■вестник,врача. 2011, '№ 4, Самарканд
78
ПРЕЖДЕВРЕМЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЯИЧНИКОВ: ВОПРОСЫ
ТЕРМИНОЛОГИИ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Premature insufficiency of ovaries : questions of terminology and immunological aspects of disease,
(review of literature).
Матьякубова З.Ш. Туйчиева Г.В. Аюпова Ф.М. Матризаева Г.Ж
Information over is brought about evolutional development of term "premature insufficiency of ovaries"(STUMP). STUMP is a
clinical syndrome, uniting the heterogeneous group of diseases, in that ovarian insufficiency can be caused by different reasons, with
large probability of presented of the inherited factors. The role of immunological comes into question as one of candidates for
development of STUMP. Cited data allow to examine STUMP as a result of violation immunological status.
Key words:
follikulogenez, diseases, immunological aspects, clinical syndrome.
Угасание функции яичников - сложный и
продолжительный во времени процесс. В патогенезе
нарушения функции яичников в гой или иной степени
прослеживается
регулирующая
роль
нейроэндокринно-иммунной системы. В то же время
изменения функциональной активности половых
желез, с точки зрения клинициста, рассматривается
как
соответствующая
органная
патология.
Овариальная недостаточность, ассоциированная с
гипергонадотропным гипогонадизмом, в настоящее
время рассматривается как результат первичного по-
ражения яичников различного генеза [1].
Преждевременная недостаточность яичников
(ПНЯ) — синдром, включающий вторичную
аменорею на фоне дефицита половых стероидов и
повышенного
уровня
гонадотропинов.
проявляющийся в возрасте на 2 стандартных
отклонения ниже среднего возраста наступления
физиологической менопаузы [2]. Возраст наступления
естественной менопаузы в среднем приходится на
50—51 год. Этот возрастной диапазон выбран
неслучайно, так как- еще в 70-е годы прошлого
столетия, по мнению Utian Н. и Serr D. [3], о возрасте
менопаузы можно было судить лишь при условии, что
в это время менструации прекращались у 50%
женщин. Раннее или позднее прекращение функции
яичников в целом нетипично для популяции здоровых
женщин и может быть симптомом или следствием
какой-либо
патологии.
В
противовес
физиологическому выключению функции яичников
особого внимания заслуживает патологическое
прекращение менструаций в возрасте до 40 лет у 1% в
популяции восточноевропейских женщин (95% ДИ
0,7—1,4), в возрасте до 30 лет — у 0.1% и в возрасте
до 20 лет — у 0,01 % [4].
Согласно данным Гус А.И. и соавт. частота ПНЯ
составляет 1%, по данным Марченко Л.А. и соавт. - от
1-5% до 10%. Исследованиями Габибуллаевой З.Г.
показано, что из общего числа госпитализированных в
гинекологическое отделение НЦ АГ иП за последние
10 лет, частота первичной и вторичной яичниковой
аменореи составила 0,7%. При этом структура
гипергонадотропной аменореи была представлена
различными формами дисгенезии гонад в 43%
случаев, синдромом постовариоэктомии в 39% и ПНЯ
- в 18% случаях. По мнению Laml Т. et Nippita Т.А. et
al. ежегодно число случаев ПНЯ в США у женщин в
возрасте 15-29 лет составляет 10 на 100000 населения,
30-39 лет - 76, в возрасте 40-44 года - 881 на 100000
населения. В структуре первичной аменореи
преждевременное выключение функции яичников
составляет 1— 28%, у женщин с вторичной аменореей
4- 18%[5-8].
Общепринятая терминология и стандар- тизи-
рованные диагностические критерии позволяют
достичь взаимопонимания между специалистами при
описании клинической картины заболевания и
разработке диагностического и лечебного алгоритма.
Для характеристики данного патологического
состояния в литературе дискутируется правомочность
использования различной терминологии. Наиболее
часто употребляемые в англоязычной литературе
диагнозы «преждевременное истощение яичников» и
«преждевременная менопауза» не в полной мере под-
ходят для описания данного состояния, так как они
подразумевают необратимость процесса или полное
прекращение функции яичников. В то время как у
больных с ПНЯ 50% случаев наблюдается
транзиторное
возобновление
овариальной
активности, а в 5—10% — может спонтанно наступать
беременность [2].
