47
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013
УДК: 616-003.826-037-085:575.191
Каримов М.М., Собирова Г.Н., Якубов М.М., Холтураев А.Т., Далимова Д.А.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПЕНТОКСИФИЛЛИНА У БОЛЬНЫХ С НЕАЛКОГОЛЬНЫМ
СТЕАТОГЕПАТИТОМ
Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр терапии и меди-
цинской реабилитации (Ташкент). Самаркандский государственный медицинский институт
В настоящее время неалкогольная жировая
болезнь печени (НАЖБП) является одним из
наиболее распространенных гастроэнтерологи-
ческих заболеваний во всем мире [1, 2].
НАЖБП встречается более чем у 30 % взросло-
го населения, чаще среди тучных пациентов
(75 %) по сравнению с лицами с нормальным
весом (16 %). НАЖБП выявляют у всех тучных
пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Час-
тота прогрессирования воспалительных измене-
ний и фиброза печени в течение 4 лет, по дан-
ным различных авторов, колеблется от 5 до
38 %, развитие цирроза печени наблюдается у 0
–15 % [3].
Патогенез НАЖБП остается не до конца
ясным. В еѐ развитии играют роль различные
факторы, включая генетические, нутриционные,
метаболические, иммунологические, факторы
окружающей среды и др. Однако основным па-
тогенетическим механизмом является окисли-
тельный стресс и цитокин/эндотоксин опосре-
дованное повреждение. В норме цитокины –
важные элементы поддержания гомеостаза пе-
чени. Однако при их гиперпродукции могут
развиваться ее повреждения. Большинство ци-
токинов образуется в самой печени под дейст-
вием различных стимулов. Например, универ-
сальный фактор повреждения паренхимы пече-
ни – фактор некроза опухоли (ФНО–альфа) –
продуцируется в клетках Купфера при воздей-
ствии различных повреждающих агентов. ФНО
–альфа является ключевым медиатором разно-
образных биологических процессов, включая
лихорадку, септический шок, повреждение тка-
ней, некроз опухоли и апоптоз [4], и играет важ-
ную роль в патогенезе ревматоидного артрита,
септического шока, сахарного диабета, ряда
инфекционных и неинфекционных заболева-
ний, включая гепатиты [5].
При НАЖБП ФНО–альфа и другие провос-
палительные цитокины приводят не только к
повреждению гепатоцитов, но и к развитию ин-
сулинорезистентности. Пентоксифиллин инги-
бирует продукцию ряда цитокинов (ФНО, ИЛ–
1, ИЛ–2, ИЛ–6, ИЛ–8 и интерферона), играю-
щих роль в развитии воспаления и иммунного
ответа организма [6]. Установлено, что препа-
рат угнетает продукцию ФНО–альфа за счет
ингибирующего действия на транскрипцию его
гена [7]. Антицитокинный эффект пентокси-
филлина, согласно данным экспериментальных
и клинических исследований, обусловливает
его благоприятные эффекты при различных за-
болеваниях, например сепсисе и ревматоидном
артрите. Он послужил основанием и для изуче-
ния препарата при неалкогольных гепатитах.
Эффективность пентоксифиллина при неалко-
гольном стеатогепатите (НАСГ) изучалась в 2
рандомизированных плацебо контролируемых и
4 проспективных когортных исследованиях, в
которых участвовало небольшое количество (20
или меньше) пациентов с гистологически под-
твержденным диагнозом [8, 9]. Лечение пенток-
сифиллином продолжалось на протяжении 3, 6
или 12 месяцев. В исследованиях было показа-
но улучшение под влиянием пентоксифиллина
биохимических показателей (аминотрансфераз),
цитокинового профиля (ИЛ-6, ФНОа), однако
гистологическая оценка после окончания лече-
ния проводилась только в исследовании
Satapathy S.K. (2007).
Недостатком пентокси-
филлина была довольно высокая частота желу-
дочно–кишечных побочных реакций, прежде
всего тошноты, явившихся причиной прекраще-
ния лечения у части пациентов. Исследования
препарата у больных с НАСГ продолжаются.
