Доктор ахборотномаси № 2 (94)—2020
124
DOI: 10.38095/2181-466X-2020942-124-128 УДК: 616.36-002.1
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Е. Л. Исмаилов
1
, Р. А. Ибадов
2
1
Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова,
Алматы, Казахстан,
2
ГУ «Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр
хирургии имени академика В. Вахидова», Ташкент, Узбекистан
Ключевые слова:
острая печеночная недостаточность, клиника, осложнения.
Таянч сўзлар:
ўткир жигар етишмовчилиги, клиникаси, асоратлари.
Key words:
acute liver failure, clinic, complications.
В статье отражены актуальные вопросы и современные воззрения на особенности клинического течения
острой печеночной недостаточности с позиции европейского (EASL) и азиатского (APASL) научного обще-
ства и международной ассоциации (IASL) по изучению болезней печени. Освещены современные подходы к
оценке исходного состояния пациентов с гепатоцеллюлярной недостаточностью и развития внепеченочных
фульминантных осложнений.
ЎТКИР ЖИГАР ЕТИШМОВЧИЛИЛИГИНГ КЛИНИК ХУСУСИЯТЛАРИ
Е. Л. Исмаилов
1
, Р. А. Ибадов
2
1
С.Д. Асфендияров Қозоғистон миллий тиббиѐт университети, Алматы, Қозоғистон,
2
«Академик В. Воҳидов номидаги Республика ихтисослаштирилган
хирургия илмий-амалий тиббиѐт маркази» ДМ, Тошкент, Ўзбекистон
Мақолада жигар касалликларини ўрганиш бўйича Европа (EASL) ва Осиѐ (APASL) илмий
хамжамиятлари ва ҳалқаро ассоциацияси (IASL) нуқтаи назаридан келиб чиққан холда ўткир жигар
етишмовичликнинг клиник хусусиятлари ҳақида долзарб масалалар ва ҳозирги давр қарашлари акс этган.
Гепатоцеллуляр етишмовчилиги бўлган беморларнинг бошланғич ҳолатини ва экстрагепатик фулминант
асоратларни ривожланишини баҳолашнинг замонавий усуллари такидланган.
CLINICAL FEATURES OF ACUTE LIVER FAILURE
E. L. Ismailov
1
, R. A. Ibadov
2
1
Asfendiyarov Kazakh National Medical University, Almaty, Kazakhstan,
2
Republican Specialized Scientific and Practice Medical Center
of Surgery named of academician V. Vakhidov, Tashkent, Uzbekistan
The article described current issues and views on the clinical features of acute liver failure from the perspective
of the European (EASL) and Asian Pacific (APASL) and the International (IASL) Association for the Study of the
Liver. New approaches to assessing the initial state of patients with hepatocellular insufficiency and the development
of extrahepatic fulminant complications are represented.
Для острой печеночной недостаточности (ОПН) характерно молниеносное развитие
после предшествующего тяжелого острого повреждения печени (ОПП) в независимости от
поражающего фактора и без предшествующего хронического ее заболевания. ОПН проявля-
ется 2–3-кратным повышением уровня аминотрансфераз (маркером повреждения паренхи-
мы печени), с последующим присоединением желтухи и коагулопатии (EASL, 2017).
С другой стороны, согласно предложениям подкомиссии Международной ассоциации
по изучению печени (IASL), рассматривают еще и сверхострую ОПН, которая развивается
менее чем за 10 дней, молниеносную — за 10–30 дней и ППН — за 5–24 нед. При развитии
энцефалопатии более чем через 28 нед. от начала заболевания печеночную недостаточность
рассматривают как хроническую.