«Гипергонадотропный гипогонадизм» является
патогенетически более оправданным термином,
однако включает патологию, характерную для
первичной яичниковой аменореи (дисгенезию гонад).
В 80-х годах XX века было принято разделять понятия
«синдром резистентных яичников», при котором
происходит спонтанное восстановление яичниковой
функции, и «синдром истощенных яичников» — при
полном отсутствии в них фолликулярного пула [4]. В
настоящее время эти термины — синонимы,
определяющие разные фазы развития заболевания. В
ходе развернутой дискуссии о целесообразности
принятия консенсуса в отношении обсуждаемой
терминологии Kalu Е. и Рапау N. в 2008 г. внесли
предложение о необходимости возвращения к ранее
предложенному в 1942 г. Albright и соавт. термину
«преждевременная недостаточность яичников» [2]. По
мнению авторов, данное определение отражает
лежащую в основе патологии физиологическую суть
происходящих нарушений и подчеркивает, что
патофизиологические процессы при этом синдроме
сопряжены с возможными спонтанными ремиссиями
и рецидивами.
В своей дискуссионной статье, датируемой 80-ми
годами прошлого века. Сметник В.П. [9] считала более
целесообразным для этой категории больных
использовать термин «синдром истощения яичников»
вместо
термина
«синдром
недостаточности
яичников», подчеркивая, что при «недостаточности
функции» любого органа всегда предполагается
возможность ее компенсации при проведении
патогенетической терапии. В то же время, согласно
этой точке зрения, возможность компенсации
Матьякубова З.Ш.,
Туйчиева Г.В.,
Аюпова Ф.М.,
Матризаева Г.Ж.
(Вестпниқврача, 2011,
4, Самарканд
79
«недостаточности» функции яичников на фоне
стимулирующей
терапии
практически
была
исключена. Однако в 2004 г. с учетом деонтологии и
признавая возможность спонтанного восстановления
ритма менструаций. а также наступление в 10—20%
случаев беременности на фоне заместительной гормо-
нальной терапии (ЗГТ), Сметник В.П. [10] согласилась
с
правом
на
существование
термина
«преждевременная недостаточность яичников».
Основываясь на своем клиническом опыте,
транзиторное восстановление функции яичников у
20% больных, наличие в 13,3% биопта- тов яичников
первичных и/или вторичных фолликулов [11],
наступление в 3% случаев беременности на фоне ЗГТ
и активация в 30% случаев функции яичников у
больных на фоне лечения высокими дозами
эстрогенов, с 2006 г. мы полностью разделяем мнение
отечественных и зарубежных исследователей о
целесообразности
использования
термина
“преждевременная недостаточность яичников”.
Лежащее в основе ПНЯ врожденное или
приобретенное снижение количества фолликулов
может манифестировать в разные периоды жизни
молодой женщины, приводя либо к нарушению
процесса фолликулогенеза, либо к ускорению
апоптоза и их атрезии, и, таким образом, к
ограничению овариального резерва или полному его
истощению.
На возраст прекращения функции яичников и
наступления менопаузы влияет ряд факторов, которые
принципиально можно разделить на две группы
модифицируемые (медицинские, социальные и
факторы окружающей среды) и немодифицируемые
(генегические) [12].
ПНЯ - Это гетерогенное расстройство с
многофакторным
патогенезом:
хромосомные
аномалии, генетические расстройства, нарушения
обмена веществ, ятрогенные нарушения, инфекции.
Однако у многих женщин этиология ПНЯ до сих пор
не известна, и для этих идиопатических случаев
предложены
аутоиммунные
причины.
Это
предположение поддерживается гистологическими
находками, демонстрирующими лимфоцитарную ин-
фильтрацию яичников: присутствием аутоантител к
антигенам яичников и сочетанием с другими
аутоиммунными расстройствами [13- 16],. Антитела к
стероидпродуцирующим
клеткам
(СПК-АТ),
направленные напрямую против стероидных клеток
коры надпочечников, теки интерны яичников, клеток
Лейдига тестикул, плацентарного трофобласта - опи-
саны при ПНЯ с частотой встречаемости от 1 до 52%.
