей патологии, профилактике осложне-

ний лекарственной терапии и улучшении качества

жизни [4].

В клинической практике курация больных

СКВ представляет собой сложную задачу и требует

четкого взаимодействия между врачами разных

специальностей. Основные проблемы связаны с

определением степени поражения того или иного

органа, что, в свою очередь, влияет на выбор тера-

пии и исход СКВ [5]. В связи с этим, Европейская

антиревматическая лига (EULAR) предложила раз-

работать рекомендации по ведению пациентов с

СКВ в реальной клинической практике, основанные

на принципах доказательной медицины, которые

опубликованы в июле 2010 г. в журнале «Annals of

the Rheumatic Diseases».

В 2007 г. рабочей группой EULAR сформу-

лированы основные рекомендации по лучшему ис-

пользованию глюкокортикостероидов (ГКС) при

ревматических заболеваниях: соответствие доз и

длительности терапии активности заболевания, ре-

гулярная оценка адекватности дозировок, назначе-

ние ГКС короткого действия (преднизолон и ме-

типлпреднизолон) с учетом циркадных ритмов вы-

работки эндогенных гормонов (т.е. в первую поло-

вину дня), контроль и профилактика сопутствую-

щей патологии), информированность пациента о

возможности развития нежелательных явлений.

Также указывалось на необходимость назначения

гастро- и цитопротекторов, особенно при сочетан-

ном назначении ГКС и нестероидных противовос-

палительных препаратов. Приведены убедительные

доказательства, что ГКС -терапия во время бере-

менности не оказывает дополнительного влияния на

мать и плод [7].

Длительный эмпирический опыт ревматоло-

гов свидетельствует, что ГКС следует давать боль-

Н.Р. Раимкулова, Б.Б. Нигманов, Д.С. Баратова

Биология ва тиббиёт муаммолари, 2016, №4 (91) 179

ным СКВ в течение многих лет, в основном пожиз-

ненно, постепенно переходя с высоких доз в фазу

высокой активности до поддерживающих при ста-

бильном состоянии, сохраняя минимальные дозы

даже в период стойкой клинической ремиссии.

Больным СКВ с низкой активностью заболевания

назначают небольшие дозы ГКС (преднизолон <10

мг/ сут.), с умеренной активностью - средние дозы

(20-40 мг/сут.). При наличии тяжелой органной па-

тологии - диффузном поражении центральной

нервной системы (ЦНС), волчаночном нефрите,

гематологических нарушениях (тромбоцитопении,

гемолитической анемии), генерализованном пора-

жении кожи - необходимы более высокие дозы ГКС

более 40 мг/сут. Длительность инициирующей ГКС-

терапии в зависимости от активности и достижения

клинического эффекта колеблется от 4 до 12 нед.

Снижение дозы следует проводить постепенно, под

тщательным клинико-лабораторным контролем.

Таким образом, снижение дозы проводится

постепенно,

под

тщательным

клинико-

лабораторным контролем, а поддерживающие дозы

(5-10 мг/сут.) следует принимать длительно [2,6].

Использование сверхвысоких доз ГКС внут-

ривенно «пульс-терапия» оказалось весьма эффек-

тивным при развитии угрожающих для жизни про-

явлений СКВ. Выделена определенная категория

больных с прогностически неблагоприятными фак-

торами (молодой возраст, быстро прогрессирующий

волчаночный нефрит (ВН), высокая иммунологиче-

ская активность), у которых данный метод лечения

должен использоваться в дебюте заболевания или

незамедлительно при обострении. Наряду с быст-

рым достижением эффекта при использовании

сверхвысоких доз ГК отмечено дополнительное по-

ложительное свойство «пульс-терапии», а именно

стероид-сберегающее действие, позволяющее впо-

следствии для подавления активности назначать

меньшие дозы пероральных ГКС [6, 8].

Неэффективность монотерапии ГК и частые

серьезные побочные эффекты терапии высокими

дозами (табл. 1) легли в основу назначения имму-

нодепрессантов в качестве препаратов второго

ряда.

