179
ПРОБЛЕМЫ
БИОЛОГИИ
И
МЕДИЦИНЫ
1 (68) 2012
Рахматуллаева
М
.
М
.,
Жураев
Н
.
Б
.,
Хамдамов
И
.
Б
.
ПРОГЕСТАГЕНЫ
И
ПЕРСПЕКТИВЫ
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
КОМБИНИРОВАННЫХ
ГОРМОНАЛЬНЫХ
КОНТРАЦЕПТИВОВ
Бухарский
государственный
медицинский
институт
В
настоящее
время
наиболее
эффективным
методом
предупреждения
нежелательной
бере
-
менности
является
гормональная
контрацепция
,
основанная
на
использование
синтетических
аналогов
женских
половых
гормонов
.
Применение
гормональной
контрацепции
реализует
воз
-
можность
регуляции
генеративной
функции
путем
сознательного
планирования
беременно
-
сти
,
является
мерой
профилактики
многих
гинекологических
заболеваний
и
психологических
травм
,
что
оказывает
положительное
влияние
на
уровень
физического
,
психического
здоровья
и
социальную
адаптацию
женщины
[4, 6, 12].
Сегодня
гормональная
контрацепция
перешаг
-
нула
далеко
за
рамки
своего
изначального
предназначения
.
Высказывается
мнение
,
что
гормо
-
нальная
контрацепция
способна
изменить
не
только
структуру
гинекологической
патологии
,
но
и
исход
заболеваний
.
Около
150
млн
.
женщин
всего
мира
используют
гормональную
кон
-
трацепцию
,
из
них
препараты
,
содержащие
только
прогестагены
–
всего
лишь
20
млн
. [6].
В
настоящее
время
дозы
эстрогенного
компонента
в
контрацептивах
снижены
в
3-5,
а
гес
-
тагенного
в
5-20
раз
по
сравнению
с
монофазными
контрацептивами
первого
поколения
.
Бла
-
годаря
снижению
дозы
эстрогенного
компонента
значительно
изменилось
неблагоприятное
действие
комбинированных
оральных
контрацептивов
на
сердечно
-
сосудистую
систему
,
гемо
-
стаз
и
липидный
спектр
крови
.
Кроме
того
,
достижения
в
области
изучения
вопросов
взаимо
-
действия
половых
стероидов
с
рецепторами
тканей
женского
организма
послужили
предпо
-
сылкой
к
созданию
ряда
гормональных
контрацептивов
,
которые
являются
основой
патогене
-
тической
терапии
большинства
дисгормональных
заболеваний
.
Комбинированные
оральные
контрацептивы
(
КОК
)
состоят
из
эстрогенного
и
прогестаген
-
ного
компонентов
.
Синтетические
соединения
,
обладающие
сходным
с
прогестероном
дейст
-
вием
,
были
названы
прогестагенами
(
синонимы
:
гестагены
,
прогестины
).
Гестагены
,
входящие
в
состав
современных
гормональных
контрацептивов
,
могут
быть
производными
прогестерона
или
нортестостерона
.
Производные
прогестерона
(
медроксипрогестерона
ацетат
,
мегестрола
ацетат
и
др
.)
при
приеме
внутрь
инактивируются
в
желудочно
-
кишечном
тракте
.
Поэтому
они
используются
,
в
основном
,
для
инъекционной
контрацепции
.
Производные
19-
нортестостерона
используются
в
клинической
практике
наиболее
часто
.
Они
подразделяются
на
2
группы
:
прогестагены
норэтистероновой
группы
и
норгестреловой
группы
.
К
прогестагенам
норэтистероновой
группы
относятся
норэтистерон
,
норэтинодрел
,
этино
-
диола
диацетат
,
линестренол
.
Все
они
в
организме
метаболизируются
до
норэтистерона
и
ста
-
новятся
биологически
активными
,
как
только
норэтистерон
связывается
с
рецепторами
про
-
гестерона
.
Обмен
веществ
в
печени
уменьшает
их
биологическую
активность
на
40%,
поэтому
для
получения
контрацептивного
эффекта
необходимы
высокие
дозы
.
К
прогестагенам
норге
-
стреловой
группы
относятся
левоноргестрел
и
его
производные
–
дезогестрел
,
норгестимат
,
гестоден
.
Левоноргестрел
(
ЛНГ
)
является
самым
активным
19-
норстероидом
,
обладает
силь
-
ным
антиэстрогенным
и
антигонадотропным
эффектами
и
слабыми
андрогенными
свойства
-
ми
.