В отличие от тестикул, яичники не обособлены от
иммунной системы. Некоторые иммунные клетки
остаются в яичниках в течение менструального цикла,
макрофаги, лимфоциты и полиморфноядерные
гранулоциты. Эти клетки способны секретировать
цитокины, принимающие участие в паракринной
регуляции развития фолликула, овуляции и функ-
ционировании желтого тела. Цитокины модулируют
регуляцию гонадотропинами функции яичников. В
течение фолликулиновой фазы цитокины обычно
действуют
как
ингибиторы,
контролируя
стимулирующее действие ФСГ на клетки теки и
гранулозы доминантного фолликула. Например, ТНФ-
альфа выделяется яичниковыми макрофагами и
работает как ингибитор стероидогенеза в клетках теки
и гранулозы незрелых фолликулов. Овуляция рас-
сматривается
как
воспалительный
процесс,
включающий функционирование и лейкоцитов и
цитокинов.
Нейтрофильные
гранулоциты
и
макрофаги преобладают во время формирования
желтого тела. Нейтрофильный фагоцитоз и секреция
протеаз необходимы для развития желтого тела; ТНФ-
альфа, интерлейкин-2, ин- терферон-гамма снижают
секрецию прогестерона, действуя как цитотоксины.
Логично предположить, что аномалии этих цитокино-
вых каскадов могут нарушать яичниковую функцию и
могут быть вовлечены в процесс усиленной атрезии
фолликулов при данной патологии.
По данным Мешкова и соавт. взаимосвязь между
иммунной
системой
и
функцией
яичников
подвтерждается опытами на новорожденных мышах с
удаленным тимусом, в результате чего у мышей
развивалось бесплодие из- за аутоиммунного
оофорита,
подтвержденного
Т-клеточной
инфильтрацией и продукцией яичниковых антител.
Этот оофорит может быть индуцирован переносом
нормальных Т- клеток мышам без тимуса. У девочек с
отсутствием тимуса имеет место синдром дисгенезии
гонад
-
атрофичные
яичники,
лишенные
фолликулярного аппарата [12,15].
Как и при других аутоиммунных расстройствах,
инициирующим фактором развития ПНЯ является
психологический стресс. Спонтанное восстановление
яичниковых циклов и/или наступление спонтанных
беременностей - под действием гормональной
заместительной терапии или вне всякого лечения,
предполагается наличие дискретной, обратимой
аутоиммунной атаки. Связь с другими аутоиммун-
ными расстройствами, особенно недостаточностью
коры надпочечников, является доказательством
аутоиммунной
природы
ПНЯ.
Аутоиммунная
недостаточность коры надпочечников редко случается
изолированно,
является
частью
синдрома
аутоиммунной полиэндок- риопатии 1 типа, когда
ассоциирована с гипо-
паратиреоидизмом, слизисто-кожным кандидозом.
Этот аутосомно-рецессивный синдром связан с геном
в хромосоме 21. не имеет отношения к
специфическому фенотипу HLA. ПНЯ при нем
встречается в 60% случаев. При синдроме
аутоиммунной
полиэндокринопатии
2
типа,
аутосомно-доминантном заболевании, связанном с
геном в хромосоме бис фенотипом HLA B8DR3. - с
гипофункцией коры надпочечников и гипотиреозом.
ПНЯ наблюдается в 25%. Во всех случаях
идиопатического
ПНЯ,
сопутствующая
недостаточность коры надпочечников встречается в 2-
10%
[17].
Некоторые
другие
сочетания
с
аутоиммунными расстройствами (инсулин-зависимый
сахарный диабет, миастения, системная красная вол-
чанка) также отмечены
Орган-специфические
аутоиммунные
забо-
левания связаны со специфическим фенотипом HLA
класса 2. Серологические детерминанты HLA класса 2
при ПНЯ изучались, принимая во внимание
одновременное
присутствие
или
остутствие
надпочечниковой недостаточности. Ассоциация с
HLA-DR3 была обнаружена, слабая взаимосвязь с
HLA-DR4 - Jaroudi et al, a Anasti et al [4] не выявили
■Ъестниқврача, 2011,
5VS
4, Самарканд
80
каких-либо взаимосвязей. В когортном исследовании
42 случаев ПНЯ подтвреждено наличие достоверной
взаимосвязи между HLA-DR3 и слабой - с HLA-DR4.
Гены HLA класса 2 включают кодирующие молекулы
HLA-DR, DQ, DP, экспрессируемые на клеточной
поверхности и принимающие участие в презентации
антигенов Т-лимфоцитам. Было предположено, что
они могут определять способность связывать пептиды
и вызывать посредством этого специфические
аутоиммунные расстройства. Также была отмечена
ассоциация СИЯ с HLA- DQ В1-0301 и - 0603, при
этом отмечался повышенный уровень аутоантител
против
3-бета-
гидроксистероид-дегидрогеназы
(фермент сте- роид-продуцирующих клеток) [18,19 ].
