Биология ва тиббиёт муаммолари, 2017, №2 (94) 189
УДК: 618.14-008.6
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ
ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ
Л.А. САФАРОВА, И.А. МАМАТКУЛОВ
Самаркандский Государственный медицинский институт, Республика Узбекистан, г. Самарканд
ЭНДОМЕТРИЙ ГИПЕРПЛАСТИК ЖАРАЁНИ ЭТИОПАТОГЕНЕЗИНИНГ ЗАМОНАВИЙ
КЎРИНИШИ
Л.А. САФАРОВА, И.А. МАМАТКУЛОВ
Самарқанд Давлат медицина институти, Ўзбекистон Республикаси, Самарқанд
MORDERN IDEAS ABOUT ETIOPATHOGENESIS OF ENDOMETRIAL HYPERPLASIA
L.A. SAFAROVA, I.A. MAMATKULOV
Samarkand State Medical Institute, Republic of Uzbekistan, Samarkand
Гиперпластические процессы эндометрия
(ГПЭ) относятся к числу наиболее распростра-
ненных гинекологических заболеваний, встреча-
ющиеся с частотой от 30 до 55% [1,4,5,7].
Гиперплазия эндометрия (ГЭ) – давно из-
вестная проблема в гинекологии. Несмотря на
большое число исследований, посвященных изу-
чению этиологии и патогенеза заболевания, меха-
низмы формирования патологического процесса в
эндометрии до конца не ясны, поэтому подходы к
ведению больных не однозначны и не стандарти-
зированы. ( 10, 13,14)
Высокая частота встречаемости гиперпла-
стических процессов эндометрия (ГПЭ), отсут-
ствие должной эффективности от гормональной
терапии, а также вероятность их озлокачествле-
ния ставит ГПЭ в ряд наиболее актуальных про-
блем современной медицины. Важное клиниче-
ское значение ГПЭ заключается в том, что они
являются одной из наиболее частых причин ма-
точных кровотечений и госпитализации женщин в
стационар [2,3,7]. Отсутствие единой классифи-
кации затрудняет процесс изучения возникнове-
ния гиперплазии эндометрия.
ГЭ традиционно связывают с избыточным
воздействием эндогенных и экзогенных эстроге-
нов[10,6]. Эстроген-опосредованная стимуляция
клеточного роста во многом зависит от активно-
сти ферментных систем биосинтеза эстрогенов:
снижения сульфатрансферазной и повышения
сульфатазной и ароматазной активности. Гипер-
эстрогения может оказывать действие на экспрес-
сию генов, приводя к изменению регуляции кле-
точных сигналов и развитию ГЭ. Действие эстро-
генов модулируется эстрогеновыми рецепторами
(ЭР) α и ß. Их экспрессия регулируется разными
генами, на это указывает хромосомная локализа-
ция последних [1,5]. ЭР-α отличаются высокой
аффинностью в отношении 17ß-эстрадиола по
сравнению с ЭР-ß. В настоящее время выявлена
зависимость между активностьюметаболитов эст-
рогенов и развитием опухолей в эстроген-
зависимых тканях. [6,11].
Связь большинства факторов риска с разви-
тием ГЭ основана не только на избыточном воз-
действии эстрогенов, но и на дефиците прогесте-
рона. Это прослеживается на взаимосвязи приме-
нения заместительной гормонотерапии эстроге-
нами с развитием ГЭ и рака эндометрия (РЭ). В
рандомизированном
плацебо-контролируемом
исследовании
PEPI
(Postmenopausal
Estrogen/Progestin Intervention) получены следу-
ющие данные: на фоне монотерапии эстрогенами
частота развития простой гиперплазии эндомет-
рия (ПГЭ) составила 27,7% (0,8% на плацебо),
комплексной гиперплазии эндометрия (КГЭ) –
22,7%, атипической гиперплазии эндометрия
(АГЭ) – 11,8%. Дополнительное назначение про-
гестагенов в циклическом или непрерывном ре-
жиме оказывает защитный эффект на эндометрий,
нивелируя риск развития ГЭ [7,12,15].
Известно, что существенная роль в форми-
ровании ГПЭ, наряду с гормональными наруше-
ниями, отводится другим активаторам пролифе-
ративной активности - факторам роста, маркерам
пролиферации и апоптоза, компонентам экстра-
целлюлярного матрикса [3,13]. Однако, результа-
ты исследования экспрессии биомолекулярных
маркеров, нередко носят противоречивый харак-
тер [4,14].
Известными факторами риска ГЭ и РЭ яв-
ляются избыточная масса тела и ожирение. Их
влияние, видимо, опосредуется повышенным син-
тезом эстрогенов в жировой ткани или возраста-
нием их биологической активности (снижение
синтеза глобулина, связывающего половые стеро-
иды) [3,8]. Результаты исследования «случай-
контроль» показали: при ИМТ 30–39 кг/м2 риск
возникновения КГЭ возрастает в 3,7 раза, АГЭ – в
4,6 раза, при ИМТ ≥ 40 кг/м2 – соответственно в
13 и в 23 раза [8].