По своему клиническому течению сверхострая печеночная недостаточность проявля-
ется тяжелой коагулопатией, значительным повышением уровня аминотрансфераз в сыво-
ротке крови, но без выраженной билирубинемией или вообще без ее проявления. В отличие
от нее подострая печеночная недостаточность, наоборот, манифестирует умеренным повы-
шением уровня аминотрансфераз в сыворотке и легкой и умеренной коагулопатией при рез-
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 2 (94)—2020
125
АФП – альфа-фетопротеин, АЛАТ – аланин-аминотрансфераза, ПЭ – печѐночная энцефалопатия, МГ - мол-
ниеносный гепатит, БКК – критерии больницы при Королевском колледже, МТБП – модель терминальной
стадии болезни печени, ОСЕ – относительная световая единица, ОПЗ- отрицательное прогностическое зна-
чение, ППЗ- положительное прогностическое значение
* возраст < 10 или > 40: задержка желтушной энцефалопатии > дней, МРО >3,5 билирубин > 300
ком подъеме билирубина. Следует, однако, заметить, что уровень аминотрансфераз не явля-
ется абсолютно надежным диагностическим показателем. При этом, по данным W. Bernal et
al. (2010), шансы на спонтанное выздоровление при сверхострой печеночной недостаточно-
сти относительно велики [3].
На сегодняшний день, большинство клиницистов, точным маркером ОПН считают
увеличение протромбинового времени относительно нормы, установленной в данной лабо-
ратории. Другими критериями могут служить клинические проявления, такие как желтуха и
печеночная энцефалопатия (ПЭ). Однако, начальные проявления изменения уровня созна-
ния у больных любого возраста малозаметны, выявление которых требует тщательного
наблюдения, а разработанные более чувствительные методы ранней диагностики ПЭ, в
условиях повседневной клинической практики не всегда недоступны, особенно в террито-
риальных больницах, куда первоначально доставляется большинство больных [5].
Заслуживает внимание, эволюция взглядов на факторы прогноза неудовлетворитель-
ного результата и летальности с учетом появления новых маркеров оценки состояния паци-
ентов. В этой связи хотим привести некоторые шкалы, которые и на сегодняшний день ши-
роко используются в специализированных гепатологических центрах по всему миру
(Таблица 1).
Следует отметить, что понятие минимальной ПЭ при циррозе строго определенное, но
при ОПН оно дискутабельно, а по мнению большинства специалистов для острой и
сверхострой печеночной недостаточности не так и важно.
При подострой печеночной недостаточности ПЭ обычно развивается на поздней ста-
дии, часто на фоне присоединения инфекции и свидетельствует о том, что период, когда
возможна трансплантация печени, очень невелик или уже упущен.
По данным исследования P. Asfar, P. Radermacher (2010), ПЭ является ключевым эле-
ментом диагностики тяжѐлой ОПН. В отличие от хронической печеночной недостаточно-
сти, ПЭ, развившаяся в ходе молниеносного повреждения печени, часто приводит к отѐку
мозга из-за внутричерепной гипертензии (ВЧГ), особенно если ПЭ тяжѐлая (3 или 4 степе-
ни). Это поражение мозга вызывается несколькими патофизиологическими механизмами.
Таблица 1.
Прогностические факторы течения ОПН (Asfar P., Radermacher P., 2010)
Автор,
Год
Причина
ОПН
Факторы плохого прогноза
Ч
(%)
С
(%)
ППЗ
(%)
ОПЗ
(%)
Т
(%)
Larson,
2005
Парацетамол APACHE II > 20
БКК
68
26
87
92
77
63
81
69
80
68
Ganzert,
2005
Аматоксин
ПВ < 25% и креатинин > 106
μ
моль/л > в день 3
100
98
92
100
98
Schmidt
2005
Парацетамол АФП < 3,9
μ
г/л в день 1 после
пика АЛАТ
100
74
45
100
Antoniades,
2006
Парацетамол Моноцитарная HLA-DR < 15%
БКК
96
89
100
96
98
92
Yantorno,
2007
Все
МТБП > 30
БКК
Bernuau, 1991
94
80
74
91
77
58
78
61
Dhiman,
2007
Вирусный
МГ
3 из 6 переменных: возраст
>50, ПЭ >7 дней, ПЭ > 3 ст.,
отѐк мозга, ПТИ > 35 сек.,
креатинин >132
μ
моль/л
73
86
90
65
78,5
Е. Л. Исмаилов, Р. А. Ибадов
Доктор ахборотномаси № 2 (94)—2020
126
Избыток циркулирующего аммиака детоксифицируется до глютамина с помощью глюта-
мин-синтетазы из астроцитов головного мозга, вызывая осмотический отѐк клеток. Увели-
чение объѐма крови в мозге может произойти из-за увеличения дебита крови в мозге из-за
накопления токсинов или цитокинов, образовавшихся при ОПН. При этом заболевании, ви-
димо, происходит нарушение ауторегуляции дебита крови в головном мозге. Была обнару-
жена явная связь между тяжестью ПЭ и повышением концентрации аммиака, причѐм риск
ВЧГ заметно возрастает при уровне аммиака в артериальной крови > 150-200
μ
моль/л. Од-
нако у некоторых больных может развиться ВЧГ, несмотря на более низкую концентрацию
аммиака. ВЧГ остаѐтся одной из основных причин заболеваемости и смертности при ОПН,
и следует подозревать его наличие при всяком резком ухудшении ПЭ, изменении диаметра
зрачка, артериальной гипертензии или очень высоком уровне аммиака в артериальной кро-
ви [2].