ЛНГ
имеет
более
длительный
период
полураспада
,
так
как
на
него
не
влияет
обмен
ве
-
ществ
в
печени
(
нет
эффекта
первичного
прохождения
)
и
ввиду
наиболее
прочного
и
избира
-
тельного
связывания
с
рецепторами
прогестерона
проявляет
100%
биологическую
активность
[6].
Необходимо
подчеркнуть
,
что
суммарный
биологический
эффект
прогестагенов
складыва
-
ется
из
их
гестагенного
действия
и
дополнительных
возможных
эффектов
–
эстрогенного
,
анд
-
рогенного
,
антиандрогенного
,
антиэстрогенного
и
др
. (
см
.
таблицу
).
Производные
прогестеро
-
на
обладают
гестагенным
действием
и
,
как
правило
,
не
оказывают
ни
значимого
эстрогенного
,
ни
андрогенного
влияния
на
организм
.
Производные
19-
нортестостерона
обладают
суммар
-
ным
биологическим
действием
,
которое
складывается
в
зависимости
от
их
вида
из
гестагенно
-
го
,
эстрогенного
и
андрогенного
эффектов
.
Гестагенный
эффект
19-
норстероидов
в
органах
-
мишенях
зависит
от
степени
их
сродства
с
прогестероновыми
и
андрогенными
рецепторами
.
Наибольшим
сродством
к
рецепторам
про
-
180
ПРОБЛЕМЫ
БИОЛОГИИ
И
МЕДИЦИНЫ
1 (68) 2012
гестерона
обладают
гестоден
и
дезогестрел
.
Кроме
того
,
у
активного
метаболита
дезогестрела
(3-
кетодезогестрела
)
более
низкое
сродство
к
рецепторам
андрогенов
,
что
обеспечивает
его
выраженную
селективность
,
т
.
е
.
выборочность
взаимодействия
с
прогестероновыми
рецепто
-
рами
[6].
Следует
отметить
,
что
в
настоящее
время
дифференцированные
подходы
к
примене
-
нию
прогестагенов
определяются
:
•
взаимодействием
со
специфическими
прогестероновыми
рецепторами
– PRA, PRB;
•
взаимосвязью
с
неспецифическими
рецепторами
андрогенов
,
эстрогенов
,
кортизола
,
аль
-
достерона
;
•
влиянием
на
энзимы
,
участвующие
в
метаболизме
стероидов
–
сульфатаза
, 3
β
-
гидростероид
дегидрогеназа
, 17
β
-
гидростероид
дегидрогеназа
, 5
α
-
редуктаза
,
ароматаза
,
ката
-
лаза
,
сульфотрансфераза
.
Доказано
,
что
PRB
действует
как
активатор
транскрипции
гена
,
кодирующего
прогестеро
-
новый
ответ
,
а
PRA –
как
ингибитор
всех
стероидных
гормонов
и
минералокортикоидов
,
т
.
е
.
стимуляция
PRB
обеспечивает
прогестероновое
воздействие
,
а
взаимодействие
с
PRA
приво
-
дит
к
антиэстрогенному
,
антиминералокортикоидному
и
антипрогестероновому
эффекту
[10].
Таким
образом
,
способность
прогестагенов
оказывать
стимулирующее
воздействие
на
те
или
иные
рецепторы
требует
индивидуального
подхода
к
выбору
препарата
в
каждом
конкретном
случае
,
особенно
у
женщин
с
экстрагенитальной
патологией
и
высоким
онкориском
.
Антиэстрогенное
влияние
прогестагенов
на
эндометрий
обусловлен
подавлением
синтеза
эстрогеновых
рецепторов
,
увеличением
концентрации
17
β
-
гидростероид
дегидрогеназы
,
пре
-
вращающий
эстрадиол
в
менее
активный
эстрон
.
По
данным
Е
. Suvanto-Luukoonen
и
соавт
.
(1995),
прогестагены
вызывают
увеличение
протеина
,
связывающего
инсулиноподобный
фак
-
тор
роста
,
низкий
уровень
которого
ассоциирован
с
риском
рака
эндометрия
,
и
инактивирует
инсулиноподобный
фактор
роста
,
относящийся
к
медиаторам
пролиферативного
и
митотиче
-
ского
действия
эстрогенов
на
эндометрий
.
Установлено
,
что
фармакологические
свойства
Таблица
.