Более ста лет известно о связи между са-
харным диабетом (СД) и раком [5,10,11]. По дан-
ным мета-анализов последних лет, СД 2 типа мо-
жет увеличивать риск развития РЭ приблизитель-
но в два раза [4,7,10,12]. Полагают, что это связа-
Современные представления об этиопатогенезе гиперпластических процессов эндометрия
190 Проблемы биологии и медицины, 2017, №2 (94)
но с инсулинорезистентностью (ИР) и гиперинсу-
линемией (ГИ). Это воздействие может быть как
прямым, так и опосредованным. Механизм реали-
зуется за счет увеличения инсулиноподобного
фактора роста и его стимулирующего действия на
клеточную пролиферацию [4,6]. ИР и ГИ, наряду
с хроническойановуляцией, рассматриваются в
качестве патофизиологических механизмов ГЭ
при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ).
Это доказано рядом известных исследований,
указывающих на возрастание риска ГЭ в 3–5 раз
[11,12,]. К числу независимых факторов риска ГЭ
и РЭ относят отсутствие родов в анамнезе и бес-
плодие [13]. Замечено, что риск развития ГЭ воз-
растает на фоне адьювантной терапии рака мо-
лочной железы тамоксифеном– селективным мо-
дулятором ЭР [7,9,10]. Тамоксифен действует как
антагонист ЭР на ткань молочной железы и как
агонист на эндометрий. Другой представитель
этой группы лекарственных препаратов – ра-
локсифен, являясь антагонистом ЭР в молочных
железах и в эндометрии, не увеличивает риск воз-
никновения РЭ. Это подтверждают данные о низ-
кой частоте возникновения ГЭ и РЭ на фоне при-
ема ралоксифена [10,11,13].
Важность генетической составляющей па-
тогенеза как ГЭ, так и РЭ уже стала очевидной.
По мере увеличения тяжести патологического
процесса в эндометрии возрастает частота мута-
ций тумор-супресорного гена PTEN (phosphatase
and tensin homolog), онкогена K-ras (Kirsten ras
oncogene) и многофункционального белка b-
катенина [10,12,15]. Обнаружены дефекты генов
системы репарации ДНК (hMLHl и hMSH2)
[3,7,13].В настоящее время идет интенсивный по-
иск молекулярно-генетических предикторов фор-
мирования ГЭ и ее прогрессии в РЭ. Группа ис-
следователей США провела оценку 61 молеку-
лярно-генетического маркера, прогностически
значимыми оказались следующие три: потеря
экспрессии PTEN, мутации гена репарации MSH1,
соотношение ингибитора и индуктора апоптоза
BCL2/BAX [16]. В 2011 г. были опубликованы
схожие результаты (307 женщин с различными
типами ГЭ) [14]. Оценена прогностическая зна-
чимость морфометрического показателя (D-score)
и 16 молекулярно-генетических маркеров, опре-
делены 3 потенциальных предиктора прогрессии
ГЭ в РЭ: D-показатель <1, снижение экспрессии
ЦОГ-2 и увеличение экспрессии р16. В то же вре-
мя авторы другого обзора делают заключение, что
молекулярно-генетические маркеры РЭ (MSI,
MSH1, KRAS,b-катенина и др.) не могут служить
надежными предикторами ГЭ. Возлагаются
надежды на классификацию ЭИН [2,9,14].
Следует добавить, что АГЭ не всегда явля-
ется автономной патологией, в 25–46% она может
сосуществовать с РЭ [10,11]. E.J. Robbe и соавт.
провели иммуногистохимическое исследование 9
маркеров (MIB-1, β-catenin, E-cadherin, p53,
PTEN, CD44, HER2-neu, survivin, COX-2, tenascin,
bcl-2) с целью оценки предикциисопутствующего
РЭ при АГЭ. Прогностически значимыми оказа-
лись три показателя: уровни экспрессии PTEN,
Ki-67 и p53 [14]. Многочисленные наблюдатель-
ные исследования показали, что проведение ги-
стероскопии при РЭ связано с риском диссемини-
рования раковых клеток через фаллопиевы трубы
в брюшную полость. Однако пока не ясно, корре-
лирует ли это с ухудшением прогноза заболева-
ния [15,16].
В развитии и прогрессии патологической
трансформации эндометрия важная роль отводит-
ся также нарушениям функции иммунного надзо-
ра [9,12,13]. Основная роль в обеспечении этой
функции, в контролепролиферации клеток при-
надлежит триаде иммуноцитов: макрофагам,С-
клеткам, антигенспецифическимэффекторным Т-
лимфоцитам. В осуществлении контролыю-
регуляторной функции имеют большое значение
локально продуцируемые факторы роста и цито-
кины иммунного происхождения, которые влияют
на процессы пролиферации и дифференцировки
различных клеток. Изменение синтеза и выделе-
ния цитокинов может стать не только причиной
нарушения иммунопоэза [2,5,15], но и оказывать
прямое или опосредованное антигиперпластиче-
ское действие на другие клетки - мишени через
влияние на скорость их перехода в следующие
фазы цикла, а также через включение программы
апоптоза [3,4,16].