Для клинической практики, как отмечено в концепции EASL (2017), прогноз и подход
к терапии при них сверхострой и острой печеночной недостаточности совпадают, что необ-
ходимо учитывать при разработке тактики лечения.
Наибольший интерес на сегодняшний день представляет проблема в отношении ППН,
которая наиболее является распространенной и полиэтиологичной, но с другой стороны
остается менее изученной [16].
S.K. Sarin et al. (2019) определяют ППН как самостоятельную клиническую единицу,
отличающуюся от ОПН и декомпенсированного цирроза. Патофизиологические аспекты
ППН, по мнению авторов, связаны с персистирующим воспалением и иммунной дисрегуля-
цией, наличием синдрома системного воспалительного ответа (SIRS). Клиническая картина
проявляется желтухой, коагулопатией и ПЭ, с высокой летальностью в течении 1 месяца.
Эти каскады событий проходят через период "золотого окна" продолжительностью около 7
дней, после чего у большинства пациентов развиваются осложнения, такие как сепсис и
внепеченочная органная недостаточность. Профилактика сепсиса, поддержка органов и ле-
чение органной недостаточности (обычно печеночной, почечной, церебральной, коагуляци-
онной) и раннее направление на трансплантацию печени имеют решающее значение. Агрес-
сивный мультидисциплинарный подход может привести к выживанию без трансплантации
почти в половине случаев [10, 16].
В этой связи, особого внимания заслуживает шкала LiFe (liver - печень, injury - повре-
ждение, failure - недостаточность, evoluation - оценка), предложенная группой исследовате-
лей из нескольких ведущих европейских и американских центров по изучению болезней
печени [7] на основе мнений 157 врачей-реаниматологов Европейского общества интенсив-
ной терапии и проведенного ретроспективного когортного исследования 1916 пациентов с
хроническими заболеваниями печени, поступивших в медицинскую или хирургическую
ОРИТ в период с 1997 по 2011 год в трех крупных больницах Бостона (США) и Лондона,
(Великобритания). Основными показателями оценки шкалы явились артериальный лактат,
общий билирубин и МНО, взятыми при поступлении в ОРИТ. Авторами предложена мо-
дель клинического прогноза на основе логистической регрессионной модели, описывающей
риск внутрибольничной смертности в зависимости от предикторов (артериальный лактат 0-
1.9, ≥2.0-3.9, ≥4.0-5.9, ≥6.0 мг/ дл; общий билирубин 0-1.9, ≥2.0-3.9, ≥4.0-5.9, ≥6.0 мг/дл; INR
0-1.9, ≥2.0-3.9, ≥4.0-5.9, ≥6.0) при поступлении в реанимацию. В исследуемой когорте тяже-
лобольных с циррозом печени был проведен анализ показателей оценки жизни по сравне-
нию с SOFA, CLIF-SOFA, APACHE II и SAPS II. По результатам данного исследования,
шкала LiFe оказалась простой, быстрой и легко понятной балловой методикой, которая мо-
жет стать клинически полезной для прогнозирования риска у пациентов ОИТ с ППН [7].
