Ъестниқврача, Самарканс
2012, № 3
‘Doctor
ajtforotnomasi, Samarqand
АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИИ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ КОНЦЕПЦИИ
ИЗОЛИРОВАННЫХ ПРОСТРАНСТВ
Кафедра госпитальной педиатрии № I (зав. - проф. М.Р. Рустамов),
Курс лабораторной диагностики ФУВ (зав. - доц. Халиков К.М.) СамМИ (ректор - проф. А.М.
Шамсиев) и Самаркандский филиал (директор - проф. Ахмедов Ю.М.) РНЦЭМП
Актуальность проблемы. Целесообразность ис-
пользования антибиотиков (АБ) постоянно пересмат-
ривается [I], фармацевтический рынок динамично
пополняется «новыми» АБ, пересматриваются и об-
новляются стандарты лечения, обсуждаются проблемы,
связанные с внедрением формуляра; не секрет, что
специалистам приходиться считаться с вероятностью
фальсификации АБ, производители и поставщики АБ
используют различные методы влияния на антибиоти-
кополитику учреждений. Факт поступления ребенка в
педиатрический стационар нередко рассматривается как
абсолютное показание к антибиотикотерапии (АБТ).
Назначение АБ требует использования микро-
биологических исследований, на что не всегда есть
время, и возможности учреждения ограничены. Анти-
биотикограмма - определение чувствительности воз-
будителя инфекционно-воспалительного заболевания к
антимикробным препаратам (АМП) - оптимальный
инструмент на старте АБТ. В связи с бурным развитием
фармакологической промышленности арсенал ле-
карственных средств постоянно пополняется множе-
ством новых АМП, механизмы действия которых на
бактериальную клетку не всегда в полной мере известны
каждому лечащему' врачу. С другой стороны,
бактериальная клетка, подвергшаяся воздействию АМП,
стремится защититься от него, и неизбежно появляются
антибиотикоустойчивые виды микроорганизмов. Таким
образом, паспортизированный (установленный при
разработке
препарата)
спектр
антимикробной
эффективности АМП может существенно измениться в
процессе его широкой эксплуатации. В этой ситуации
использование малоэффективного препарата не только
не приведет к желаемому результату, но и может нанести
вред в виде прогрессирования воспалительного
процесса, нарушения нормального микробного пейзажа.
Поэтому идеальным требованием для рациональной и
целенаправленной терапии бактериальных инфекций
является тщательная бактериологическая диагностика
заболевания с выделением возбудителя и определением
его чувствительности к назначаемому' препарату.
Осложнениями АБТ могут быть аллергические реакции,
дисбактериоз и антибио- тикорезистентность (АБР).
Цели и задачи. В связи с доводами, приведенными в
качестве доказательства актуальности проблемы, целью
настоящей ретроспективной аналитической работы
явилась оценка ситуации с АБТ на педиатрическом блоке
СФ РНЦЭМП, где нет возможности ждать от 2 до 5 дней
результатов
микробиологического
исследования
биологического материала и не возможно использование
экспресс-методов
определения
чувствительности
микроорганизма к АБ. Кроме того, не всегда оправдана
экстраполяция результатов исследований in vitro на
ситуацию in vivo, если пациент госпитализирован с
антибиогикограммой.
Формирование
правильного
клинического мышления невозможно без знания
механизмов
развития
и
течения
процессов,
происходящих с АБ на мембранном и молекулярном
уровнях.
Материал и методы. В отделении педиатрии ме-
тодом сплошной выборки было подвергнуто стати-
стической обработке 500 историй болезни, оформленных
на детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет. Выемка данных
осуществлена с занесением в матрицу BABIES и
использованием трехмерного анализа по параметрам:
нозологическая единица, возраст ребенка, антибиогик.
Проанализированы литературные источники по этим
вопросам и представлены результаты обсуждений с
позиций теории изолированных пространств.
Результаты и обсуждение. Острые респираторные
вирусные инфекции (ОРВИ) - самые частые заболевания,
с которыми поступали дети. Они фигурировали в дебюте
заболевания у 66% детей. Как осложнение или
сопутствующее заболевание ОРВИ была выявлена у 94%
детей, страдавших другой более тяжелой патологией. В
качестве сопутствующей патологии были выявлены
анемия инфекционно-алиментарного, реже другого
генеза: рахит, нарушения питания, погрешности ухода и
вскармливания, атопический диатез.
Среди инфекционных процессов с основной лока-
лизацией в органах дыхания резко преобладали ви-
русные, обычно сочетающиеся с вторичными бакте-
риальными пневмониями, реже-с другими вирусными, а
также
протозойными
или
микоплазменными
поражениями. В связи с этим, с точки зрения терми-
нологии. возможно, больше подходит термин ОРЗ,
позволяющий иметь в виду- и другие, кроме вирусов,
возможные этиологические факторы, хотя и реже
встречающиеся.
Жизнь (организма) и ее качество обеспечивается
благодаря гомеостазу - биохимическому и биофизиче-
скому равновесию, которое поддерживается внутри него.
Все то, что внутри него, состоит из множества
изолированных друг от друга в разной степени про-
странств.
Изолированность - основная идентификационная
характеристика любого биологического объекта, его
составных частей, благодаря которой достигается их
функциональность, поддерживается жизнь и ее качество.
Жизнь с точки зрения теории изолированных
пространств - это процесс сохранения его пространств
свободными от эндо- И ЭКЗО1ВННЫХ токсинов,
микроорганизмов, имеющих или приобретающих па-
тогенные свойства, простейших (инфекции) и животных
(инвазивные
или
паразитарные
заболевания)
с
энергетическим и субстратным обеспечением за счет
других биологических объектов [1]. Если раньше можно
было говорить о смене диагноза при неэффективности
АБТ, то теперь приходится говорить об АБР.
Возможно ли преодоление АБР? На правильном ли
пути мы находимся, применяя так
широко
АБ? Нет, это
вечное противостояние, в котором инфекция неодолима.
На практике часто приходится решать вопрос о переводе
пациента со стартового АБ на АБ, к
Рустамов M.P.,
Абдусалямов А.А.,
Халиков К.М.,
Ашурова М.Д.,
Кизимова М.К.
Рустамов M.P.,
Абдусалямов А.А.,
Халиков К.М.,
Ашурова М.Д.,
Кизимова М.К.
Фестниқврача, Симарқано
2012. № 3
Doctor axjiorotnomasi, Samarqand
которому выявлена чувствительность высеянного
микроорганизма по результатам бактериологического
исследования биологического материала. Можно ли
переносить активность АБ in vitro в условия in vivo? Нет
универсальной рекомендации по эмпирической АБТ, и в
особенности без локального мониторинга АБР.
Существует опасность АБР в глобальном масштабе.
АБР (истинная, или природная; приобретенная, или
генетически индуцированная) представляет собой
разнообразный комплекс приспособительных реакций
микроорганизмов на фагоцитоз, эндогенные АБ, ком-
племент, антитела, интерфероны, NK, Т- и В-клегки...
для освоения среды обитания [2, 3, 5]. К ним можно
отнести антгенную изменчивость полисахарида капсулы
пневмококка, отсутствие мишени на оболочке или ее
недоступность, ферментную инактивацию антибиотика
(клавуланатом, сульбактамом, тазобакто- мамом, р-
лактамазами)
и
другие.
Известны
некоторые
биохимические механизмы устойчивости бактерий к
антибиотикам: модификация мишени действия, инак-
тивация антибиотика, эффлюкс (активное выведение
антибиотика из микробной клетки), нарушение про-
ницаемости внешних структур микробной клетки,
формирование метаболического шунта. С точки зрения
эволюции АБР также бесконечна, как и бессмертны
микроорганизмы.
Сравните,
продолжительность
времени, в течение которого происходит появление
одного поколения человека, которое равно в среднем 25
годам, а микроорганизмам для смены поколений
достаточно 30 минут. Это и есть скорости обновления
генетических признаков макро- и микроорганизмов, в
том числе и АБР последних.