Спектр
гормональных
эффектов
прогестагенов
(Donald P. McDonnell, 2000; Oettel M., Schillinger E„ 1999; Yen S.S.C. et al., 1999)
Прогестаген
Гормональный
эффект
про
-
гестер
оновы
й
анти
-
глюко
кор
-
тико
-
идный
анти
-
эстрог
енный
эстро
-
генны
й
андро
-
генны
й
анти
-
андрог
енный
Глю
-
кокорт
ико
-
идный
Анти
-
минер
ало
-
корти
-
коидн
ый
вири
-
лизаци
я
феми
-
низац
ия
Прогестерон
+
+
+
-
±
+
+
-
Дидрогестерон
+
-
+
-
-
±
-
±
-
-
Производные
19-
нортестостерона
Норэтистерон
+
+
+
+
+
-
-
+
-
Линестренол
+
+
+
+
+
-
-
-
+
-
Норэтинодрел
+
+
+
+
+
-
-
-
+
?
Левоноргестрел
+
+
+
-
+
-
-
-
+
Норгестимат
+
+
+
+
-
-
-
+
-
3-
кето
-
дезогестрел
+
+
+
+
-
?
+
-
Гестоден
+
+
+
-
+
-
+
+
+
-
Диеногест
+
+
+
-
-
+
Производные
гидроксипрогестерона
Медрогестон
+
+
+
±
-
-
-
+
Хлормадинон
ацетат
+
+
+
-
+
+
+
Ципротерон
ацетат
+
+
+
-
+
+
-
+
Мегестрол
ацетат
+
+
+
-
+
+
-
+
Медроксипрогестерон
ацетат
+
+
+
-
+
-
+
+
+
Производные
спиронолактона
Дроспиренон
+
+
+
-
-
+
-
+
+
181
ПРОБЛЕМЫ
БИОЛОГИИ
И
МЕДИЦИНЫ
1 (68) 2012
прогестагенов
,
направленные
на
подавление
митотической
активности
эндометрия
,
обеспечи
-
ваются
за
счет
:
•
стромальной
супрессии
эндометрия
;
•
снижения
активности
эстрогенных
рецепторов
на
ядерной
мембране
;
•
увеличения
продукции
эстрадиол
-
конвертирующих
энзимов
,
учитывая
максимальную
биологическую
активность
эстрадиола
;
•
угнетения
инкорпорации
тимидина
клетками
эндо
-
и
миометрия
и
снижения
их
чувстви
-
тельности
к
эстрогенам
;
•
угнетения
матричных
металлопротеиназ
–
ферментов
,
обеспечивающих
процессы
ремоде
-
лирования
в
тканях
с
физиологическим
отторжением
,
например
,
в
эндометрии
,
что
особенно
важно
для
предупреждения
гетеротопической
имплантации
эндометрия
в
комплексе
профи
-
лактики
и
лечения
эндометриоза
[10].
По
мнению
ряда
авторов
диеногест
,
применяющийся
в
дозе
2
мг
/
сут
,
является
высокоэф
-
фективным
при
минимальной
,
легкой
,
умеренной
стадии
внутреннего
и
наружного
эндомет
-
риоза
,
хорошо
переносится
и
дает
менее
выраженные
побочные
эффекты
по
сравнению
со
всеми
другими
гестагенами
,
что
расширяет
возможность
его
применения
[2].
При
сравнитель
-
ном
исследовании
эффективности
диеногеста
и
агонистов
ГнРГ
–
леупролеина
и
трипторели
-
на
выявлена
высокую
клиническую
эффективность
диеногеста
в
дозе
1
мг
/
сут
,
сопоставимую
с
таковой
при
лечении
агонистами
ГнРГ
,
при
этом
преимуществами
явились
отсутствие
«
постменопаузальных
»
расстройств
,
симптомов
гиперандрогении
(
себореи
,
гирсутизма
,
изме
-
нения
тембра
голоса
),
гематологических
сдвигов
,
влияния
на
минеральную
плотность
костей
,
что
позволяет
считать
,
что
диеногест
является
новой
терапевтической
альтернативой
агони
-
стов
ГнРГ
при
легкой
стадии
эндометриоза
и
после
хирургического
лечения
[2].
Известно
,
что
длительный
прием
КОК
снижает
риск
развития
миомы
матки
.
При
наличии
у
женщины
миомы
матки
оральные
контрацептивы
способны
стабилизировать
размеры
миома
-
тозных
узлов
.
По
данным
А
.
Л
.