У большинства больных с ОПН или тяжелыми ОПП развивается системная вазодила-
тация с уменьшением ОЦК. На раннем этапе гиперлактатемия может быть обусловлена па-
дением ОЦК и хорошо реагирует на его возмещение. Продолжающаяся гиперлактатемия —
результат тяжелой печеночной недостаточности, делающей невозможной утилизацию лак-
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 2 (94)—2020
127
тата, в избыточном количестве образующегося вследствие начавшегося и нарастающего
аэробного гликолиза [12].
У части пациентов в гипоксическом состоянии на фоне гепатита имеются признаки
гепатопульмонального синдрома [8], для исключения которого требуется микропузырько-
вая ЭхоКГ, в отдельных случаях наблюдается токсический печеночный синдром с увеличе-
нием количества жидкости в легких и ОРДС. Оценка количества жидкости в легких помога-
ет выбрать оптимальную терапевтическую тактику. В некоторых случаях причиной выра-
женной гипоксии бывает повышение внутрибрюшного давления из-за значительного асци-
та, для облегчения которого показана ограниченная эвакуация жидкости путем парацентеза.
ОПН часто сопровождается электролитными и метаболическими расстройствами, осо-
бенно если она сопровождается гепаторенальным синдромом [4]. Многофакторный патоге-
нез имеет и гипогликемия, распространенное осложнение ОПН, что характеризуется увели-
чением печеночной экстракции глюкозы, усилением гликолиза и ослаблением глюконеоге-
неза в печени при недостаточности комплементарного глюконеогенеза в почках [4]. При
ОПН, вызванной передозировкой парацетамола, гипогликемия в случаях, сопровождаю-
щихся острым поражением почек, возникает чаще, чем без него (55 и 22% случаев соответ-
ственно) [17]. Гипогликемия служит предиктором острого поражения почек и повышения
риска смерти [13]. Гипергликемии следует избегать, т. к. она может усугубить внутричереп-
ную гипертензию.
У 40–80 % больных ОПН, поступающих в специализированные гепатологические от-
деления, обнаруживается острое поражение почек, увеличивающее смертность и период
госпитализации. Факторами риска острого поражения почек являются немолодой возраст,
передозировка парацетамола, артериальная гипотензия, проявления системной воспалитель-
ной реакции (СВР) и инфекции [11].
Инфекционные осложнения — ведущая причина смерти при ОПН [14, 15, 19], хотя, по
последним данным, бактериемия не является независимым предиктором смерти [9]. Тяже-
лые, не поддающиеся лечению инфекции препятствуют трансплантации печени или ослож-
няют ее послеоперационный период. ОПН сопровождается многообразными изменениями
иммунной системы [1, 6, 18], что требует жесткого контроля при инвазивной поддерживаю-
щей терапии и инвазивных методах исследования, связанных с риском обсеменения полире-
зистентными бактериями и развитием больничного сепсиса. Диагноз бактериальных инфек-
ций подтверждается объективными методами у 60–80 % больных ОПН.
Таким образом, острая печеночная недостаточность связана с высокой смертностью,
несмотря на оптимальное лечение и современные возможности фармакотерапии и экстра-
корпорального органного замещения. Следует отметить, что трансплантация печени стала
важной альтернативой при прогрессирующей печеночной недостаточности, однако из-за
нехватки органов и длительности заболевания многие из этих пациентов умирают в ожида-
нии пересадки. Дополнительные факторы, такие как психосоциальные барьеры и сопутству-
ющие заболевания, исключают таких пациентов от трансплантации печени.
Большой спектр внепеченочных осложнений при ОПН требует от клиницистов всесто-
ронних знаний по каждому из этих осложнений и придерживаться строгих рекомендаций
APASL (2014) и EASL (2017).
Использованная литература:
1. Antoniades CG, Berry PA, Wendon JA, Vergani D. The importance of immune dysfunction in determining
outcome in acute liver failure. //J Hepatol 2008;49:845–861.
2. Asfar P., Radermacher P. Reanimation hepatosplanchnique /Societe de Reanimation de Langue Francaise,
Elsevier Masson: Paris, France., 2010. 309 p.