Возможность внедрения пентоксифиллина в
медицинскую практику по этому показанию
будет в значительной степени зависеть от раз-
работки стратегии, направленной на предупре-
ждение желудочно–кишечных побочных эф-
фектов препарата.
Цель исследования:
оценить эффектив-
ность пентоксифиллина у больных с НАСГ
Материалы и методы:
В
исследование бы-
ло включено 60 больных (27 мужчин, 33 жен-
щин) с НАСГ средний возраст которых состав-
лял 38,8+10,42 лет. Группой контроля служили
48
10 здоровых добровольцев. У всех боль-
ных исследован уровень трансаминаз,
щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглута-
минтранспептидазы (ГГТП). Цитокины
(ФНО-а и интерлейкин 6 (ИЛ6)) в сыво-
ротке крови определяли методом имму-
ноферментного анализа). Больные были
разделены на 2 группы. 1-й группе паци-
ентов назначалась базисная терапия. Па-
циентам 2-ой был дополнительно назна-
чен препарат пентоксифиллин в дозе 800
мг/сут в течение 3 месяцев.
Результаты исследования:
Как было
видно из полученных результатов обсле-
дования (Табл. 1), у больных с НАСГ бы-
ли отмечены достоверные сдвиги практи-
чески во всех исследуемых параметрах
сыворотки крови. Так, было выявлено
увеличение показателя АлАТ почти до
2N. Величина общего билирубина была
увеличена на 30%, ЩФ на 11, 1% и ГГТП
более чем в два раза.
Исследования цитокинового профиля
показали (Рис.1), что у больных с НАСГ
содержание в сыворотке крови ИЛ-6 бы-
ло увеличено на 42, 4% по сравнению с
показателем здоровых лиц. Содержание
другого цитокина – ФНО
α
у них было
достоверно увеличено на 165, 5% по
сравнению с показателем здоровых лиц
(р< 0, 001). Содержание ФНО
α
и ИЛ-6 в
крови мужчин и женщин было практиче-
ски одинаковым, а также не было обнару-
жено статистических различий в зависи-
мости от возраста пациентов.
Корреляционные зависимости увели-
чения провоспалительных цитокинов от
других биохимических маркеров НАЖБП
показало более высокую специфичность
в отношении ФНО
α.
Так, между увели-
чением показателя АлАТ более чем 2N и
содержания ФНО
α
более чем в 50% по-
казало прямую корреляционную зависи-
мость (r = 0, 7). Также была отмечена
прямая зависимость между увеличением
ФНО
α
активностью ГГТП (r = 0, 7).
Таким образом, при НАСГ наиболее
специфичным было увеличение содержа-
ния ФНО
α.
Также было отмечено, что
увеличение содержания ФНО
α
более чем
в 50% имело сильные прямые корреляци-
онные зависимости от увеличения актив-
ности АлАТ, ГГТП.