Нами выдвигается следующая математическая ги-
потеза о механизмах формирования АБР: размножение
микробных клеток происходит путем асимметричного
деления, подчиняясь закону Фиббоначи, при котором
генетические признаки, кодируемые плазмидами
(мелкие включения в виде колец нитей ДНК, способные
переносить от одного до нескольких генов, вт.ч.
резистентности, не только среди бактерий одного вида,
но и среди микробов разных видов), передаются одной из
двух дочерних клеток. Дочерние клетки имеют
разнящийся потенциал деления, поэтому их генерация
увеличивается не по геометрической прогрессии 1—
>2—»4—>8—>16—»32 ...-» х, а по ряду Фиббоначи: 1—
>2—»3—»5-+8—»13—>21—»34 ...—» ос: Схематически
это выглядит следующим образом:
0 - «стартовый» микроорганизм; 1, 2, 3, 4 - генерации микроорганизма; О - дочерние клетки, не способные сра-
зу к делению Ц - дочерние клетки, способные к делению
Атипичностъ (микоплазмозов (8,5% в этиологической
структуре заболеваний органов дыхания), хламидиозов
(0,9%), легионеллезов, пневмоцистозов и пр. создает
дополнительные проблемы при выборе стартового АБ. В
отсутствии типичных клинических проявлений: скудности
клинических, рентгенологических, аускультативных и
лабораторных показателей без выраженного лейкоцитоза,
не поддающиеся обычной терапии АБ пенициллинового
ряда, посевы на известные среды безрезультатны... Кроме
того, следует учитывать динамику этиологической
структуры заболеваний органов дыхания у детей, для чего
нужен
клинико-лабораторно-эпидемиологический
мониторинг
(вирусологический,
бактериологический,
серологический. иммуноферментный, учет сезонности,
обращаемости, повторное определение чувствительности к
АБ, при кагором, как правило, происходит изменение в
сторону увеличения АБР), однако это труднодостижимо из-
за ограниченности ресурсов учреждения.
Облигатные внутриклеточные бактерии - хламидии,
риккетсии ... - блокируют апоптоз, делая клетку
«бессмертной», лишая ее способности самоликвидации;
Внеклеточные бактерии - шигеллы, салмонешты,
стафилококки - индуцируют апоптоз клетки эпителия, М-
клетки. макрофага, создавая условия для массивной
инвазии. Соответственно, при лечении АБ (и АМП) нужен
правильный выбор с точки зрения их способности
«проникать» в нужное пространство организма, возможно,
здесь имеет решающее значение способ их получения
(природные, синтетические, полусинтети- ческие), или их
продуцент: актиномицегы, плесневые грибы, бактерии
(полимиксины), высшие растения (фитонциды), ткани
животных и рыб (эритрин, экте- рицид). Следует также
учитывать спектр действия антибиотика, который может
быть широким, как, например, у цефалоспоринов 111
поколения, макролидов, или узким, как у циклосерина,
линкомицина, бензилпенициллина, клиндамицина.
Условия для развития устойчивости микроорганизмов
к АБ многообразны, среди них значимое место занимают
нерациональность, а порой и ошибочность применения
препаратов.
Показанием для назначения АБП должна являться
документированная или предполагаемая бактериаль
Деление микробных клеток при благоприитных для них условиях
(Вестницврача, Самарканд
2012, № 3
■Doctor apborotnomast, Samarkand
ная инфекция. Наиболее распространенная ошьбка в
амбулаторной практике, наблюдаемая в 30-70% случаев, по
литературным данным [5], а по нашим в 81 % - назначение
АБП при вирусных инфекциях.
Ошибки в выборе АБП допускаются врачами общей
практики
(ВОП)
на
уровне
первичного
звена
здравоохранения (40%) и в стационарах районного
масштаба (15%), несмотря на то, что имеются нормативные
регламентирующие документы по антибиоти- кополитике в
практике ВОП.
АБ должен выбираться с учетом основных критериев:
спектр антимикробной активности препарата in vitro,
региональный уровень резистентности возбудителей к АБ,
доказанная эффективность в контролируемых клинических
исследованиях.
Ошибки в выборе режима дозирования АБП на
догоспитальном этапе составили по нашим материалам
46%. Это были ошибки в выборе оптимальной дозы АМП,
как в недостаточной, так и в избьпочной дозе назначенного
препарата, а также неправильном выборе интервалов
между введениями. Если доза АБ недостаточна и не
создаются в крови и тканях минимально подавляющие
концентрации основных возбудителей инфекции, что
является
условием
эрадикации
соответствующего
возбудителя, то это становится не только одной из причин
неэффективности терапии, но и создает реальные
предпосылки
для
формирования
резистентности
микроорганизмов.
Неправильный выбор интервалов между введениями
АБП обычно обусловлен не только сложностями
парентерального введения препаратов в амбулаторных
условиях или негативным настроем больных, но и
неосведомленностью практических врачей о некоторых
фармакодинамических
и
фармакокинетических
особенностях препаратов, которые должны определять
режим их дозирования.
Ошибкой при АБТ внебольничных респираторных
инфекций
являлось
необоснованное
назначение
комбинации АБ. При наличии широкого арсената вы-
сокоэффективных АБ широкого спектра показания к
комбинированной АБТ значительно сужены и приоритет в
лечении многих инфекций остается за монотерапией,
полиантибиотикотерапия на догоспитальном этапе быта
нами выявлена у 18% поступивших на стационарное
лечение детей, особенно среди иногородних.
Ошибки, связанные с длительностью АБТ: в 17%
случаев
госпитализированным
детям
проводилась
необоснованно длительная АБТ несколькими АБ па
догоспитальном этапе. Такая ошибочная тактика на наш
взгляд, обусловлена прежде всего, недостаточным
пониманием цели самой АБТ, которая сводится в первую
очередь к эрадикации возбудителя или подавлению его
дальнейшего роста т.е. направлена на подавление
микробной агрессии.
Кроме указанных ошибок назначения АБП. развитию
АБР способствует сложившаяся у нас в стране социальная
проблема неадекватного доступа к лекарствам, отсутствие
мониторинга
АБТ,
хотя
в
этом
направлении
предпринимаются действенные меры, как например,
контроль исполнения Приказа М3 РУз № 191 от 18.06.2010.
Порочна практика самолечения антибиотиками. Вносит
также свой вклад появление на рынке некачественных, и
дешевых препаратов, быстрое развитие резистентности к
ним и, как следствие, удлинение времени болезни с
изменением
клинических
проявлений.
Разлштым
бактериям свойственны свои механизмы развития
резистентности.
Устойчивость бактерий к бета-лактамным анти-
биотикам развивается при изменении нормальных
пенициллинсвязывающих белков (ПСБ). У грамполо-
жительных
микроорганизмов
цитоплазматическая
мембрана относительно порозна и непосредственно
прилежит к пептидогликановому матриксу, в связи с чем
цефалоспорины достаточно легко достигают ПСБ. В
противоположность этому наружная мембрана гра-
мотрицательных микроорганизмов имеет существенно
более сложную конструкцию: состоит из липидов,
полисахаридов и белков, что является препятствием для
проникновения цефалоспоринов в периплазмати- ческое
пространство микробной клетки.
Клинически значимым механизмом развития ус-
тойчивости грамотрицательных бактерий к цефалос-
поринам является
продукция бета-лактамаз.
Бета-
лактамазы широко распространены среди грамотрица-
тельных микроорганизмов, а также продуцируются рядом
трамположительных
бактерий
(стафилококки).
На
сегодняшний день известно более 200 видов ферментов. В
последнее время до 90% резистентных штаммов бактерий,
выделенных в клинике, способны к выработке бета-
лактамаз, что и определяет их резистентность.
Не так давно были открыты и так называемые бе- та-
лактамазы расширенного спектра действия, кодируемые
плазмидами (мелкие генетические элементы в виде
заключенных в кольцо нитей ДНК, способные переносить
от одного до нескольких генов, в т.ч. резистентности, не
только среди бактерий одного вида, но и среди микробов
разных видов), они продуцируются преимущественно
Klebsiella pneumoniae.
Их продукция ассоциируется с
высоким уровнем резистентности к азтреонаму и
цефапоспоринам III поколения — цефтазидиму и др.