Е. Л. Исмаилов, Р. А. Ибадов
Доктор ахборотномаси № 2 (94)—2020
128
3. Bernal W, Auzinger G, Dhawan A, Wendon J. Acute liver failure. //Lancet 2010; 376:190–201.
4. Bernal W, Hyyrylainen A, Gera A, Audimoolam VK, McPhail MJ, Auzinger G, et al. Lessons from look-back
in acute liver failure? A single centre experience of 3300 patients. //J Hepatol 2013;59:74–80.
5. Duarte-Rojo A, Estradas J, Hernandez-Ramos R. et al. Validation of the psychometric hepatic encephalopathy
score (PHES) for identifying patients with minimal hepatic encephalopathy. //Dig Dis Sci 2011;56:3014–3023.
6. Craig DG, Kitto L, Zafar S, Reid TW, Martin KG, Davidson JS, et al. An elevated neutrophil-lymphocyte ratio
is associated with adverse outcomes following single time-point paracetamol (acetaminophen) overdose: a time
-course analysis. //Eur JGastroenterol Hepatol 2014;26:1022–1029.
7. Edmark C, McPhail MJ, Bell M, Whitehouse T, Wendon J, Christopher KB. LiFe: a liver injury score to pre-
dict outcome in critically ill patients. //Intensive Care Med. 2016 Mar; 42 (3):361-9.
8. Fuhrmann V, Madl C, Mueller C, Holzinger U, Kitzberger R, Funk GC, et al. Hepatopulmonary syndrome in
patients with hypoxic hepatitis. //Gastroenterology 2006;131:69–75.
9. Karvellas CJ, Pink F, McPhail M, Cross T, Auzinger G, Bernal W, et al. Predictors of bacteraemia and mortali-
ty in patients with acute liver failure. //Intensive Care Med 2009;35:1390–1396.
10. Korean Acute-on-Chronic Liver Failure (KACLiF) Study Group. Characteristics and Discrepancies in Acute-
on-Chronic Liver Failure: Need for a Unified Definition. //PLoS One. 2016. Jan 20; 11(1): eCollection 2016.
11. Leithead JA, Ferguson JW, Bates CM, Davidson JS, Lee A, Bathgate AJ, et al. The systemic inflammatory
response syndrome is predictive of renal dysfunction in patients with non-paracetamolinduced acute liver fail-
ure. //Gut 2009;58:443–449.
12. Levy B, Perez P, Gibot S, Gerard A. Increased muscle-to-serum lactate gradient predicts progression towards
septic shock in septic patients. //Intensive Care Med 2010;36:1703–1709.
13. Moore JK, Love E, Craig DG, Hayes PC, Simpson KJ. Acute kidney injury in acute liver failure: a review. //
Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2013;7:701–712.
14. Rolando N, Philpott-Howard J, Williams R. Bacterial and fungal infection in acute liver failure. //Semin Liver
Dis 1996;16:389–402.
15. Rolando N, Harvey F, Brahm J, Philpott-Howard J, Alexander G, Casewell M, et al. Fungal infection: a com-
mon, unrecognized complication of acute liver failure. //J Hepatol 1991;12:1–9.
16. Sarin SK, Choudhury A, Sharma MK. et al. APASL ACLF Research Consortium (AARC) for APASL ACLF
working Party. Correction to: Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific
association for the study of the liver (APASL): an update. //Hepatol Int. 2019 Nov;13(6):826-828.
17. Sheen CL, Dillon JF, Bateman DN, Simpson KJ, MacDonald TM. Paracetamol-related deaths in Scotland,
1994–2000. //Br J Clin Pharmacol 2002;54:430–432.
18. Taylor NJ, Nishtala A, Manakkat Vijay GK, Abeles RD, Auzinger G, Bernal W, et al. Circulating neutrophil
dysfunction in acute liver failure. //Hepatology 2013;57:1142–1152.
19. Vaquero J, Polson J, Chung C, Helenowski I, Schiodt FV, Reisch J, et al. Infection and the progression of he-
patic encephalopathy in acute liver failure. Gastroenterology 2003;125:755–764.
Обзор литературы