По данным Conway G.S. и Peakman М. уровень
аутоантител к 3-бетаГСД определяли с помощью
метода иммуноблот. Формат исследования определял
некоторые ограничения [20,21,22] Во-первых, антиген
денатурирован, таким образом только линейные
эпитопы доступны для связывания аутоантител.
Аналитическая чувствительность и специфичность
могут быть снижены при потере конформационных
эпитопов. Во-вторых, анализ является скорее
качественным, чем количественным.
Целью исследования
было измерение уровня
аутоантител
методом
иммунопреципитации
меченного
радиоактивным
атомом
нативного
рекомбинантного
ЗбетаГСД,
созданного
в
транскрипционно трансляционной системе in vitro. В
исследование было включено 100 пациенток с ПНЯ,
обратившихся
в
Репродуктивную
Эндокринологическую
клинику
в
госпитале
Миддлекса (Лондон, Англия) [23- 25]. ПНЯ
определяли как гипергонадотропную аменорею с
сывороточными уровнями ЛГ и ФСГ более 20 МЕ/л
двукратно. В лаборатории верхнее референсное
значение уровней ЛГ и ФСГ для женщин 11-29 лет
составляет 10 МЕ/л, для женщин старше 30 лет - 15
МЕ/л. СПКЯ был исключен на основании клиниче-
ских и ультразвуковых данных. Пациенты с ПНЯ,
развившейся вторично на фоне синдрома Тернера,
химиотерапии, тазовой хирургии, облучения малого
таза, галактоземии, генотипа 46,XY были исключены
из исследования. У 10 пациенток была первичная
аменорея. у 90 - вторичная. Болезнь Аддисона ис-
ключали при клиническом обследовании, измерении
электролитов сыворотки и с помощью пробы с
синактеном. У 4 пациенток были аутоиммунные
заболевания щитовидной железы, из них у 3 -
гипотиреоз, получали лечение L- тироксином; у 1 -
болезнь Грейвса[26-30].
Согласно результатам исследования, основной
эпитоп для аутоантител к ЗбетаГСД лежит в области
аминокислотных последовательностей 1-150 и 266-
372, участок 133-283 не обладает реактивностью. Все
пациентки, положительные по аутоантителам к 3-бе-
таГСД, демонстрируют реактивность по крайней мере
к С- или N-концевой части [31-34]. Возможно, что
существуют другие эпитопы, но они непрерывны и
требуют интактности молекулы. Другие отмечают,
что иммунодо- минантный регион молекулы Збета
ГСД находится в N-концевом участке, и настоящем
исследование подтверждает этот вывод. Хотя каждый
из фрагментов ЗбетаГСД преципити- ровал со
специфичной к ЗбетаГСД антисывороткой, связь с
люциферазой нарушает связывание с антителами и это
приводит к сниженной реактивности N-концевого
участка молекулы и к потере реактивности региона
133- 283[35].
Аутоантитела к Збета ГСД могут определяться в
сыворотке
пациенток
с
ПНЯ
методом
иммунопреципитации
протеина,
связанного
с
люциферазой, и реактивность выявляется напрямую
против N- и С-концевого участков молекулы.
Аутоантитела
к
ЗбетаГСД
ассоциированы
с
определенным генотипом HLA-DQ [36-40]. Это
исследование демонстрирует необходимость более
точных методов исследования для обеспечения
конкордантности
между
различными
исследованиями, чтобы повысить диагностическую и
прогностическую ценности определения аутоантител
к 3 бе- таГСД. Все сказанное выше является основа-
нием для изучения роли аутоантител при развитии
преждевременной недостаточности яичников у
женщин.
Таким
образом,
многие
клинические
(пси-
хологический стресс, спонтанные ремиссии, связь с
аутоиммунными
эндокринопатиями),
гистологические
(оофорит),
биологические
(циркулирующие противояичниковые антитела и
ассоциация
с
HLA-DR-фенотипом)
и
экспериментальные
(индуцированный
оофорит)
данные поддерживают теорию участия аутоиммунной
реакции в патогенезе ПНЯ [13,14]. Практически не
изучены разнообразные иммунные дефекты, лежащие
в основе формирования ПНЯ, и наиболее часто встре
чающиеся варианты HLA генотипа у этих больных.