Продукция бета-лактамаз находится под контро- лем
хромосомных или плазмидных генов, и их выработка
может быть индуцирована АБ. Гены, кодирующие
резистентность к АБ, возникают в результате мутаций либо
попадают внутрь микробов извне, например, при
конъюгации устойчивой и чувствительной бактерий, когда
гены резистентности могут передаваться с помощью
плазмид. Помимо плазмид, гены резист ентности могут
попадать внутрь бактерий с помощью бактериофагов либо
захватываться микробами из окружающей среды. В
последнем случае носителями генов резистентности
являются свободные ДИК погибших бактерий. Впрочем,
занос генов резистентности с помощью бактериофагов или
захват свободной ДНК, содержащей такие гены, еще не
означает, что их новый хозяин стал устойчивым к АБ. Для
приобретения резистентности необходимо, чтобы коди-
рующие ее гены были инкорпорированы в плазмиды или в
хромосомы бактерий.
Инактивация бета-лактамных антибиотиков бета-
лакгамазой на молекулярном уровне представляется
следующим образом. В бета-лакгамазах есть устойчивые
сочетания аминокислот. Эти группы аминокислот
образуют полость, в которую бега-лактам входит таким
образом, что серин в центре перерезает бета- лактамную
связь. В результате реакции свободной гидроксильной
группы аминокислоты серина, входящей в активный центр
фермента, с бета-лактамным кольцом образуется
нестабильный
ацилэфирный
комплекс,
быстро
подвергающийся гидролизу. В результате гидролиза
высвобождается
активная
молекула
фермента
и
разрушенная молекула антибиотика.
Классификация бета-лактамаз (Richmond и Sykes)
Вестниқврача, СамарқанО
2012,
3
DoHj-or axborotnomasi, Samarqand
делит их на 5 классов в зависимости от воздействия на
антибиотики (по данным Ю.Б. Белоусова, выделяется 6
типов). К 1 классу относят ферменты, расщепляющие
цефалоспорины, ко II — пенициллины, к III и IV —
различные антибиотики широкого спектра действия. К V
классу
относят
энзимы,
которые
расщепляют
изоксазолилпенициллины.
Бета-лакгамазы,
ассоции-
рованные с хромосомами (1. II, V), расщепляют пени-
циллины, цефалоспорины, а плазмцдассоциированные (III
и IV) — пенициллины широкого спектра.
Отдельные представители семейства
Enterobacte-
riaceae, Pseudomonas aeruginosa
демонстрируют спо-
собность к продукции хромосомных цефалоспориназ,
характеризующихся высоким сродством к цефамици- нам и
цефалоспоринам III поколения. Индукция или стабильное
«дерепрессирование» этих хромосомных бета-лактамаз в
период «давления» (применения) це- фамицинов или
цефалоспоринов III поколения в итоге приведет к
формированию резистентности ко всем доступным
цефалоспоринам.
Распространение
данной
формы
резистентности увеличивается в случаях лечения
инфекций, прежде всего вызываемых
Enterobacter cloaceae
и
Pseudomonas aeruginosa,
цефалоспоринами широкого
спектра действия.
Хромосомные бега-лактамазы, продуцирующиеся
грамотрицательными бактериями, делят на 4 группы. К 1-й
группе относят хромосомные цефалоспориназы, 2-я группа
энзимов расщепляет цефалоспорины, в частности
цефуроксим (цефуроксимазы), к 3-й относят бета-
лакгамазы широкого спектра активности, к 4-й группе—
ферменты, вырабатываемые анаэробами.
Хромосомные цефалоспориназы делятся на два
подтипа. К первому относят бета-лакгамазы, продуци-
руемые
Е. coli, Shigella, Р. mirabilis;
в присутствии бета-
лактамных антибиотиков они не увеличивают выработку
бета-лактамаз. В то же время
P.aeruginosae, P.rettgeri,
Morganella morganii, E.cloaceae, E. aerogenes, Citrobacter,
Serratia
spp. могут продуцировать большое количество
ферментов в присутствии бета-лактамных антибиотиков
(второй подтип).
Для инфекции, вызванной
P.aeruginosae,
выработка
бета-лакгамаз не является основным механизмом
резистентности, т.е. лишь 4-5% устойчивых форм
обусловлены продукцией плазмид- и хромосомноас-
социированных бета-лактамаз. В основном резистентность
связана с нарушением проницаемости бактериальной
стенки.
Хромосомные цефуроксимазы — низкомолекулярные
соединения, активны in vitro против цефурок- сима и
частично
инактивируются
клавулановой
кислотой.
Цефуроксимазы вырабатываются
Р. vulgaris, P.cepali,
P.pseudomallei.
Лабильные цефалоспорины первого
поколения стимулируют продукцию этого вида бета-
лактамаз. Возможна индукция цефурокси- маз и
стабильными цефалоспоринами. Клебсиеллы синтезируют
хромосомно детерминированные бета- лакгамазы IV
класса, которые разрушают пенициллин, ампициллин,
цефалоспорины первого поколения (бета-лакгамазы
широкого спекгра), а также другие цефалоспорины.
Хромосомные бета-лакгамазы грамотрицательных
бактерий
(Morganella, Enterobacter, Pseudomonas')
более
интенсивно вырабатываются в присутствии ампициллина и
цефокситина. Однако их выработка и активность
подавляются
клавулановой
кислотой
и
особенно
сульбактамом.
Плазмидассоциированные бета-лакгамазы, выра-
батываемые грамотрицательными бактериями, в первую
очередь кишечной палочкой и
P.aeruginosae,
определяют
подавляющее число внугригоспигальных штаммов,
резистентных
к
современным
антибиотикам.
Многочисленные ферменты бета-лактамаз инактивируют
не только пенициллины, но и пероральные цефалоспорины
и препараты первого поколения, а также цефомандол,
цефазолин и цефоперазон. Такие ферменты, как PSE-2,
ОХА-3, гидролизуют и определяют низкую активность
цефтриаксона и цефтазидима. Описана стабильность
цефокситина, цефотегана и лактамоцефа к ферментам типа
SHV-2 и СТХ-1.
Поскольку бета-лакгамазы играют важную роль в
экологии ряда микроорганизмов, они широко распро-
странены в природе. Так, в хромосомах многих видов
грамофицательных микроорганизмов гены бета- лакгамаз
обнаруживаются в естественных условиях. Очевидно, что
внедрение в медицинскую практику антибиотиков
коренным образом изменило биологию микроорганизмов.
Хотя детали этого процесса неизвестны, можно
предполагать, что некоторые из хромосомных бета-
лактамаз оказались мобилизованными в состав подвижных
генетических элементов (плазмид и транспозонов).
Селективные преимущества, которые обеспечивали
микроорганизмам обладание этими ферментами, привели к
быстрому распространению последних среди клинически
значимых патогенов.
Для микроорганизмов группы
Enterobacter, Serratia,
Morganella
и др. характерен индуцибельный> тип
экспрессии. При отсутствии в среде антибиотиков фермент
практически не вырабатывается, но после контакта с
некоторыми бета-лактамами скорость синтеза резко
возрастает. При нарушении регуляторных механизмов
возможна постоянная гиперпродукция фермента.
Несмотря на то что в настоящее время уже описано
более 20 бета-лактамаз класса С, локализованных на
плазмидах, эти ферменты еще не получили широкого
распространения, однако уже в ближайшем будущем они
могут составить реальную клиническую проблему.
Исторически первыми бета-лакгамазами, вызвавшими
серьезные клинические проблемы, были стафилококковые
бета-лакгамазы. Эти ферменты эффективно гидролизуют
природные и полусинтетические пенициллины, возможен
также частичный гидролиз цефалоспоринов I поколения,
они проваляют чувствительность к действию ингибиторов
(клавуланату. сульбактаму и тазобакгаму).
Гены ферментов локализуются на плазмидах, что
обеспечивает- их быстрое внутри- и межвидовое рас-
пространение среди грамположительных микроорга-
низмов. Уже к середине 50-х годов в ряде регионов более
50% штаммов стафилококков продуцировали бета-
лакгамазы,
что
привело
к
резкому
снижению
эффекгивности пенициллина. К концу 90-х годов час
(Ве&пниқврача, Самарканд
2012, № 3
<Do^for axfiorotnomasi, Samarqand
тота продукции бета-лактамаз среди стафилококков
практически повсеместно превосходит 70-80%.