Тихомирова
(2002),
стабилизирующий
эффект
оральных
кон
-
трацептивов
распространяется
на
миоматозные
узлы
размерами
до
2
см
в
диаметре
,
назначе
-
ние
КОК
при
больших
размерах
узлов
дает
неоднозначный
эффект
–
в
ряде
случаев
размер
узла
стабилизируется
,
а
в
других
–
наблюдается
рост
миомы
.
Судя
по
всему
,
это
связано
с
тем
,
что
в
небольших
миоматозных
узлах
еще
не
сформированы
до
конца
автономные
механизмы
поддержания
роста
(
локальная
продукция
эстрогенов
из
андрогенов
и
образование
соедини
-
тельной
ткани
),
в
связи
с
чем
рост
такого
узла
управляем
экзогенным
воздействием
гестагена
КОК
,
более
«
слабого
»
по
сравнению
с
другими
препаратами
,
использующимися
при
медика
-
ментозном
лечении
миомы
матки
(
агонисты
ГнРГ
,
мифепристон
и
др
.) [11].
Предыдущие
представления
об
антагонистическом
взаимоотношении
эстрогенов
и
прогес
-
терона
были
ошибочны
.
Эти
два
гормона
в
большей
степени
находятся
в
состоянии
синергиз
-
ма
,
т
.
е
.
дополняют
эффекты
друг
друга
.
Было
даже
показано
,
что
прогестерон
является
более
сильным
индуктором
роста
миомы
матки
.
Как
известно
,
во
второй
фазе
овуляторного
менст
-
руального
цикла
под
воздействием
прогестерона
,
вырабатываемого
желтым
телом
,
происхо
-
дит
процесс
гиперплазии
и
гипертрофии
миометрия
.
Регулярное
воздействие
на
ткань
миомет
-
рия
сильного
митогена
в
виде
прогестерона
является
,
с
одной
стороны
,
важным
звеном
в
про
-
цессе
формирования
зачатка
роста
миоматозного
узла
,
с
другой
стороны
,
важным
компонен
-
том
дальнейшего
роста
миомы
,
в
особенности
на
ее
начальных
этапах
(
т
.
е
.
до
формирования
«
автономных
механизмов
») [7, 11].
Во
время
приема
КОК
происходит
подавление
овулятор
-
ной
функции
яичников
,
в
частности
,
выключается
механизм
образования
желтого
тела
,
кото
-
рое
является
единственной
железой
,
способной
секретировать
в
большом
количестве
прогес
-
терон
.
Вид
и
количество
гестагенного
компонента
КОК
также
имеет
значение
в
комплексном
влиянии
контрацептива
на
риск
развития
миомы
матки
.
Прогестаген
третьего
поколения
дезо
-
гестрел
имеет
выраженное
сродство
(
способность
связываться
с
рецепторами
)
к
рецепторам
прогестерона
и
способен
конкурентно
ингибировать
рецепторы
прогестерона
в
матке
,
т
.
е
.,
связываясь
с
рецепторами
прогестерона
,
он
не
дает
эндогенному
прогестерону
реализовать
свои
эффекты
на
ткань
.
Сам
же
дезогестрел
,
связавшись
с
рецептором
,
не
вызывает
в
полной
мере
весь
спектр
эффектов
прогестерона
.
Таким
образом
,
единственным
средством
,
способ
-
ным
в
настоящий
момент
обеспечить
профилактику
развития
миомы
матки
,
являются
комби
-
нированные
оральные
контрацептивы
.
В
случае
же
образования
миоматозных
узлов
размера
-
ми
до
2
см
в
диаметре
,
стабилизировать
их
рост
возможно
,
используя
как
КОК
,
так
и
другие
182
ПРОБЛЕМЫ
БИОЛОГИИ
И
МЕДИЦИНЫ
1 (68) 2012
виды
гормональной
контрацепции
.
До
некоторых
времен
оставался
дискуссионным
вопрос
о
влиянии
гормональных
контра
-
цептивов
на
возникновение
и
развитие
предраковых
заболеваний
шейки
матки
.
В
настоящее
время
ключевой
концепцией
этиопатогенеза
рака
шейки
матки
признана
вирусная
теория
,
центральное
место
в
которой
занимает
вирус
папилломы
человека
(
ВПЧ
),
обладающий
высо
-
ким
онкогенным
потенциалом
и
являющийся
основным
экзогенным
фактором
цервикального
канцерогенеза
.
В
активизации
папиломавирусной
инфекции
важную
роль
играет
гормональ
-
ный
дисбаланс
.