<Вестниқврача, 2011, № 4, Самарканд
81
Литература
1.
Табеевй Г.И.. Марченко Л.А. Преждевременная недостаточность яичников: от вопросов терминологии до молекулярногенетических основ
заболевания. Проблемы репродукции, 1.2009.
2.
Kalu Е.. Рапау N. Spontaneous premature ovarian nagementchallenges. J Gynecol Endocrinol 2008;24:5:273—279.
3.
Utian W.H.. Serr D. In: Consensus on Menopause Research. Eds.P.A. van Keep et al. Lancaster 1976; 1—4
4.
Anasti J.N. Premature ovarian failure: an update. Fertil Steril 1998:70:115.
5.
Марченко Л.A. , Гус А.И. , Загиева Г.В. Габибуллаева З.Г Принципы диагностики преждевременного выключения функции яичников //
Мать и дитя: материалы VII Рос. науч, форума.- М.,-2005.-С.318.
6.
Габибуллаева З.Г. Клинико-генетическая характеристика больных с преждевременной недостаточностью яичников: Автореф. дис. канд.
мед. наук. М 2008.
7.
Марченко Л.А... Тагиева Г.В, Габибуллаева З.Г. , Сухих Г.Т.Особенности распределения антигенов HLA 11 -класса у больных с
идиопатической формой преждевременного выключения функции яичников
И
11 Российский конгресс по Гинекологической
эндокринологии и Менопаузе, материалы конгресса - М„ 2004.- С. 29.
8 Laml N.. Schulz-Lobmeyr L.A. Premature ovarian failure: etiologyand prospects. J Gynecol Endocrinol 2000; 14:292—302.
9.
Сметник В.П. Климактерический период (к вопросу о терминологии). Акуш и гин 1980:3:3—5.
10.
Сметник В.П. Преждевременная менопауза. Лечащий врач2004;10:8—.
11.
Александрова Н.В. Прогностическая значимость методов оценки овариального резерва у женщин с преждевременной недостаточностью
яичников: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2006.Чеботникова Т.В. Преждевременная недостаточность яичников: мнение экспертов.
Вести ренрод здоровья 2007:3:22—32.9.
12.
Мешкова И. П.,Григорян О. Р.,Зилов В. А..Щербачева Л. Н.,Анциферов М. Б. Дедов И. И. Роль аутоантител к ткани яичников и
надпочечников в патогенезе нарушений менструального цикла у девушек, больных сахарным диабетом 1 типа 7 Проблемы репродукции. —
2000.— № 5.
13.
Тагиева Г.В. Роль аутоиммунного процесса в генезе преждевременного выключения функции яичников. Дис. ... канд. мед. наук. М.. 2005..
Чеботникова Т.В. Преждевременная недостаточность яичников: мнение экспертов. Вести, репродукт. здоровья. 2007; 22-32.
14.
Майоров М. В. Аутоиммунный оофорит. Новое ли заболевание// Провизор.— 2004.— № 7.— С. 26-29.
15.
ТагиеваГ .В.МарченкоЛА., АлексеевЛЛ. Генетические маркеры преждевременного выключения функции яични- ков/ТПроблемы
репродукции 2004.-№3.-С21-26
16.
Shiina Н.. Matsumoto Г., Takashi S. et al. Premature ovarian failurein androgen receptor-deficient mice. Proc Natl Acad Sci 2006:103.224—229.
17.
Anisimov V.N. Effect of age on dose-response relationship in carcinogenesis induced by single administration of N- nitrosomethylureain female rats.
J Cancer Res Clin Oncol 1988:114:628—635.
18.
Suzuki T., Sasano H„ Kimura N. et al. Immunohistochemical distribution of progesterone, androgen and oestrogen receptors in thehuman ovary during
the menstrual cycle: relationship to expression of steroidogenic enzymes. Hum Reprod 1994:91:1589—1595.
19.
Horie K... Takakura K., Hiroshi F. ct al. Immunohistochemical localization of androgen receptor in the human ovary throughout th e menstrual cycle
in relation to oestrogen and progesterone receptor expression. 1 lum Reprod 1992:7:2:184.190.
20.
S.Arif, R.Varela-Calvino, G.S.Conway, M.Peakman J Clin Endocrinol & Metabolism. 2001, 86 (12):5892-5897.