У грамотрицательных бактерий первая плазмид- ная
бета-лактамаза класса А была описана в начале 60- х годов,
вскоре после внедрения в медицинскую практику
аминопенициллинов. Благодаря плазмидной локализации
генов ТЕМ-1 и две другие бета-лакгамазы класса А (ТЕМ-
2, SHV-1) в течение короткого времени распространились
среди представителей семейства
Enterobacteriaceae
и
других грамотрицательных микроорганизмов практически
повсеместно.
Перечисленные ферменты получили название бета-
лактамаз широкого спектра Важными свойствами бета-
лактамаз широкого спектра являются следующие:
цефалоспорины Ш—IV поколения и карбапенемы
устойчивы к ним; способность гидролизовать природные и
полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I
поколения, частично цефоперазон и цефаман- дол;
чувствительность к действию ингибиторов; плаз- мидная
локализация генов.
Период с конца 60-х и до середины 80-х годов отмечен
интенсивным развитием бета-лакгамных антибиотиков, в
практику были внедрены карбокси- и уреидопенициллины,
а также цефалоспорины трех поколений. По уровню и
спектру антимикробной активности, а также по
фармакокинетическим характеристикам эти препараты
существенно
превосходили
аминопенициллины.
Большинство цефалоспоринов II и III поколения, кроме
того, оказались устойчивыми к бета-лактамазам широкого
спектра.
В течение некоторого времени после внедрения в
практику цефалоспоринов II-III поколений приобретенной
устойчивости к ним среди энтеробактерий практически не
отмечали. Однако уже в начале 80-х годов появились
первые сообщения о штаммах с плазмидной локализацией
детерминант устойчивости к этим антибиотикам.
Достаточно быстро было
установлено, что эта
устойчивость связана с продукцией микроорганизмами
ферментов, генетически связанных с бета-лактамазами
широкого спектра (ТЕМ-1 и SHV- 1), новые ферменты
получили название бета-лакгамаз расширенного спектра
(БЛРС).
К настоящему времени известно около 100 произ-
водных фермента ТЕМ-1. Чаще всего бета-лактамазы ТЕМ-
типа встречаются среди
E.coli
и
K.pneumoniae,
однако их
обнаружение
возможно
практически
среди
всех
представителей
Enterobacteriaceae
и ряда других
грамотрицательных
микроорганизмов.
Практически
важными свойствами БЛРС являются следующие:
способность гидролизовать цефалоспорины I—III и в
меньшей степени IV поколения; карбапенемы устойчивы к
гидролизу: цефамицины (цефокситин, цефоте- тан и
цефметазол) устойчивы к гидролизу; чувствительность к
действию ингибиторов; плазмидная локализация генов.
Среди бета-лактамаз описаны ингибиторустойчи- вые
ферменты. Они не чувствительны к действию ингибиторов
(клавуланата и сульбактама, но не газо- бакгама), их
гидролитическая активность в отношении большинства
бета-лакгамов ниже, чем у ферментов- предшественников.
На практике микроорганизмы, обладающие этими
ферментами, проявляют высокую устойчивость к
защищенным бета-лакгамам, но лишь умеренно устойчивы
к цефалоспоринам 1-П поколения и чувствительны к
цефалоспоринам 111-1V поколения. V отдельных бета-
лакгамаз сочетаются устойчивость к ингибиторам и
расширенный спектр гидролитической активности.
К ферментам, количество представителей которых в
последние годы достаточно быстро увеличивается,
относятся бета-лактамазы СТХ-типа (цефотаксимазы),
которые представляют собой четко очерченную группу,
отличающуюся от других ферментов. Предпочтительным
субстратом указанных ферментов является не цефтазидим
или цефподоксим, а цефотаксим. Цефо- таксимазы
обнаруживают
у
различных
представителей
Enterobacteriaceae
(преимущественно у
Е. coli
и
Salmonella
enterica)
в географически отдаленных регионах земного
шара. В то же время в Восточной Европе описано
распространение
клональнородственных
штаммов
Salmonella typhimurium,
продуцирующих фермент СТХ-
М4. Происхождение (|>ер- ментов СТХ-типа неясно.
Значительная степень гомологии обнаруживается с
хромосомными бета- лакгамазами
K.oxytoca, C.diversus,
Р.vulgaris, S. fonticola.
Недавно была установлена высокая
степень гомологии с хромосомной бета-лакгамазой
Kluyvera ascorbata.
Выяалены редкие, потенциально крайне важные
металло-бега-лактамазы класса В. закономерно обна-
руживаемые среди
Stenolrophomonas maltophilia
и редко
встречающиеся у других микроорганизмов
(B.fragilis,
A.hydrophila,
P.aeruginosa
и др.). Отличительной
особенностью этих ферментов является способность
гидролизовать карбапенемы. Пока плохо изучены
пенициллиназы
P.aeruginosa,
подавляемые клавулановой
кислотой.
Во всем мире с целью повышения эффективности и
безопасности антибактериальных и противовирусных
средств и предотвращения развития АБҒ создаются
общества и ассоциации, принимаются декларации.
разрабатываются
образовательные
программы
по
рационазьной АБТ. К важнейшим из них относятся:
«Копенгагенские рекомендации», принятые странами
Европейского Союза, 1998 г.; «План деятельности
общественного здравоохранения по борьбе с АБР»,
предложенный Американским обществом микробиологов и
рядом ведомств США, 2000 г.; «Глобальная стратегия ВОЗ
по сдерживанию антибиотикорези- стентности», 2001 г.
Кроме того, в Канаде (2002) была принята Всемирная
декларация по борьбе с антимикробной резистентностью, в
которой указывается, что резистентность к АБ коррелирует
с их клинической неэффективностью, она создается
человеком, и только человек может решить эту проблему, а
необоснованное применение АБ населением, неправильные
представления и недооценка проблемы резистентности
врачами и фармацевтами, назначающими АБ, может
привести к распространению резистентности.
Основными задачами при изучении антибиотико-
чувствигельности и АБР являются следующие: разработка
локальных и региональных стандартов профилактики и
терапии госпитальных и внебольничных инфекций;
обоснование
мероприятий
по
ограничению
распространения АБР в госпитальных условиях; выявление
начальных признаков формирования новых механизмов
устойчивости; выявление закономерностей глобального
распространения отдельных детерминант резистентности и
разработка
мероприятий
по
его
ограничению,
осуществление
долговременного
прогноза
распространения отдельных механизмов устойчивости и
обоснование направлений разработки новых АБП.
АБР и антибиотикочувствительность АБЧ исследуют
как «точечными» методами (в пределах одного
учреждения, района, государства), так и посредством
Ъестник^врача, (амарканд
2012, № 3
(Dofttoi аҳЬогототаи, Samarkand
динамических наблюдений за распространением рези-
стентности.
Достаточно сложно сравнивать данные, полученные с
использованием коммерческих систем оценки АБЧ
различных изготовителей. Еще больше осложняет
ситуацию наличие различных национальных критериев
чувствительности. Так, только среди стран Европы
национальные критерии чувствительности существуют во
Франции, Великобритании, Германии и ряде других.
Использование АБ не всегда ведет к АБР (не из-
меняющаяся
десятилетиями
чувствительность
Enterococcus faecalis
к ампициллину, например) и тем
более не зависит от длительности применения (рези-
стентность может развиться в течение первых двух лет его
применения или даже на стадии клинических испытаний).
Существует несколько путей преодоления рези-
стентности бактерий к антибиотикам. Один из них — это
защита известных АБ от разрушения ферментами бактерий
или от удаления из клетки посредством мембранных
насосов. Так появились «защищенные» пенициллины —
комбинации
полусинтегических
пенициллинов
с
ингибиторами бактериальных бета- лактамаз. Имеется
целый ряд соединений, которые подавляют продукцию
бета-лактамаз, часть из них нашли свое применение в
клинической
практике:
кла-
вулановая
кислота;
пенициллановые
кислоты;
сульбактам
(сульфон
пенициллановой
кислоты);
6-
хлорпенициллановая
кислота;
6-йодпенициллановая
кислота;
6-
бромпенициллановая кислота; 6- ацетилпенициллановая
кислота.