Наибольшее внимание исследователей при-
влекают среди цитокинов, способных влиять на
процессыпатологической пролиферации эндомет-
рия, интерфероны. Интерфероны обладают выра-
женной способностью влиять на клетки моноци-
тарно-макрофагалыюй системы [10], N10-клеток,
играющих важную роль в противоопухолевой за-
щите [7,8,14], в увеличении экспрессии различ-
ных рецепторов на поверхности этих клеток, вли-
яют на направление дифференцировки Т-
хелперов - Тх1 и Тх2 [15,16], определяя тем са-
мым превалирующий тип иммунного ответа. По
данным ряда авторов [7,14], интерфероны также
обладают способностью модифицировать чув-
ствительность рецепторов эндометрия к действию
половых гормонов.
Несмотря на признание важной роли им-
мунной системы, интерферонов в контроле про-
лиферативнойактивности клеток, до сих пор име-
ются лишь единичные работы, в которых анали-
зируется состояние иммунныхпроцессов при
ГПЭ, а существующие методы лечения целиком
основаны только на принципах коррекциидис-
гормональных нарушений при данной патологии
без учета состояния факторов иммунной системы.
Л.А. Сафарова, И.А. Маматкулов
Биология ва тиббиёт муаммолари, 2017, №2 (94) 191
Таким образом, этиопатогенез гиперпласти-
ческих процессов эндометрия характеризуется
сложным взаимодействием общих системных
процессов (нейроэндокринных, метаболических и
иммунных) и локальных изменений (рецепторно-
го статуса и генетического аппарата клеток эндо-
метрия) , а также участием простагландинов ,
факторов роста и апоптоза и тд. Знание и даль-
нейшее изучение механизмов развития гиперпла-
стических процессов эндометрия необходимо для
адекватной и обоснованной терапии.
Литература:
1.
Войташевский К.В. Генетические аспекты ги-
перпластических процессов эндометрия у жен-
щин в постменопаузе: Автореф. дис. канд. мед.
наук. – М., 2005
.
2.
Давыдов А.И. Атипическая гиперплазия эндо-
метрия: вопросы морфогенеза, классификация,
диагностика и лечение // Вопросы гинекологии,
акушерства и перинатологии.- 2009.- №3.- С. 93-
96.
3.
Доброхотова Ю.Э., Бенедиктова М.Г., Задон-
ская Ю.Н. Современные представления о патоге-
незе гиперпластических процессов эндометрия //
Здоровье,- Баку. 2007. - № 9. - С. 7-20.
4.
гиперплазии эндометрия в различные возрастные
периоды.
18-22с.
5.
Кузнецова И.В. Гиперпластические процессы
эндометрия. – М., 2009. – С. 48.
6.
Романовский О.Ю. Гиперпластические про-
цессы эндометрия в репродуктивном периоде (об-
зор литературы) // Consilium medicum.-2004.-Т.6.-
№5.-С.4-12.
7.
Сидорова И.С. Современный взгляд на про-
блему гиперпластических процессов в эндомет-
рии : обзор литературы // Российский вестник
акушера гинеколога . 2008.Т.8.№5. С.19-22.
8.
Уварова Е.В. Сочетанная патология эндо- и
миометрия у больных репродуктивного возраста
(вопросы патогенеза, диагностики и лечения)//
Автореф.дисс. д.м.н. – Москва , 2003.-127с.
9.
Федина Е.В. Значения исследования системы
гемостаза для выбора тактики ведения больных
репродуктивного периода с гиперпластическими
процессами эндометрия. // Автореф. Дисс.к.м.н. –
Москва , 2007. – 24с.
10.
М.Р. Современные
представления о гиперплазии эндометрия. Аку-
шерство
2013. – 35-38с.
11.
Шарапова О.В., Осипова А.А., Самойлова А.В.
и др. Гормональный статус женщин с гиперпла-
стическими процессами эндометрия // Пробл. ре-
прод. – 2006. – Т. 12, № 3. – С. 31‒36.
12.
Шешукова Н.А., Макаров И.О., Фомина М.Н.
Гиперпластические процессы эндометрия: этио-
патогенез,
клиника,
диагностика,
лече-
2011.- 16-
20c.
13.
Allison RR, Bagnato VS, Cuenca R. et al. The
future of photodynamic therapy in oncology .//Future
Oncol.- 2006 Feb.-2(1):53-71.
14.
. Bircan S., Ensari A., Ozturk S. et al Immuno-
histochemical analysis of c-Myc, c-Jun and estrogen
reception in normal, hyperplastic and neoplastic en-
dometrium. PatholOncol Res, 2005; 11(1): 32-39.
15.
Cinel L., Polat A., Aydin O. et al. Bcl-2, iNOS,
p53 and PCNA expression in normal, disodered pro-
liferative, hyperplastic and malignant endometrium. //
PatholInt 2002; 52: 384—389.
16.
Kapucuoglu N. et al. Immunohistochemical ex-
pression of PTEN in normal, hyperplastic and malig-
nant endometrium and its correlation with hormone
reseptors, bcl-2, bax, and apoptotic index// Pathol.
Res.Pract.-2007.-Vol.203, №3.-P.153-162.