21.
Armstrong D.T., Dorrington J.H. Androgens augment FSH-ducedprogesterone secretion by cultured rat granulosa cells. Endo- crinology
1996;99:1411—1414.
22.
Nimrod A. Studies on the sy nergistic effect of androgen on the stimulation of progestin secretion by FSH in in cultured rat granulosacells: a search
for the mechanism of action. Mol Cell Endocrinol 1977;8: 201—211.
23.
Welsh J.H. Jr., Jones P.B., Ruiz de Gelaretta et al. Androgen regulation.
24.
ГзгзянА. M. Роль аутоиммунного оофорита в развитии гипергонадотропной и нормогонадотропной недостаточности яичников: Автореф.
дисс... канд. мед. наук.— СПб, 1995.
25.
Ниаури Д. А. Патогенез, клиника, диагностика и принципы лечения нормогонадотропной недостаточности яичников: Автореф. дисс. д-ра.
мед. наук.— СПб. 1995.
26.
СмагинаЕ. Е. Роль аутоиммунных процессов в патогенезе нор.могонадогропной недостаточности яичников: Автореф. дисс. ...канд. м ед.
наук.— СПб. 1996.
27.
Айламазян Э. К., Габелова К. А., Гзгзян А. М., Потин В. В. Аутоиммунный оофорит (патогенез, диагностика, перспективы лечения) //
Акушерство и гинекология.— 2002.— № 2.— С. 7-9.
28.
Сиклицкая Т. Ю. 11агогенез, клиника и диагностика гипогонадотропной аменореи: Автореф. дисс... .канд. мед. наук.— СПб. 199
29.
Louvet J.P., Harman S.M.. Schreiber J.R., Ross G.T. Evidence for a role of androgens in follicular maturation. Endocrinology 1975:97:366—372.
30.
I lillier S.G., Ross G.T. Effects of exogenous testosterone on ovarianweight, follicular morphology' and intraovarian progesterone concentration in
estrogen-primed hypophysectomized immature femalerats. Biol Reprod 1979;20:261—268.
31.
Laml T„ Schulz-Lobmeyr L.A. Obruca Premature ovarian failure etiology and prospects. Gynecol Endocrinol 2000; 14; 292-302.
32.
Burger H.G.. Cahir N., Robertson D.M. el al. Serum inhibins A and В fall differentially as FSH rises in perimenopausal women // Clin Endocrinol. -
1998. - V. 48. - № 6. - P. 809-813.
33.
Shelling A.N., Burton K.A., Chang A.L., van. Eecc., France J.T. et al. Inhibin: a candidate gene prematuture ovarian failure // Hum Reprod. - 2000. -
V. 15 - №“12 - P. 2644-2649.
34.
Jansson L., Holrndah R. Estrogen-mediated immunosuppression in autoimmune disease // Inllamm. Res.-1998.-Vol. 47.-№ 7,- P. 290-301.
35.
Maclaren N.. Chen Q. Y„ Kukreja A., Marker J., Zhang С. H„ Sun Z. S. Autoimmune hypogonadism as part of an autoimmune polyglandular
syndrome// J. Soc. Gynecol. Investig.— 2001.— Vol. 8 (Suppl. 1).— P. 54.
36.
Van Kasteren Y. M.. Von Blomberg M., Коек A. et all. Incipient ovarian failure show the same immunological profile // Am. J. Reprod. Immunol.—
2000.— Vol. 43.— № 6.— P. 359-366.
37.
Hickey T., Chandy A., Norman RJ. The Androgen receptor CAG repeat polymorphism and X-Chromosome in australian Caucasian women with
infertility related to polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002:87:1:161165
38.
Brum I.S., Spritzer P.M., Paris F. et al. Association between androgen receptor gene CAG repeat polymorphism and testosterone levels in
postmenopausal women J Sol Gynecol Invest 2005:12:2:135—141.
39.
Bretherick K.L., Hanna C.W., Currie L.M. et al. Estrogen receptor alpha gene polymorphisms are associated with idiopathic premature ovarian failure.
Fertil Steril 2008:89:2:318—324.
40.
Sugawa F.. Wada Y., Maruyama. et al. Premature ovarian failure and androgen receptor gene CAG repeat lengths weighted by X chromosome
inactivation patterns. Review. Fertil Steril 2008:89:2.