Различают два типа ингибиторов бета-лактамаз. К
первой группе относят АБ, устойчивые к действию
ферментов. Такие АБ помимо антибактериальной ак-
тивности обладают ингибиторными свойствами в от-
ношении бета-лактамаз, которые проявляются при высокой
концентрации АБ. К ним относят метициллин и
изоксазолилпенициллины, моноциклические бета-лактамы
типа карбапенема (тиенамицин).
Вторую группу составляют ингибиторы бета- лакгамаз,
проявляющие в низких концентрациях ингибиторную
активность,
а
в
высоких
—
обладающие
антибактериальными свойствами. Примером может
служить клавулановая кислота, галогенизированные
пенициллановые кислоты, сульфон пенициллановой
кислоты (сульбактам). Клавулановая кислота и сульбактам
блокируют гидролиз пенициллина стафилококками.
Наиболее широко используют в качестве ингибиторов
бета-лактамаз клавулановую кислоту и сульбактам,
обладающие гидролитической активностью. Сульбактам
блокирует бета-лактамазы II, III, IV и V классов, а также
хромосомноопосредованный I класс цефалоспориназ.
Аналогичными свойствами обладает клавулановая кислота.
Различие между препаратами состоит в том, что в гораздо
меньших
концентрациях
сульбактам
блокирует
образование хромосомноопосредованных бета-лактамаз, а
клавулановая
кислота
—
плазмидассоциированных
ферментов. Причем на ряд лактамаз сульбактам оказывает
необратимое ингибиторное воздействие. Включение в
среду ингибитора бета-лактамаз клавулановой кислоты
повышает чувствительность пенициллинрезистентных
стафилококков с 4 до 0,12 мкг/мл.
Перспективными подходами к преодолению рези-
стентности бактерий к АБ представляются также при-
менение комбинаций АБ; проведение целевой и узко-
направленной АБТ; синтез новых соединений, отно-
сящихся к известным классам АБ; поиск принципиально
новых классов АБП.
В целях профилактики развития устойчивости
микроорганизмов к лекарственным средствам необходимо
руководствоваться
следующими
принципами:
1.
Проводить терапию с применением АБП в максимальных
дозах до полного преодоления болезни (особенно в
тяжелых случаях); предпочтительный способ введения
препаратов - парентеральный (с учетом локализации
процесса). 2. Периодически заменять широко применяемые
препараты недавно созданными или редко назначаемыми
(резервными).
3.
Теоретически
оправданно
комбинированное использование ряда препаратов. 4.
Препараты, к которым у микроорганизмов развивается
устойчивость стрептомицинового типа, не следует
назначать в виде монотерапии. 5. Не заменять один .АБП на
другой, к которому существует перекрестная устойчивость.
6. К АБП, назначаемым профилактически или наружно
(особенно в аэрозольной форме), быстрее вырабатывается
устойчивость, чем при их парентеральном введении или
приеме внутрь. Местное применение АБП должно быть
сведено к минимуму. При этом используются, как правило,
агенты, не применяемые для системного лечения и с низким
риском быстрого развития устойчивости к ним. 7.
Проводить оценку вида АБП (примерно один раз в год),
который чаще всего применялся для лечебных целей, и
анализ результатов лечения. Следует различать АБП,
применяемые наиболее часто и в тяжелых случаях,
резервные и глубокого резерва. 8. Систематизировать
заболевания в зависимости от локализации очага
воспаления и тяжести состояния больного; выделить АБП
для применения в соответствующей области (органе или
ткани) и для использования в исключительно тяжелых
случаях, причем на их применение обязательно учет
мнения компетентных лиц, специально занимающихся
вопросами антибак- териальной терапии. 9. Оценивать
периодически вид возбудителя и устойчивость штаммов
микроорганизмов, циркулирующих в больничной среде,
намечать
меры
борьбы
для
предупреждения
внутрибольничной инфекции. 10. При бесконтрольном
применении антибактериальных средств усиливается
вирулентность возбудителей инфекции и возникают
формы, устойчивые к лекарственным средствам. 11.
Ограничить применение в пищевой промышленности,
сельском хозяйстве и ветеринарии тех препаратов, которые
используются для лечения людей. 12. В качестве способа
снижения резистентности микроорганизмов рекомендуется
применение препаратов с узким спектром действия.
Резистентность коррелирует с клинической неэф-
фективностью. Резистентность создается человеком, и
только человек может решить эту проблему. АБ — это
социальные препараты, их назначение должно быть
компетентным. Избыточное применение АБ населением,
неправильные представления и недооценка проблемы
резистентности врачами, назначающими антибиотики,
свободный доступ к антибиотикам в аптечной сети ведут к
распространению резистентности.
Мониторинг резистентности и эпидемиологический
надзор должны стать рутинными как в поликлинике. так и
в стационаре. Рациональное применение ангибиотиков
является
основным
мероприятием
по
снижению
резистентности.
Должны быть пересмотрены продолжительность
лечения и режимы дозирования ангибиотиков в соот-
ветствии со структурой резистентности. Целесообразно
проводить исследования для определения наиболее
активного препарата в группах АБ для контроля за
<Вестни\ррача, Самарканд
2012, № 3
(Doctor a\6orotnomasi, Samarqand
развитием резистентности. Необходим пересмотр подходов
к применению АБ с профилактической и лечебной целью в
ветеринарии. Разработка антибиотиков, специфично
действующих на патогены или тропных к различным
органам и системам человеческого организма. Больше
внимания уделять просветительской работе среди
населения.
Благодаря АБ стало возможно лечить и вылечивать те
заболевания,
которые
ранее
были
смертельными
(туберкулез,
менингит,
скарлатина,
пневмония).
Эмпирическое назначение АБ - непредсказуемо опасно в
отношение полиантибиогикорезистентности.
Использование АБ в пищевой промышленности также
способствует росту АБР. На сегодняшний день 50% всех
производимых АБ применяется в сельском хозяйстве не
только для лечения больных животных, но и в качестве
стимуляторов роста крупного рогатого скота и птиц.
Устойчивые микроорганизмы могут передаваться от
животных к человеку. Для предотвращения этого ВОЗ
рекомендует последовательность действий, включая
обязательное выписывание рецепта на все АБ,
применяемые для лечения животных, и снятие с
производства
АБ,
использующихся
в
качестве
стимуляторов росга.
АБР - естественный биологический процесс. Сейчас
мы живем в мире, где АБР быстро распространяется и
растет число жизненно необходимых препаратов, которые
становятся неэффективными. В настоящее время
резистентность микроорганизмов зарегистрирована к АБ,
применяемым для лечения менингита, заболеваний,
передающихся половым путем, госпитальных инфекций и
даже к новому классу антиретровирусных препаратов,
применяемых для лечения ВИЧ-инфекции. Во многих
странах микобактерии туберкулеза резистентны как
минимум к двум среди наиболее эффективных препаратов,
применяемых для лечения туберкулеза.
Эго проблема в одинаковой степени касается как
высокоразвитых и индустриальных, так и развивающихся
стран. Избыточное применение АБ во многих развитых
странах, недостаточная продолжительность курса лечения
у бедных — в конечном счете создается одинаковая угроза
для человечества в целом.
АБР - глобальная проблема. Нет страны, которая могла
бы позволить себе игнорировать ее, и нет страны, которая
могла бы не отвечать на нее. Только одновременно
проводимые действия по сдерживанию роста АБР в каждой
отдельной стране смогут дать положительные результаты
во всем мире.
Успехи фармакологии требуют от педиатров за-
думаться о необходимости радикального совершенст-
вования своих профессиональных знаний об .АБ. От
правильности наших решений нередко зависит достижение
успеха в лечении инфекционной патологии. По всей
видимости, уже наступил тот момент, когда к участию в
борьбе с инфекцией, тем более в педиатрии, больше не
имеют права быть допущенными врачи, которые
недостаточно знают о современных взглядах и методах в
области АБТ.