Имеются
данные
о
прогрессировании
неоплазии
шейки
матки
на
фоне
гиперэ
-
строгении
.
Репродукция
ВПЧ
индуцирует
образование
агрессивного
метаболита
эстрадиола
в
инфицированных
клетках
,
который
обладает
самостоятельной
канцерогенной
активностью
,
что
создает
дополнительные
условия
для
злокачественного
перерождения
клеток
,
содержащих
вирус
.
Под
воздействием
ВПЧ
образуются
«
активные
метаболиты
»
эстрадиола
,
которые
при
-
нимают
участие
в
синтезе
«
онкобелков
»,
контролирующих
механизмы
патологической
проли
-
ферации
и
блокирующих
механизмы
иммунологической
защиты
,
при
этом
следует
иметь
в
виду
,
что
изменения
слизистой
оболочки
цервикального
канала
,
вызванные
ВПЧ
,
локализуют
-
ся
,
главным
образом
,
в
эстроген
-
чувствительных
зонах
.
Гиперэстрогения
приводит
к
усилению
клеточного
деления
и
совместному
генотоксическо
-
му
действию
эстрогенов
и
ВПЧ
.
Все
эти
процессы
происходят
задолго
(3-5
лет
и
больше
)
до
первых
клинических
проявлений
патологического
процесса
.
Гиперэстрогения
может
служить
пусковым
механизмом
для
манифестации
латентной
формы
ВПЧ
-
инфекции
.
Если
учитывать
основные
звенья
патогенеза
прогрессирования
ВПЧ
инфекции
,
можно
предположить
,
что
использование
КОК
при
ВПЧ
-
ассоциированных
заболеваниях
шейки
мат
-
ки
должно
блокировать
основные
звенья
вирусного
и
гормонального
канцерогенеза
путем
нормализации
стероидного
баланса
(
снижается
образование
агрессивного
метаболита
эстра
-
диола
,
который
инициирует
пролиферацию
инфицированных
эпителиальных
клеток
).
Нор
-
мальный
уровень
эстрогенов
обеспечивает
конверсию
эстрадиола
в
2-
гидроксистерон
,
кото
-
рый
обладает
умеренной
функциональной
активностью
,
и
тем
самым
нормализует
клеточный
рост
Исходя
из
всего
вышеизложенного
,
применение
КОК
в
сочетании
с
противовирусной
тера
-
пией
может
быть
перспективным
направлением
тактики
и
стратегии
лечения
заболеваний
шейки
матки
.
Известно
,
что
в
женском
организме
отдельные
фракции
андрогенов
образуются
на
проме
-
жуточных
этапах
синтеза
женских
половых
стероидов
–
эстрогенов
и
прогестерона
.
Основны
-
ми
источниками
продукции
андрогенов
являются
яичники
и
надпочечники
,
в
синтезе
андроге
-
нов
принимают
участие
также
печень
,
кожа
,
мышечная
и
жировая
ткань
.
При
отсутствии
гене
-
тически
детерминированных
ферментопатий
уровень
андрогенов
в
крови
женщины
не
повы
-
шен
,
а
внешние
проявления
вирилизации
носят
расовый
или
конституциональный
характер
.
Тем
не
менее
,
внешние
проявления
андрогензависимых
изменений
кожи
у
молодых
женщин
являются
серьезным
косметическим
дефектом
и
могут
приводить
к
эмоциональным
и
психо
-
логическим
проблемам
[12].
Гормональные
контрацептивы
,
содержащие
прогестагены
с
антиандрогенным
эффектом
(
ципротерон
ацетат
,
хлормадинон
ацетат
,
диеногест
)
не
только
подавляют
эндогенную
про
-
дукцию
андрогенов
,
но
и
обладают
выраженным
локальным
антиандрогенным
эффектом
.
Ан
-
тиандрогенные
свойства
прогестагенов
реализуются
путем
конкурирования
с
андрогенами
за
связывание
с
рецепторами
в
клетках
-
мишенях
,
в
том
числе
,
в
тканях
волосяных
фолликулов
и
сальных
желез
кожи
,
что
приводит
к
снижению
выраженности
себореи
,
акне
,
алопеции
,
гирсу
-
тизма
и
других
проявлений
вирилизации
.