В связи с этим, уже в конце 1960-х годов вы-

работана стратегия комплексного лечения заболе-

вания с одновременным назначением цитостатиче-

ских иммунодепрессантов, аминохинолиновых

производных и других лекарственных препаратов.

Чаще всего при СКВ применяют циклофос-

фамид (ЦФ) и азатиоприн (АЗА); в ряде случаев

при наличии показаний используются хлорбутин

(ХЛ), циклоспорин А, микофенолатамофетила

(ММФ) и лефлуномид. Показаниями к назначе-

нию цитостатических иммунодепрессантов счи-

таются: активный волчаночный нефрит и генера-

лизованный васкулит; высокая активность болез-

ни и резистентность к ГКС; развитий побочных

реакций ГКС уже на первых этапах лечения;

необходимость уменьшения поддерживающей

дозы преднизолона. Введение в лечебные схемы

цитостатиков позволяет подавить активность бо-

лезни на фоне более низких доз ГКС, увеличить

выживаемость больных, в первую очередь с по-

ражением жизненно важных органов. Регулярное

наблюдение и индивидуальный подбор дозы пре-

парата при тщательном мониторинге способству-

ет значительному снижению риска развития

осложнений.

Циклофосфамид (ЦФ) - препарат выбора при

волчаночном нефрите (ВН) и тяжелом поражении

ЦНС. Назначение ЦФ часто позволяет контролиро-

вать клинические проявления СКВ, рефрактерные к

монотерапии высокими дозами ГКС (такие как

тромбоцитопения, нейро-люпус, легочные геморра-

гии, системный васкулит и др.). Препарат назнача-

ется ежемесячно по 0,5-1 г/м2 внутривенно капель-

но в течение 6 мес., затем ежеквартально в течение

2 лет в сочетании с пульс-терапией метил предни-

золоном и приемом ГКС внутрь [9,10].

Таблица 1.

Побочные эффекты глюкокортикоидной терапии

Очень частые

Частые

Редкие

-

Отрицательные кальциевый

баланс, ведущий к остеопо-

розу

-Усиление аппетита, туч-

ность

-Склонность к инфекциям

-Подавление оси гипотала-

мус -гипофиз-надпочечник

-Задержка роста у детей

-

Миопатия

-

Асептические некрозы

-

Артериальная гипертензия

-

Задержка натрия и жидкости

-

Гиперлипидемия

-

Психические расстройства (пси-

хоз, эйфория, депрессия)

-

Инсулинорезистентность, сахар-

ный диабет

-

Задняя субкапсулярная катаракта

-

Истончение и ломкость кожи,

стрии, пурпура

-

Миопатия

-

Асептические некрозы

-

Артериальная гипертензия

-

Задержка натрия и жидкости

-

Гиперлипидемия

-

Психические расстройства (пси-

хоз, эйфория, депрессия)

-

Инсулинорезистентность, сахар-

ный диабет

-

Задняя субкапсулярная катаракта

-

Истончение и ломкость кожи,

стрии, пурпура

Проблемы выбора современных препаратов в лечении системной красной волчанки

180 Проблемы биологии и медицины, 2016, №4 (91)

Таблица 2.

Рекомендации EULAR

по лечению больных СКВ

СКВ без повреждения жизненно важных ор-

ганов

Аминохинолиновые производные (А)

НПВП (D)
Глюкокортикоиды (А)
Азатиоприн (В)
Микофенолатамофетил (D)
Метотрексат (А)

Поражение ЦНС'

ГКС+ЦФ (А)

Поражение почек

ГКС+иммуносупрессанты (А)
ММФ и ЦФ обладает одинаковой эффективностью (А)

Терапия во время беременности

Преднизолон (D)
Азатиоприн (D)
Аминохинолиновые производные (А)
Низкие дозы АСК (D)

Антифосфолипидный синдром

Первичная профилактика тромбозов-АСК (D)
Вторичная профилактика тромбозов
Оральные антикоагулянты (небеременные) (А)
НМГ и АКС (беременные) (А)

Сопутствующая терапия

Солнцезащитные кремы
Отказ от курения, контроль веса, физические упражне-

ния (D)
Препараты кальция/вит. Д (А)
Бисфосфонаты(А)
Статины (D)
Безопасность ОК, ГЗТ (А)