Впечатляющие успехи, связанные с внедрением в
клиническую практику антибактериальных лекарственных
средств, принадлежат, вне всякого сомнения, к числу
наиболее значимых достижений медицины XX века.
Недаром ЮНЕСКО отнесла открытие пенициллина
Александром Флемингом к наиболее значительным
событиям прошедшего столетия. Перечень побежденных
антибиотиками инфекций достаточно обширен, при этом в
корне изменилось представление о «неизлечимости»
микробных болезней, когда больной и врач находились в
плену скромных возможностей симптоматической терапии.
Сотни миллионов смертей удалось предотвратить,
используя метод активного противомикробного лечения.
Увеличение продолжительности жизни человека напрямую
связано с внедрением АБТ в практику здравоохранения.
К сожалению, эта слава оказала медвежью услугу.
Достижения в борьбе со многими инфекциями выработали
уверенность в почти безграничных возможностях АБ,
поэтому' нередко они применяются даже при малейшем
намеке на инфекцию. Среди населенна, да и медиков, стало
хорошим тоном не оставлять без АБ ни одного состояния,
сопровождающегося повышением температуры тела или
покраснением слизистых оболочек. Разрабатывались
программы антибиотико- профилактики инфекционных
заболеваний, в том числе недоношенным новорожденным
и даже клинически здоровым людям назначались курсы
АБТ. Мощное действие АБ, убивающих бактерии и
замедляющих
их
рост,
уменьшило
количество
чувствительных штаммов, приведя к распространению
резистентных вариантов, пока они не превратились в
преобладающих представителей микробной флоры.
Сегодня профиль чувствительности к АБ бактерий на
коже людей, в больницах, в жилых домах значительно
отличается от профиля, который наблюдался до широкого
введения
АБ
и
даже
всего
10
лет
назад.
Мультилекарственнуто устойчивость обычно обнару-
живают у бактерий, которые вызывают инфекции, а также
у
ко.мменсальных
организмов,
канонизирующих
кишечный тракт, кожу и верхние дыхательные пути
человека. Резистентные бактерии — это победители.
выжившие в селекции, вызванной АБ, которая происходит
во всех слоях общества и во всех группах населения.
Причем
на
фоне
нерационального,
аульного,
непрофессионального подхода к жизненно важным
лекарственным средствам возникли не отдельные штаммы,
а новые расы высокоустойчивых к АБ бактерий, впрочем,
мы считаем, это должно было произойти при любом
варианте применения АБ.
•Ъестнш^врача, Самарканд
2012,
Ai
3
{Dofyor a>(6orotnoinasi, Samarqancf
Таблица
Классификация антимикробных средств
В-лактамы
;
Пенициллины
Природные пенициллины
Бензилпенициллин (Пенициллин G); прокаинпенициллин (новокаиновая соль
пенициллина G); бензоатпенициллин (бициллин); феноксиметилпенициллин
(пенициллин V)
Пенициллины, резистентные к пе-
нициллиназе. Аминопенициллины.
Диклоксациллин; Клоксациллин; Оксациллин; Амоксициллин; Ампициллин;
1 Карбоксипенициллины
Карбенициллин; Тикарциллин
Уреидопенициллины
Азлоциллин; Пиперациллин
Карбапенемы
Имипенем; Меропенем
Монобактамы
Азтреонам
Комбинированные препараты
Амоксициллинклавулонат; Тикарциллинклавулонат; Ампицил-
лин/сульбактам; Пеперациллин/тазобактам; Цефапера- зон/сульбактам
Аминогликозиды
Амикацин; Гентамицин; Канамицин; Нетилмицин; Стрептомицин;
Тобрамицин
Тетрациклины
Доксициклин; Тетрациклин
Макролиды _________________________
Азитромицин; Джозамицин; Кларитромицин; Мидекамицин;
Олеандомицин; Рокситрамицин; Спирамицин; Эритромицин
Линкозамиды
Клиндамицин; Линкамицин
Гликопептиды
Ванкомицин; Тейкопланин
Оксазопиди нолы
Линезопид
Рифамицины
Рифампицин
Полмиксины
Полимиксин В; Полимиксин Е (Колистин)
Сульфаниламиды
*-
Препараты короткого действия
Сульфади мизин
Препараты среднего действия
Сульфадиметоксин
Препараты длительного действия
Сульфален
Цефалоспорины
1 поколения
Цефазолин; Цефалексин; Цефаклор; Цефадроксил
11 поколения
Цефамандол; Цефокситин; Цефотетан; Цефуроксим; Цефурок- сима ацетил
III поколение
Цефотаксим; Цефоперазон; Цефтриаксон; Цефтазидим; Цефти- бутен:
Цефподоксима проксетил
IV поколения
Цефипи.м
Ингибиторы ДНК-гиразы
Хинолоны
Налидиксовая кислота; Пипимедиевая кислота
Фторхинолоны
Левофлоксацин; Ломефлоксацин; Моксифлоксацин; Норфлоксацин;
Офлоксацин; Пефлоксацин; Спарфлоксацин; Ципрофлоксацин
Нитрофураны
Нитрофурантоин; Фурагин; Фуразолидон
Нитроимидазолы
Метронидазол; Орнидазол; Секнидазол; Тинидазол
Производные хиноксалина
Диоксидин; Хиноксидин
Сульфаниламиды с триметопримом
Ко-тримоксазол
Другие антимикробные препараты
Спектиномицин; Фосфомицин; Фузидиевая кислота; Хлорамфеникол
Противотуберкулезные средства
Изониазид; Метазид; ПАСК; Паразинамид; Рифабутин; Рифампицин;
Стрептомицин, Фтивазид; Циклосерин; Этамбутол;
Этионамид
Противогрибковые средства
Амфотерицин В; Итраконазол; Кетоконазол; Клотримазол; Ми- коназол;
Нистатин; флуконазол; Флуцитозин
<Вестник^врача, Самарканд
2012. № 3
(Doctor axborotnomasi, Samarqand
АМП являются единственным классом лекарст-
венных средств, активность которых снижается со
временем. Рост микробной резистентности к АБ с полным
основанием называют не иначе как «апокалипсис XX
века».
К
сожалению,
абсолютно
нереальным
представляется скорое решение этой проблемы и на
старте XXI века, поскольку микроорганизмы имеют
значительное преимущество перед АБ: представители
микробного мира чрезвычайно быстро размножаются,
что и способствует селекции штаммов с лекарственной
устойчивостью. Нужно признать, что эволюционное
развитие
«успешных»
микроорганизмов
очень
динамично и изощренно благодаря беспрецендентно
высокой изменчивости и скорости размножения (Юлиш
Е.И., Волосовец А.П.. Кривоп»стов С.В., 2008;
ГарибФ.Ю.,2012;).
От педиатров по вопросам, касающихся вопросов
АБТ, требуется умение внедрять в практику совре- .
менные научные технологии борьбы с инфекциями, что с
одной стороны, является визитной карточкой истинного
профессионала, с другой — способствует повышению
благосостояния и качества жизни пациентов.
Рассмотрим на примере наиболее распространенной
среди детей патологии - инфекции органов дыхания -
важный клинический вопрос, касающийся амбулаторной
АБТ. Согласно теории изолированных пространств,
гомеостаз направлен на сохранение чистоты внутренней
среды (пространств) организма и заболеваемость
пропорционально интенсивности обмена между внешней
средой и пространствами, принадлежащими органам
дыхания. При частоте дыхания от 40 до 60 раз в минуту
вероятность инфицирования аэрогенным путем намного
выше, чем допустим вероятность желудочно-кишечного
рассгройства. для развития которого необходимо
поступление этиологически значимого фактора оратьным
путем.
О классификации антимикробных средств. В
классификации противомикробных средств нередко
выделяют АБ и синтетические средства: первые являются
продуктами
жизнедеятельности
микроорганизмов
(природные АБ), а также химическими производными АБ
(полусинтетические
АБ);
вторые
получены
искусственным путем в результате химического синтеза.