Кроме
этого
,
прогестагены
с
антиандрогенным
эф
-
фектом
снижают
синтез
андростендиона
и
дигидроэпиандростерон
сульфата
в
яичниках
и
надпочечниках
,
снижая
тем
самым
уровень
циркуляции
в
крови
этих
наиболее
активных
фракций
андрогенов
,
оказывают
блокирующий
эффект
на
активность
фермента
5
α
-
редуктазы
I
типа
,
контролирующего
чувствительность
клеток
тканей
волосяных
фолликулов
и
сальных
желез
кожи
к
влиянию
эндогенных
фракций
андрогенов
[3, 5, 10].
КОК
,
содержащие
прогеста
-
гены
с
антиандрогенным
эффектом
приводят
к
активации
продукции
печенью
белков
–
ГСПС
и
повышению
их
уровня
в
плазме
крови
,
что
приводит
к
снижению
абсолютного
содержания
циркулирующего
свободного
биологически
активного
тестостерона
крови
в
2-3
раза
[8].
Доказан
протективный
эффект
гормональной
контрацепции
в
отношении
развития
фиброз
-
183
ПРОБЛЕМЫ
БИОЛОГИИ
И
МЕДИЦИНЫ
1 (68) 2012
но
-
кистозной
мастопатии
.
Установлено
,
что
низкодозированные
гормональные
контрацепти
-
вы
,
снижая
частоту
доброкачественных
заболеваний
молочных
желез
,
уменьшают
риск
разви
-
тия
рака
молочной
железы
в
2
раза
[3].
По
данным
A. Gompel
и
соавт
. (2000),
в
США
,
приме
-
нение
гормональных
контрацептивов
ежегодно
предупреждает
госпитализацию
по
поводу
мастопатии
20
тыс
.
женщин
.
Относительно
воздействия
на
молочную
железу
,
особый
интерес
представляет
диеногест
,
отличающийся
от
других
19-
норстероидов
высокой
избирательностью
взаимодействия
с
про
-
гестероновыми
рецепторами
и
оказывающий
селективное
гестагенное
действие
без
других
дополнительных
побочных
эффектов
.
Исследования
M. Oettell (2002),
показали
выраженные
антипролиферативные
свойства
диеногеста
,
выявленные
на
этапе
преклинических
исследова
-
ний
в
ходе
воздействия
низких
доз
его
на
клетки
рака
молочной
железы
.
Выбор
препарата
в
зависимости
от
прогестагенного
компонента
является
чрезвычайно
важ
-
ным
при
заболеваниях
,
характеризующихся
иммунологическими
нарушениями
(
ревматоид
-
ный
артрит
,
аутоиммунный
тиреоидит
,
инсулинозависимый
сахарный
диабет
и
др
.),
посколь
-
ку
кроме
антигенной
стимуляции
,
факторами
,
приводящими
к
активации
иммунной
системы
,
являются
и
изменения
гормонального
гомеостаза
.
При
этом
следует
учитывать
способность
прогестагена
связываться
не
только
с
прогестероновыми
рецепторами
,
но
и
потенциально
взаимодействовать
с
другими
андрогенными
,
глюкокортикоидными
и
эстрогенными
рецепто
-
рами
в
связи
с
неоднозначным
и
разносторонним
влиянием
эстрогенов
,
гестагенов
,
андроге
-
нов
и
глюкокортикоидов
на
иммунную
систему
.
Прогестерон
и
ацетилированные
прогестаге
-
ны
прегнанового
типа
активизируют
глюкокортикоидные
рецепторы
и
оказывают
глюкокор
-
тикоидоподобное
иммуносупрессивное
действие
,
включая
ингибирование
Т
-
клеточной
актив
-
ности
,
повышение
опухолевой
индукции
и
развитие
лимфоцитопении
.
Что
касается
гумораль
-
ного
звена
иммунного
ответа
,
то
прогестерон
через
активацию
Т
-
хелперов
второго
типа
и
сек
-
рецию
ими
интерлейкина
-4
и
интерлейкина
-5
способствует
дифференциации
В
-
клеток
и
син
-
тезу
ими
антител
,
влияет
на
воспалительную
реакцию
путем
активации
продукции
интерлей
-
кина
-1
и
фактора
некроза
опухоли
-
α
моноцитами
[10].
На
сегодняшний
день
имеется
некоторый
положительный
опыт
применения
КОК
у
жен
-
щин
с
ревматоидным
артритом
,
аутоиммунным
тиреоидитом
и
другими
Т
-
клеточноопосредо
-
ванными
аутоиммунными
заболеваниями
.
В
исследованиях
А
.
Н
.