Конечная стадия ХПБ

Диализ безопасен (В)
Трансплантация безопасна

Примечание: АСК - ацетилсалициловая кислота, НМГ – низкомолекулярный гепарин. ХПБ- хроническая почечная

болезнь

Азатиоприн (АЗА) используют для поддер-

жания индуцированной ЦФ ремиссии ВН, при

резистентных к ГК формах аутоиммунной гемо-

литической анемии и тромбоцитопении, а также

поражениях кожи. Стандартная терапевтическая

доза составляет 2-3 мг на 1 кг массы тела в сутки,

максимальный эффект на фоне лечения развива-

ется не ранее 6-9 мес. [11].

Циклоспорин (< 5 мг на 1 кг массы тела в

сутки) - препарат второго ряда при нефротическом

синдроме, связанном с мембранозным волчаночным

нефритом и тромбоцитопении.

Попытки уменьшить токсичность схем лекар-

ственной терапии при сохранении их эффективно-

сти предпринимаются за счет использования селек-

тивных иммунодепрессантов, и в первую очередь

микофенолатамофетила (ММФ).

В конце XX в. стали появляться первые со-

общения о применении ММФ у больных СКВ,

главным образом при рефрактерности к традицион-

ным методам лечения. К настоящему времени ре-

зультаты РКИ (более 1500 больных) продемонстри-

ровали одинаковую (а по ряду показателей и более

высокую) эффективность ММФ в терапевтической

дозе 2-3 г/сут. по сравнению с ЦФ у больных ВН (в

качестве индукционной и поддерживающей тера-

пии) при лучшей переносимости [12].

Отмечено положительное влияние препарата

на экстраренальные проявления СКВ: анемию,

тромбоцитопению, поражение кожи, альвеолит.

Есть данные об эффективности ММФ при некон-

тролируемой активности заболевания, а также при

резистентности к предшествующей иммуносупрес-

сивной терапии. Приемлемый спектр побочных яв-

лений, положительное влияние на качество жизни,

другие преимущества ММФ (селективная иммуно-

супрессия, возможность длительного применения

ввиду низкой частоты инфекционных и гематологи-

ческих осложнений, отсутствие мутагенного дей-

ствия и неблагоприятного влияния на гонады, анти-

атерогенное действие и др.) позволяют рассматри-

вать ММФ как один из наиболее перспективных

препаратов в лечении больных СКВ [13].

Н.Р. Раимкулова, Б.Б. Нигманов, Д.С. Баратова

Биология ва тиббиёт муаммолари, 2016, №4 (91) 181

Особое место в лечении больных СКВ за-

нимают аминохинолиновые производные (АП).

Хлорохин фосфата и гидроксихлорохин сульфата

(Плаквенил) в течение многих лет с успехом при-

менялись при СКВ, главным образом при невысо-

кой и умеренной активности болезни (табл. 2).

Проблемами иммуносупрессивной терапии

больных СКВ продолжают оставаться наиболее

актуальными (Табл. 3).

Таблица З.

Частота основных побочных эффектов цитостатиков

Побочные эффекты

азатиоприн

циклофосфамид хлорбутин

микофенолатамофетил

Лейкопения

+ +

+ +

+ +

+ +

Тромбоцитопения

+ +

+

+ +

+ +

Инфекционные

осложнения

+

+ +

+ +

+

Желудочно - кишечная

токсичность

+ +

+ +

+

+ +

.

Гепатотоксичность

+

0

0

++

Язве Язвенный стоматит

0

0

0

+ +

Выпадение

волос(алопеция)

0

+ +

++

+ +

Тератогенность

0

+

+

+ +

Легочный фиброз,

пневмонит

±

±

±

±

Примечание: « 0 »- считаются отсутствующими; « ± » -

могут встречаться,

но

редко: «

+»-

встречаются менее чем

у

5 % больных; «+ +» - встречаются

более чем у

5 %

больных.

Детальное изучение механизмов действия

препаратов, выявившее противовоспалительный,

антиагрегантный, гиполипидемический, фотопро-

тективный, антиоксидантный, антимикробный, ги-

погликемический и анальгетический эффекты, поз-

волило по новому взглянуть на возможности ис-

пользования аминохинолиновых производных при

СКВ.