Следуег отметить, что деление АБ на природные и
синтетические достаточно условно, например, из
большого числа пенициллинов (свыше 50) только 2
являются продуктами жизнедеятельности микроорга-
низмов (бензилпенициллин и феноксиметилпеницил-
лин) и могут называться АБ. Остальные препараты
получены химическим путем в результате модификации
ядра пенициллинов — 6-аминопенипиллиновой кислоты
(полусинтетические пенициллины).
Так же обстоит дело и с цефалоспоринами. Наряду с
этим АБ нередко называют препараты, полученные
синтетическим методом (например, фторхиноло- ны).
Поэтому лучше пользоваться термином «антимикробные
препараты», не акцентируя внимания на способе их
получения. В основу классификации антимикробных
средств (табл.) положено химическое строение
препаратов: бета-лактамные АБ имеют в своей молекуле
бета-лактамное кольцо, макролиды — макролактонное
кольцо и т.д.
Одна из классификаций АБ разработана в Госу-
дарственном (РФ) центре по АБ (С.М. Навашин, 1994), в
соответствии с ней последние характеризуются по
механизму
действия,
химической
структуре,
противомикробному спектру, типу действия на клетку:
Специфические ингибиторы биосинтеза клеточной
стенки; Препараты, нарушающие молекулярную орга-
низацию и функцию клеточных мембран; Препараты,
подавляющие синтез белка на уровне рибосом; Инги-
биторы синтеза РНК на уровне РНК-полимеразы и
ингибиторы, действующие на метаболизм фолиевой
кислоты; Ингибиторы синтеза РНК на уровне ДНК-
матрицы; Ингибиторы синтеза ДНК на уровне ДНК-
матрицы.
В первую очередь, на наш взгляд, при определении
стратегии АМП необходимо решить вопрос о ее
необходимости.
Имеет
значение
селектив-
ность/пограничность токсичности препарата. В связи с
этим необходим пересмотр классификаций инфекци-
онных заболеваний по критерию: «имеет / не имеет»
тенденции к излечению без АМП. До каких сроков и
градаций возможна только симптоматическая терапия. С
позиций вероятностного подхода врач должен учитывать
«этиологический рейтинг» предполагаемого возбудителя,
от которого и зависит очень часто правильный выбор
АМП. Бета-лакгамы. например, остаются единственным
классом АБ, к которым у В- гемолитического
стрептококка группы «А» не развилась резистентность, а
острые бронхиты у детей примерно в 85% случаев,
являясь вирусными, не требуют АМП и в случаях
микробной этиологии они являются микоплазменного
или хламидийного генеза и требуют терапии
макролидами. Во время вирусного бронхита, как и при
любом ОРВИ, происходит не инвазивное размножение
пневмококка
и
гемофильной
палочки
(но
не
стафилококка) в мокроте, однако, как показали
контролируемые испытания, проведение АБТ никак не
отражается на течении заболевания.
Эмпирическая АБТ должна опираться не только на
чьи-то рекомендации (даже если они научно дока-
зательные. то эти доказательства не всегда могут от-
носиться ко всем регионам), которые никогда не могут
давать 100%-ного попадания, а на результаты корректных
локальных
(региональных)
микробиологических
мониторингов спектра возбудителей и их чувст-
вительности. На вероятность выявления АБР штамма
возбудителя у ребенка может указывать его антибио-
тикотерапевтический анамнез, на который мы, обычно, не
обращаем внимания, в лучшем варианте сбора анамнеза
ребенок зачисляется в категорию ЧБД. Определенные
трудности в выборе АМП создают предшествовавшие
родительские попытки (само) лечения в дебюте
заболевания. Решением проблемы является переход на
исключительно рецептурную продажу АМП. Должны
разрабатываться и постоянно совершенствоваться
алгоритмы выбора АМП с учетом способов введения,
кратности, дозы, продолжительности и, возможно, еще и
других критериев, например альтернативные варианты
дтя детей с непереносимостью препарата. Существующая
база данных по этому вопросу весьма обширная и она
требует критического пересмотра с позиций научно
доказательной медицины. Классификации острых
вирусных заболеваний должны включать, на наш взгляд,
в качестве отдельной важной графы критерии
бактериального
наслоения,
согласно
которым
осуществлялась бы конверсия с антивирусной терапии на
комбинацию антивирусной
Ьестни\врача, Самарқано
2012, № 3
■Doctor a^borotnomasi, Samarqand
терапии и терапии АМП.
У части больных при отсутствии бактериальных
заболеваний все-таки нельзя снять подозрение на наличие
бактериального осложнения, прежде всего пневмонии.
Поэтому
назначение
антибактериальных
средств
оправданно и при наличии одного или нескольких из
следующих признаков: температура выше 38 °C более 3
дней; одышка в отсутствие бронхиальной обструкции: у
детей до 2 мес. при наличии более 60 вдохов в 1 мин, у
детей 3-12 мес. — более 50 и у детей 1-3 лет — более 40;
втяжение уступчивых мест грудной клетки или
кряхтящее дыхание в отсутствие бронхиальной
обструкции; выраженный токсикоз; лейкоцитоз > 12 000
в 1 мкл, > 5 % палочкоядерных, СОЭ > 20 мм/час.
Показанием к назначению АБ следует также считать
клинические признаки, указывающие на бактериальную
природу воспалительного процесса (слизистогнойный и
гнойный характер мокроты) в совокупности с
выраженной
интоксикацией.
Затяжное
течение
заболевания, особенно при подозрении на внутрикле-
точную природу возбудителя, также является показанием
к проведению АБТ. Из бактерий у половины больных
острым бронхитом детей обнаруживают пневмококк, в
остальных случаях — гемофильную палочку либо другие
стрептококки
или
моракселлу.
Поэтому
при
обоснованном
клиническом
подозрении
на
бактериальный пневмонический процесс, вызываемый
чаще
пневмококком,
назначаются
амоксициллин,
флемоксин, защищенные пенициллины, пероральные
цефалоспорины II поколения или макролиды, при
атипичной флоре (хламидии, микоплазма) — макролиды,
у детей старшего возраста—тетрациклины.
Каждое десятилетие в связи с изменениями эколо-
гических факторов, биоценоза происходит смена лидера
— возбудителя пневмонии, сейчас, например, как и в 60-
70 гг., вновь лидирующие позиции стал занимать
S.pneumoniae.
Основные принципы АБТ пневмонии следующие:
АБ при установленном диагнозе или при тяжелом
состоянии больного назначают незамедлительно, при
сомнении в диагнозе у нетяжелого больного решение
принимают после рентгенографии; первичный выбор АБ
проводят
эмпирически,
принимая
во
внимание
этиологическую структуру «домашних» пневмоний, при
наличии даже минимальных признаков бактериального
токсикоза
целесообразно
начинать
терапию
с
защищенных бета-лактамов (амоксиклав, аугментин и
др.) или цефалоспоринов II поколения, а при атипичных
пневмониях — с современных макролидов (рова- мицин.
кларитромицин и др.); макролидные антибиотики не
следует назначать как препараты первого ряда при
обычных, не атипичных пневмониях; показаниями к
переходу на альтернативные препараты являются
отсутствие клинического эффекта от препарата первого
выбора в течение 36-48 часов при нетяжелой и 72 часов
— при тяжелой пневмонии; развитие нежелательных
побочных эффектов (прежде всего непереносимости — в
первую очередь аллергических реакций) от препарата
первого выбора: пневмококки устойчивы к гентамицину
и
другим
аминогликозидам,
поэтому
терапия
внебольничных пневмоний антибиотиками данной
группы недопустима; при не осложненных нетяжелых
пневмониях следует отдавать предпочтение назначению
препаратов перорально, переходя на парентеральное
введение при утяжелении течения заболевания; если
терапия была начата парентерально, после снижения
температуры и улучшения состояния больного следует
перейти на пероральный прием антибиотика.
Следует отметить, что этиология внебольничных
пневмоний во многом зависит от возраста ребенка. Учет
данного обстоятельства может существенно сузить круг-
вероятных возбудителей заболевания и, что самое
главное, повысить точность эмпирического выбора АБ.
Литература
1.
Абдусапямов А.А., Брехова М.В. Концепция относительной изолированности пространств в биологии и
медицине (сообщение первое). Вестник врача, Самарканд, 2011, № 4, с. 160-171
2.