Акопян
установлен
благо
-
приятный
неконтрацептивный
эффект
комбинированных
оральных
и
чисто
прогестиновых
контрацептивов
(
содержащие
прогестаген
–
дезогестрел
)
у
женщин
с
аутоиммунным
тиреои
-
дитом
.
В
результате
оценки
динамики
лабораторных
показателей
выявлено
,
что
гормональные
контрацептивы
не
оказывают
негативного
влияния
на
содержание
в
сыворотке
крови
тирео
-
тропного
гормона
и
тироксина
,
на
лимфоцитарное
звено
иммунной
системы
и
антитела
к
фос
-
фолипидам
,
при
этом
оказывают
иммуносупрессивное
действие
на
уровни
антител
к
тиреопе
-
роксидазе
,
тиреоглобулину
,
что
может
являться
благоприятным
фактором
для
течения
ауто
-
иммунного
тиреоидита
[1].
Во
многих
зарубежных
и
отечественных
исследованиях
показано
,
что
использование
со
-
временных
низкодозированных
КОК
и
гормонсодержащей
ВМС
у
женщин
с
сахарным
диабе
-
том
не
оказывает
клинически
значимого
отрицательного
влияния
на
углеводный
обмен
.
При
-
менение
оральных
контрацептивов
,
содержащих
дезогестрел
и
гестоден
,
в
непрерывном
ритме
у
женщин
с
сахарным
диабетом
1-
го
типа
,
со
стойкой
компенсацией
углеводного
обмена
,
спо
-
собствовало
восстановлению
репродуктивной
функции
и
улучшению
качества
жизни
женщин
в
периоде
прегравидарной
подготовки
[9].
Как
известно
,
наиболее
частыми
побочными
эффектами
применения
КОК
являются
увели
-
чение
массы
тела
в
результате
задержки
жидкости
в
организме
и
отеки
,
нагрубание
молочных
желез
и
масталгия
.
Подобные
явления
связаны
с
тем
,
что
этинилэстрадиол
увеличивает
про
-
дукцию
ангиотензиногена
в
печени
.
Ангиотензиноген
под
воздействием
ренина
,
синтезирую
-
щегося
в
почках
,
превращается
в
ангиотензин
I.
Ангиотензин
I
в
последующем
превращается
в
ангиотензин
II,
который
приводит
к
вазоконстрикции
,
повышению
артериального
давления
,
увеличению
секреции
альдостерона
,
что
способствует
дополнительной
задержке
солей
и
воды
в
организме
.
Эндогенный
прогестерон
действуя
как
антагонист
рецепторов
альдостерона
,
нейтрализует
минералокортикоидный
эффект
эндогенных
эстрогенов
.
Дроспиренон
является
первым
синте
-
тическим
гестагеном
,
который
подобно
естественному
прогестерону
нейтрализует
эффекты
184
ПРОБЛЕМЫ
БИОЛОГИИ
И
МЕДИЦИНЫ
1 (68) 2012
альдостерона
и
может
предотвратить
неприятные
симптомы
,
являющиеся
следствием
задерж
-
ки
натрия
и
воды
.
Дроспиренон
также
обладает
антиандрогенной
активностью
за
счет
тормо
-
жения
продукции
тестостерона
на
этапе
17-
гидроксилирования
,
препятствует
связыванию
дигидротестостерона
с
периферическими
рецепторами
и
усиливает
конверсию
тестостерона
в
эстрогены
[3].
Проведены
многочисленные
исследования
по
изучению
влияния
КОК
на
липидный
обмен
.
Изменения
показателей
липидного
спектра
крови
у
женщин
,
принимающих
КОК
,
определя
-
ются
типом
и
дозой
половых
стероидов
,
входящих
в
их
состав
.
Возникающий
дисбаланс
ли
-
попротеидов
высокой
и
низкой
плотности
характеризуется
так
называемым
«
коэффициентом
атерогенности
»,
величина
которого
коррелирует
с
риском
развития
сердечно
-
сосудистых
за
-
болеваний
и
системного
атеросклероза
.
При
этом
установлено
,
что
этинилэстрадиол
снижает
коэффициент
атерогенности
,
но
увеличивает
уровень
триглицеридов
,
причем
этот
эффект
до
-
зозависим
.
Прогестагены
с
остаточной
андрогенной
активностью
могут
неблагоприятно
вли
-
ять
на
липидный
спектр
крови
.