Доказано, что прием АП достоверно снижает

частоту обострений СКВ, как умеренных, так и тя-

желых, и позволяет снизить дозу ГКС. Хорошо из-

вестна антитромботическая роль АП: многочислен-

ные ретроспективные и проспективные исследова-

ния подтвердили эффективность профилактическо-

го назначения данных препаратов у больных с ан-

тифосфолипидным синдромом. Получены данные о

протективном действии АП в отношении пораже-

ния жизненно важных органов: применение гидрок-

сихлорохина (Плаквенила) снижало риск возникно-

вения почечной патологии на 70% и поддерживало

ремиссию волчаночного нефрита. Выявлено, что

раннее назначение АП сопровождается снижением

индекса повреждения, отражающего необратимые

изменения внутренних органов. Многоцентровое

исследование LUMINA продемонстрировало стати-

стически достоверные различия в частоте и струк-

туре летальности в зависимости от приема АП: при

использовании препарата отмечено меньшее коли-

чество смертей, в том числе не зарегистрировано

неблагоприятных исходов вследствие сердечно-

сосудистых осложнений. Высказано предположение

о протективном действии АП в отношении развития

неоплазм у больных СКВ. Имеются сведения о

снижении уровня холестерина, положительном дей-

ствии на костный метаболизм, снижении риска раз-

вития сахарного диабета 2 типа. В рандомизирован-

ных клинических исследованиях подтверждена эф-

фективность и безопасность АП в период гестоции

и при грудном вскармливании . Крайне важны для

больных СКВ, склонных вследствие самого заболе-

вания и проводимой иммуносупрессивной терапии

к развитию инфекций, антимикробные свойства

АП. Недавно была показана ассоциация терапии АП

с более чем десятикратным снижением частоты ин-

фекционных осложнений.

Отличительной особенностью АП является

низкая частота побочных реакций, требующих пре-

кращения лечения, при этом токсичность гидрок-

сихлорохина (Плаквенила) в два раза ниже по срав-

нению с хлорохином.

Таким образом, современная стратегия ис-

пользования АП у больных СКВ предполагает

необходимость включения препаратов в схему ле-

чения больных с дебюта заболевания, без отмены

даже при наступлении ремиссии. Совершенствова-

ние знания иммунопатогенеза СКВ повлекло за со-

бой разработку и внедрение принципиально нового

направления - применение генно-инженерных био-

логических препаратов.

Хорошо известно, что фундаментальное зна-

чение при аутоиммунных заболеваниях, и в первую

очередь при СКВ, имеют В-клетки, ответственные

Проблемы выбора современных препаратов в лечении системной красной волчанки

182 Проблемы биологии и медицины, 2016, №4 (91)

за синтез аутоантител и презентирование аутоанти-

генов Т-клеткам [14]. Большие надежды у больных

СКВ, безусловно, связаны с ритуксимабом, который

представляет собой рекомбинантные химерные мо-

ноклональные антитела к поверхностным рецепто-

рам лимфоцитов - CD20 [15]. Действие ритуксимаба

направлено на подавление активности В - клеток за

счет антитело-зависимой клеточной и комплемент-

зависимой цитотоксичности, ингибиции клеточной

пролиферации и индукции апоптоза В-лимфоцитов.

Основной мишенью ритуксимаба являются клетки-

предшественники, незрелые, зрелые и наивные В -

лимфоциты, за исключением плазматических кле-

ток, на мембранах которых CD20 не экспрессирует-

ся.

К настоящему времени накоплен опыт при-

менения ритуксимаба более чем 400 больных СКВ.