Атауллаханов Р.И.. Гинцбург АЛ. Иммунитет и инфекция: динамическое противостояние живых систем
.//Педиатрия, № 4, 2005, с. 47-61.
3.
Антибактериальная терапия: Практическое руководство / Под ред. Л.С. Страчунскопҳ Ю.Б. Белоусова, С.Н.
Козлова. — М.: РЦ «Фармединфо», 2000.
4.
Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для
врачей. — М., 1997.
5.
Березняков И.Г. Резистентность микробов к антибиотикам /7 Клиническая антибиотикотерапия. — 1999, —№
1 (1).
6.
Волосовен А.П.. Кривопустов С.П. Цефалоспорины в практике современной педиатрии. — Харьков: Прапор,
2007. — 184 с.
7.
Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б.
Белоусова, С.Н. Козлова. — М.: Боргес, 2002.
8.
Современные взгляды на проблему антибиотикорезистептности и ее преодоление в клинической педиатрии//
А.П. Волосовец, С.П. Кривопустов, Е.И. Юлиш // Газета «Новости медицины и фармации». Антимикробная и
противовирусная терапия (236) 2008 (тематический номер) / В помощь практическому врачу
9.
Цинзерлинг А.В. О трактовке поражений органов дыхания при вирусных респираторных инфекциях
(существуют ли вирусные пневмонии?) // Вопросы охраны материнства и детства, 1973, т. 18, № 1,66- 72.
10.
Яковлев С.В. Антимикробная химиотерапия. — М.: АО «Фармарус», 1997.
11.
Bush К. Characterization of beta-lactamases // Antimicrob. Agents Chemother. — 1989. -— 33.
12.
Fridkin S.K., Gavnes R.P. Antimicrobial resistance in intensive care units //Clinics in Chest Medicine. — 1999.—20.
13.
Guide to Antimicrobial Therapy / J.A. Sanford et al. (Ежегодный справочник).
14.
Jacoby G.A., Medeiros A.A. More extended-spectrum beta-lactamases ,7 Antimicrob. Agents Chemother. — 1991, —
35.
15.
Klugman K.P. Pneumococcal resistance to antibiotics
//
Clin. Microbiol. Rev. — 1990. — V. 3.
(Вестниқврача, Самарканд
2012, №
3
‘Doctor ax6orot.nomast, Samarqancf
16.
Livermore D.M. Mechanisms of resistance to beta-lactam antibiotics // J. Infect. Dis. — 1991. — 78 (suppl.).
17.
McGowan J.E.J. Antimicrobial resistance in hospital organisms and its relation to antibiotic use
f!
Rev. Infect. Dis.—
1983. —V. 5(6).
18.
Norrby S.R. Antibiotic resistance: a self-inflicted problem // J. Intern. Med. — 1996. — V. 239.
19.
Pediatrics. March 2005: 117: 434-442.
20.
Poole K. Bacterial multidrug resistance — emphasis on efflux mechanisms and Pseudomonas aeruginosa // J.
Antimicrob. Chemother. — 1994. — 34.
21.
Red Book. Report of the Committee on Infectious Diseases / American Academy of Pediatrics (Ежегодное издание).
22.
The Rational Use of Drugs. Report of the Conference of Experts. Nairobi. November 25-29. — Geneva: WHO, 1987.
23.
Tipper D.J. Mode of action of beta-lactam antibiotics // Pharmacol. Ther. — 1985. — 27.
24.
World Health Organization. Management of the child with a serious infection or severe malnutrition: guidelines for
care at the first-referral level in developing countries. — Geneva, 2000.
ОСОБЕННОСТИ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ПОДГОТОВКИ, АНЕСТЕЗИИ И
ВЕДЕНИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ПЕРИОДА ПРИ НЕКОТОРЫХ ОПЕРАЦИЯХ
У НОВОРОЖДЕННЫХ
Самаркандский Медицинский институт (ректор - проф. Шамсиев А.М.)
Хирургия новорожденных - это, прежде всего ле-
чение врожденных пороков развития и гнойно-
воспалительных заболеваний, требующих чаще всего
экстренных или отсроченных и реже плановых опера-
тивных вмешательств.
Ведущими клиническими синдромами при посту-
плении новорожденных в хирургический стационар чаще
всего являются: сердечно-сосудистая недостаточность с
нарушением общей и мозговой гемодинамики. почечная
недостаточность, метаболические нарушения.
Случаи тяжелых аномалий необходимо направлять в
медицинское учреждение третьего уровня помощи.
Основными принципами помощи новорожденным с
легкими
врожденными
пороками
развития
/врожденными аномалиями или родовой травмой яв-
ляются: Эмоциональная поддержка и консультирование
матери/семьи.
Обеспечение
адекватного
ухода:
содержание ребенка в тепле, кормление грудью, от-
крытое ведение пуповинного остатка и своевременная
иммунизация. Оказание специфичной помощи и обу-
чение матери, если это необходимо. Своевременное
направление новорожденного в специализированное
отделение, если это необходимо.
Анестезиологическое пособие новорожденным
должен оказывать высококвалифицированный спе-
циалист, хорошо знающий основы неонатологии.
Считаем необходимым остановиться на особенно-
стях анестезии и ведении послеоперационного периода
при некоторых операциях у новорожденных.
Врожденный порок развития или врожденная
аномалия является четвергой по значимости причиной
неонатальной смертности в мире.
Раннее выяаление врожденных аномалий или ро-
довой травмы, а также соответствующее лечение
улучшают выживаемость.
Врожденные пороки развития / врожденные ано-
малии очень часто сочетаются друг с другом. При
обнаружении врожденной аномалии внимательно
оцените новорожденного на предмет других аномалий.
Подготовка к анестезии зависит главным образом от
тяжести состояния новорожденного. Так, если ди-
агностирована атрезия пищевода в первые часы жизни
ребёнка, нет сопутствующих пороков развития и ды-
хательной недостаточности, подготовка заключается в
помещении ребёнка в условия тепловой защиты. По-
стоянно осуществляют аспирацию содержимого ро-
тоглотки и орального конца пищевода. Операцию
производят практически сразу после определения группы
крови и резус-фактора. Медикаментозная подготовка к
операции не требуется.
При поздней диагностике атрезии пищевода, осо-
бенно с трахеопищеводным свишём, новорожденные, как
правило, поступают с отчетливой клиникой аспи-
рационной пневмонии, выраженной дыхательной не-
достаточностью, гиповолемией и дегидратацией. Пре-
доперационная подготовка продолжается до стабили-
зации состояния. Одновременно проводится клиническое
обследование.
Постоянно
проводится
санация
ротоглотки, орального конца пищевода и трахеоброн-
хиального дерева.
Каждые 30 мин. ребёнка переворачивают с одного
бока на другой, каждый час, а иногда и чаще, проводят
ингаляции и перкуссионный массаж грудной клетки. При
значительной
гипоксемии,
обусловленной
аспи-
рационной пневмонией, целесообразно проводить
оксигенотерапию с положительным давлением в ды-
хательных путях. Предпочтение следует отдать способу
Грегори, т.к. уменьшается вероятность попадания
желудочного содержимого в бронхиальное дерево.
Параллельно проводят обследование больного и
инфузионную терапию, направленную на коррекцию
волемических и микроциркуляторных нарушений
гемодинамики, устранение дегидратации, нормализации
КОС и метаболизма в соответствие с рекомендациями
ВОЗ и НДМ. Назначают антибиотики широкого спектра
действия, препараты, улучшающие обменные процессы в
сердечной мышце и иммунные процессы в организме.
За 40 мин. до операции проводят премедикацию
атропином в дозе 0,02 мг/кг. Опиаты, мощные седа-
тивные средсгва и нейролептики противопоказаны.
Допустимо назначение сибазона (0,2 мг/кг) и кетамина
(2,5 мг/кг). Интубацию трахеи осуществляют после
Рязанцев В.A.,
Абдусалямов A.A.,
Бобоёров K.P.,
Ветров В.А.
Рязанцев В.A.,
Абдусалямов A.A.,
Бобоёров K.P.,
Ветров В.А.