Полагается
,
что
половые
стероиды
действуют
на
катаболизм
холестерина
липопротеидов
высокой
плотности
посредством
изменения
активности
печеноч
-
ной
липопротеинлипазы
,
а
метаболические
эффекты
того
или
иного
гормонального
средства
зависят
от
его
состава
и
пути
введения
.
Прогестагены
последнего
поколения
не
приводят
к
ухудшению
показателей
липидного
спектра
крови
[9].
Таким
образом
,
учитывая
биологические
эффекты
прогестагенного
компонента
современ
-
ных
КОК
,
можно
подобрать
оптимальный
препарат
для
каждой
женщины
,
что
является
зало
-
гом
длительного
,
безопасного
и
эффективного
приема
контрацептивов
,
правильного
планиро
-
вания
семьи
и
реализации
ее
репродуктивной
функции
.
Дифференцированный
подход
к
на
-
значению
гормональных
контрацептивов
на
основе
дополнительных
эффектов
прогестагенно
-
го
компонента
дает
возможность
полноценно
реализовать
их
лечебные
и
протективные
эф
-
фекты
.
Использованная
литература
:
1.
Акопян
А
.
Н
. (
Мгерян
А
.
Н
.),
Зиганшина
М
.
М
.,
Кречетова
JI.B.,
Менжинская
И
.
В
.,
Сухих
Г
.
Т
.,
Ме
-
жевитинова
Е
.
А
.
Контрацепция
у
женщин
с
аутоиммунной
патологией
//
Акушерство
и
гинеколо
-
гия
. – 2009. –
№
5. –
С
.48-51.
2.
Баскаков
В
.
П
.
и
др
.
Эндометриоидная
болезнь
.
С
-
Пб
:
Научная
литература
, 2002. –
С
.67-96.
3.
Гинекология
от
пубертата
до
постменопаузы
//
Практическое
руководство
для
врачей
/
Под
ред
.
акад
.
РАМН
,
проф
.
Айламазяна
Э
.
К
. –
М
.:
МЕДпресс
-
информ
, 2007. –
С
.323-350.
4.
Курбанов
Д
.
Д
.,
Садыкова
М
.
Ш
.,
Алиева
Д
.
А
.
Репродуктивное
здоровье
в
регионе
высокой
рождае
-
мости
.
Оптимизация
методов
контрацепции
. –
Т
., 2003.- 97
с
.
5.
Линева
О
.
И
.,
Глухова
М
.
В
.
Влияние
внутриматочной
левоноргестрелсодержащей
рилизинг
-
системы
Мирена
на
метаболические
параметры
у
женщин
с
гормонозависимой
патологией
матки
и
повышенной
массой
тела
//
Гинекология
. – 2009. –
Т
.9,
№
5. –
С
.21-22.
6.
Руководство
по
контрацепции
.
Под
ред
.
Прилепской
В
.
Н
. –
М
.:
МЕДпресс
-
информ
, 2006. – 400
с
.
7.
Савицкий
Г
.
А
.,
Савицкий
А
.
Г
.
Миома
матки
.
Проблемы
патогенеза
и
патогенетической
терапии
.
С
-
Пб
, 2000. – 235
с
.
8.
Серов
В
.
Н
.,
Никитин
С
.
В
.
Новые
возможности
лечебного
действия
комбинированных
оральных
контрацептивов
//
Гинекология
. – 2000. –
№
6. –
С
.180-183.
9.
Султанов
С
.
Н
.,
Садыкова
М
.
Ш
.,
Нишанова
Ф
.
П
.,
Хайдарова
Р
.
Т
,
Яркулова
М
.
У
.,
Шерматова
С
.
Э
.
Оптимизация
методов
гормональной
контрацепции
у
пациенток
с
сахарным
диабетом
I
типа
в
ре
-
гионе
хронического
йододефицита
//
Новости
дерматовенерологии
и
репродуктивного
здоровья
. –
2011. –
№
1. –
С
.99-101.
10.
Татарчук
Т
.
Ф
.,
Сольский
Я
.
П
.
Эндокринная
гинекология
. –
К
., 2003. – 300
с
.
11.
Тихомиров
А
.
Л
.,
Залеева
Л
.
В
.
Левоноргестрел
-
рилизинг
-
система
в
комплексном
консервативном
лечении
миомы
матки
//
Гинекология
. – 2002. –
№
4. –
С
.171-172.
12.
Тихомиров
А
.
Л
.
Оральные
контрацептивы
в
сохранении
и
восстановлении
репродуктивного
здоро
-
вья
//
Гинекология
. – 2004. –
Т
.6,
№
5.–
С
.249-251.