Показанием к назначению препарата в подавляю-

щем большинстве случаев явилось тяжелое течение

заболевания (у половины - пролиферативный вол-

чаночный нефрит), рефрактерное к стандартным

методам лечения. Основная часть больных получа-

ли монотерапию ритуксимабом (4 инфузии в неде-

лю из расчета 375 мг/м2 ), и 30% - сочетание пре-

парата с ЦФ. В целом, лечение ритуксимабом при-

водило к достоверному снижению активности забо-

левания более чем у 80%. Клинический эффект ри-

туксимаба сопровождался положительной динами-

кой морфологических изменений в клубочках, по

данным повторных биопсий. Наряду с подавлением

активности волчаночного нефрита, отмечалось дей-

ствие ритуксимаба на экстраренальные проявления

СКВ (кожный синдром, поражение ЦНС, артрит).

Особый интерес вызывают данные о быстром

развитии улучшения у больных с тяжелым пораже-

нием ЦНС (потеря сознания, судороги, атаксия,

дезориентация), цитопеническими кризами, ката-

строфическим антифосфолипидным синдромом.

Полученные предварительные результаты свиде-

тельствуют о перспективах применения ритуксима-

ба у больных с прогностически неблагоприятными

вариантами течения СКВ и при развитии критиче-

ских состояний, непосредственно угрожающих

жизни больных. Есть свидетельства высокой эф-

фективности повторных курсов терапии ритуксима-

бом в случае развития обострения.

Долго оспаривался факт безопасности ораль-

ных контрацептивов и эстроген-заместительной

терапии у больных СКВ.

К настоящему времени не получено убе-

дительных данных о негативном влиянии гормо-

нальных препаратов на течение основного заболе-

вания. Эффективность селективных модуляторов

эстрогеновых рецепторов, продемонстрированная

на экспериментальных моделях СКВ, позволила по-

новому взглянуть на перспективы их использования

у людей. Однако нельзя забывать, что такая терапия

должна проводиться с осторожностью ввиду потен-

циального риска развития обострения СКВ и тром-

ботических осложнений, особенно у больных со

вторичным

антифосфолипидным

синдромом

(АФС).

Наличие у больных СКВ вторичного АФС

также вносит свои коррекции в схемы лечения. Ос-

новной задачей у данной категории больных явля-

ется профилактика повторных тромбозов, в связи с

чем широко используются антикоагулянты непря-

мого действия и антиагреганты. Большие надежды

возлагаются на внедрение новых методов антикоа-

гулянтной терапии с использованием аргиналов,

гиуидинов, антикоагулянтных пептидов и антит-

ромбоцитарных агентов.

Важным направлением фармакотерапии яв-

ляется профилактика и лечение сопутствующей па-

тологии (раннего атеросклероза, остеопороза, ин-

фекционных заболеваний и др.), которая оказывает

не менее негативное влияние на жизненный про-

гноз, чем само заболевание СКВ. Это определяет

необходимость широкого внедрения современных

гипотензивных, гиполипидемических, антисклеро-

тических и антимикробных препаратов. Поскольку

некоторые из них, например статины и бисфосфо-

наты, обладают противовоспалительной и имму-

номодулирующей активностью, их применение по-

тенциально может повысить эффективность лече-

ния.

Не теряет своей актуальности диетический

режим, так как имеются данные о влиянии опреде-

ленных веществ на механизм развития воспаления.

Пониженное содержание в пище линолевой кисло-

ты ведет к снижению синтеза простагландинов и

лейкотриенов, что оказывает провоспалительное

действие. Повышение содержания в пище ненасы-

щенных жирных кислот сопровождается сниже-

нием интенсивности процессов воспаления и фиб-

розообразования. Синергизм диеты и лекарственной

терапии может оказаться крайне полезным у боль-

ных СКВ.

По соотношению эффективности и безопас-

ности лекарственные схемы не всегда удовлетворя-

ют клиницистов. Кроме того, у многих больных да-

же раннее назначение адекватных доз ГКС и цито-

токсических препаратов не позволяет избежать не-

обратимого поражения внутренних органов и не-

редко ассоциируется с развитием тяжелых, потен-

циально смертельных побочных реакций. Больные

СКВ нуждаются в адекватном контроле не только

основного заболевания, но и в коррекции сопут-

ствующей патологии. Нередко возникают показания

к назначению десятка и более лекарственных пре-

паратов, особенности взаимодействия которых так-

же следует учитывать.