После проведенного лечения мы вы-
Примечание: *- разница достоверна (р< 0, 05)
Показатели АлАТ
(Ед/л)
АсАТ
(Ед/л)
Били-
рубин
(мкмо
ль/л)
ЩФ
(Ед/л)
ГГТП
(Ед/л)
Здоровые
25,2+
5,0
21,3+
4,1
8,9+
2,8
105,0+
5,6
33,5+
4,6
НАСГ
77,6+
5,0*
51,6+
3,7*
26,8+
3,0*
340,0+
29,0*
120,0+
9,0*
Таблица 1. Показатели биохимических показателей сы-
воротки крови больных НАЖБП
0
20
40
60
80
100
120
140
Здо
ро
вы
е
НАСГ
ИЛ-6, пг/мг
ФНОа, пг/мг
Рисунок 1. Показатели ИЛ-6, ФНО
α
в сыворотке крови
Показате-
ли
АлАТ
(Ед/л)
АсАТ
(Ед/л)
Били-
рубин
(мкмол
ь/л)
ЩФ
(Ед/л)
ГГТП
(Ед/л)
До лече-
ния
77, 6+
5,0
51, 6+
3,7
26, 8+
3,0
340, 0+
29, 0
120, 0+
9, 0
1 группа 33, 2+
4,0*
25, 6+
3,9*
12, 4+
2,5*
199, 0+
25, 0*
36, 0+ 5,
0*
2 группа 27, 3+
3,5*
23, 0+
4,1*
11, 6+
3,0*
135, 0+
29, 0*
32, 0+ 7,
0*
Таблица 2. Показатели биохимических показателей сы-
воротки крови больных НАЖБП
Примечание (здесь и далее): *- разница достоверна (р< 0, 05)
0
20
40
60
80
100
120
140
ИЛ6, пг/мл
ФНОа, пг/мл
До лечения
1 группа
2 группа
Рисунок 2. Показатели ИЛ-6, ФНО
α
в сыворотке крови
49
явили улучшение биохимических параметров в
2-х группах больных, однако в группе пенокси-
филлина эти изменения были несколько выра-
женней.
В результате комплексной терапии парал-
лельно со снижением выраженности цитолиза
наблюдалось уменьшение содержания в крови
провоспалительных цитокинов – ФНО-a и ИЛ-
6, что, отражало уменьшение активности стеа-
тогепатита (рис.2). Тем не менее, достигнутые в
итоге терапии уровни провоспалительных цито-
кинов все же не достигали нормальных значе-
ний в 1 –ой группе, что свидетельствовало о
сохраняющемся определенном уровне воспали-
тельного процесса в печени. Во 2-ой группе па-
циентов мы определили нормализацию цитоки-
новых показателей.
Больные переносили препарат хорошо. У 4
пациентов изредка отмечались головные боли и
спастические боли в животе, которые исчезли
после коррекции дозировки.
Выводы:
При НАСГ установлено помимо нарушения
цитолитических и холестатических параметров
сыворотки крови отмечается, также и смещение
баланса в сторону преобладания провоспали-
тельных влияний, что характеризуется повыше-
нием сывороточного содержания ФНО-
α,
ИЛ-6.
Показатели цитокинового профиля взаимо-
связаны с биохимической активностью печени.
Противовоспалительные свойства пентокси-
филлина способствует восстановлению функ-
циональных параметров печени у больных
НАСГ.
Использованная литература:
1. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Белоусова Л.Н. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболи-
ческий синдром: единство патогенетических механизмов и подходов к лечению // Экспериментальная и
клиническая гастроэнтерология. — 2008. — № 2 — С. 92-96.
2. Browning JD, Kumar KS, Saboorian MH, et al. Ethnic differences in the prevalence of cryptogenic cirrhosis.
American Jurnal Gastroenterology. 2004;99: 292-98.
3. Кевра М.К. Исчерпаны ли потенциальные возможности клинического применения пентоксифиллина? //
Белорусский медицинский журнал. 2002. № 1. 56-59.
4. Aggarwal BB. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. National Revue Immunology
2003;3(9):745-56.
5. Neuner P, Klosner G, Schauer E, et al. Pentoxifylline in vivo down-regulates the release of IL-1 beta, IL-6, IL-8
and tumour necrosis factor-alpha by human peripheral blood mononuclear cells. Immunology 1994;83:262-67.
6. Doherty GM, Jensen JCh, Alexander NR, et al. Pentoxifylline supression of tumor necrosis factor gene
transcription. Surgery. 1991;110 (2): 192-98.
7. Adams LA, Zein CO, Angulo P, et al. A pilot trial of pentoxifylline in nonalcoholic steatohepatitis. American
Jurnal Gastroenterology. 2004; 99; 23; 65-68.
8. Satapathy SK, Garg S, Chauhan R, et al. Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha inhibition by
pentoxifylline on clinical, biochemical, and metabolic parameters of patients with nonalcoholic steatohepatitis.
American Jurnal Gastroenterology. 2004; 99(10):1946-52.