Суммируя выше сказанное, необходимо от-

метить, что все больные с момента установления

диагноза СКВ нуждаются в назначении ГКС, и при

наличии показаний к терапии добавляются цитоток-

Н.Р. Раимкулова, Б.Б. Нигманов, Д.С. Баратова

Биология ва тиббиёт муаммолари, 2016, №4 (91) 183

сические препараты, проводится пульс-терапия или

другие интенсивные методы лечения, в том числе

использование генно-инженерных биологических

препаратов.

Прогностически неблагоприятные варианты

СКВ с поражением жизненно важных органов тре-

буют незамедлительного решения об интенсифика-

ции лечения и об использовании агрессивных мето-

дов.

Всем больным СКВ с дебюта заболевания це-

лесообразно назначение симптоматических препа-

ратов по терапевтическим показаниям для коррек-

ции и профилактики осложнений заболевания и

проводимой терапии.

Основной целью лечения больных СКВ явля-

ется увеличение продолжительности и качества

жизни больных, которое определяет необходимость

изучения новых подходов к фармакотерапии за счет

внедрения новых схем и новых препаратов.

Литература:

1. Ревматология. Клинические рекомендации. Под

ред. Е.Л. Насонова. М. :ГЭОТАР-Медиа,2010;429-

81.

2. Urowitz M.B., Gladman D.D., Tom B.D. e al. Сhang-

ing patterns in mortality and disease outcomes for pa-

tients with systemic lupus erythematosus// J Rheu-

matol.2008.Vol.35.

р.2152-2158.

3. Белов Б.С., Насонов Е.Л. Вакцинация при ревма-

тических заболеваниях: актуальность и перспекти-

вы//РМЖ. 2011.№25.С.1511-1517.

4. Клинические рекомендации. Ревматология. 2-е

издание, исправленное и дополненное. Под ред.

акад. РАМН Е.Л. Насонова. Москва, «ГЭОТАР-

Медиа,2010.

5. Yazdany J, Bruce I.N.High dose methylprednisolone

therapy for the treatment of severe systemic lupus ery-

thematosus// Lupus, 2007, 16, 387-393.

6. Parker B.J., Bruce I.N. High dose methylprednisolone

therapy for the treatment of severe systemic lupus ery-

thematosus// Lupus, 2007,16,387-393.

7. Hoes J.N., Jacobs J.W.G., Boers M. EULAR evi-

dence-based recommendations on the management of

systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases //

Ann. Rheum. Dis. 2007,66,1560-156.

8.Лечение ревматических заболеваний ударными

дозами метилпреднизалона. Пособие для врачей.

Под. ред. акад. РАМН, проф. В.А.Насоновой. Ки-

ев,2006,1-28.

9.FlancRS, RobertsMA, StrippoliGFMetal. Treatment

for lupus nephritis. In: The Cochrane Library, Issue 2,

2004. www.cochrane.org/review/on/ab002922. Html от

31.08.2010.

10. Houssiau F. Thirty years of cyclophosphamide: as-

sessing the evidence // Lupus, 2007, 16, 212-216.

11. Contreras G., Tozman E., Nahar N., Metz D.

Maintenance therapies for proliferative lupus nephritis:

mycophenolatemofetil, azathioprine and intravenous

cyclophosphamide // Lupus, 2005, 14, 33-38.

12. Appel G.B., Contreras G., Dooley M.A. et al. My-

cophenolatemofetil versus Cyclophosphamide for in-

duction treatment of lupus nephritis // J. Am. Soc.

Nephrol., 2009, 20, 1103-1112.

13. Tse K.C., Tang C.S.O., Lio W.I. et al. Quality of life

comparison between corticosteroid-and-mycopheno

latemo fetil and corticosteroid-and-oral cyclophospha-

mide in the treatment of severe lupus nephritis // Lupus,

2006, 15, 371-379.

14. Насонов Е.Л. Новые направления терапии рев-

матоидного артрита: перспективы применения мо-

ноклональных антител к В-лимфацитам (Ритукси-

маб) // РМЖ,2006,14(25),1178-1782.

15. Vasoo S., Hughes G.R.V. Theory, largets and

therapy in systemic lupus erythematosus// Lupus,

2005, 14, 181-188.