Применение холина альфосцерата при лечении больных c хронической ишемией мозга

«nevrologiya»—2(78), 2019

85

W. Taylor, M. Eliasziw [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1998. – vol.

339. – P. 1415-1425.

8. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy

Trial (NASCET) Collaboratots. Beneficial effect of carotid

endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid

stenosis // New Engl. J. Med. – 1991. – v. 325, №7. – Р. 445-

453.

9. European Carotid Surgery Trialists collaborative group

(ECST). MRS European Carotid Surgery Trial: interim results for

symptomatic patients with severe (70% to 99%) 133 or with mild

(0 to 29%) carotid stenosis // Lancet. – 1991. – v. 337. – №8752.

– Р. 1235 – 1243.

10. Do silent brain infarctions predict the development of

dementia after first ischemic stroke? / N. M. Bornstein, A. y.

Gur, T. A. Treves, I. Reider-Groswasser, B. D. Aronovich, S. S.

Klimovitzky, D. varssano, A. D. Korczyn // Stroke. – 1996. – vol.

27. – P. 904–905.

11. Cognitive impairment and decline are associated

with carotid artery disease in patients without clinically evident

ОБЗОР

cerebrovascular disease / S. C. Johnston, E. S. O'Meara, T. A.

Manolio [et al.] // Annals of Internal Medicine. – 2004. – vol. 140,

№ 4. – P. 237–247.

12. Cerebral hemodynamics and cognitive performance

in patients with asymptomatic carotid stenosis / M. Silvestrini, I.

Paolino, F. vernieri [et al.] // Neurology. – 2009. – vol. 72, №12.

– P. 1062–1068.

13. Cognitive functions in carotid artery disease before

endarterectomy / E. R. Bossema, N. Brand, F. L. Moll, R. G. A.

Ackerstaff, E. H. F. De Haan, L. J. P. van Doornen // J. Clin. and

Exp. Neuropsychol. – 2006. – vol. 28. – №3. – P. 357–369.

14. Carotid intima-media thickness and cognitive function

in elderly women: a populationbased study / P. Komulainen, M.

Kivipelto, T. A. Lakka [et al.] // Neuroepidemiology. – 2007. – vol.

28. – № 4. – P. 207–213.

15. Carotid artery atherosclerosis, MRI indices of brain

ischemia, aging, and cognitive impairment: the framingham study

/ J. R. Romero, A. Beiser, S. Seshadri [et al.] // Stroke. – 2009. –

vol. 40, №. 5. – P. 1590–1596.

В

нашей стране в настоящее время насчитывается бо-

лее 3 млн больных хроническими цереброваскуляр-

ными болезнями, а за последние 10 лет распространенность

данной патологии увеличилась в 2 раза. С учетом прогресси-

рующего старения населения эта проблема останется акту-

альной и в будущем, поэтому в настоящее время интенсив-

но изучаются актуальные вопросы патогенеза, диагностики

и лечения вышеназванных заболеваний. Научные исследо-

вания последних лет более точно определили понятие хро-

нической ишемии головного мозга (ХИМ), а изучение струк-

турных основ позволило перейти от синдромологического

термина «дисциркуляторная энцефалопатия»

число пациентов с явлениями ХИМ в нашей стране не-

уклонно растет. В основном, больные ХИМ – это пациенты

амбулаторного этапа медицинской помощи, поход в поликли-

нику для которых несложен, и часто им выставляются ком-

плексные диагнозы, где цереброваскулярная недостаточ-

ность не учитывается или стоит в разряде осложнений, что

затрудняет получение объективных статистических данных.

Широкая распространенность концепции ДЭП среди прак-

тических неврологов в нашей стране и отсутствие четких

критериев диагностики привели к явной гипердиагностике

хронических цереброваскулярных заболеваний, особенно у

пациентов пожилого возраста. Приходится признать, что ис-

тинная распространенность хронической прогредиентной

цереброваскулярной патологии остается неизвестной. По-

скольку основным проявлением ДЭП является нарушение

когнитивной функции, примерную оценку распространенно-

сти ДЭП можно сделать на основании проведенных в запад-

ных странах исследований распространенности сосудистых

когнитивных расстройств. По данным различных исследова-

телей, цереброваскулярные когнитивные нарушения выявля-

ются у 5–22% пожилых лиц . При аутопсии те или иные сосу-

дистые изменения, чаще всего микроваскулярной природы,

обнаруживают примерно у трети пожилых людей. Таким об-

разом, общая распространенность хронической цереброва-

скулярной патологии может составлять около трети пожилых

лиц. Если представить всю палитру когнитивных нарушений

(а не только деменцию), то цереброваскулярные заболева-

ния, прежде всего ХИМ, могут быть их наиболее частой при-

ПРИМЕНЕНИЕ ХОЛИНА АЛьФОСЦЕРАТА ПРИ ЛЕчЕНИИ

БОЛьНЫХ C ХРОНИчЕСКОй ИШЕМИЕй МОЗГА

Ташкентский педиатрический медицинский институт, Бухарский медицинский институт, Республиканский Научный Центр

Экстренной Медицинской Помощи

Маджидова Ё.Н. , Ходжаева Д.Т., Хидоятова Д.Н. , Жаббарова С.Б., Ким О.В.

Ключевые слова: холина альфосцерат, посттравматическая энцефалопатия, черепно мозговая травма, комплексная ре-

абилитация, когнитивные функции, вестибулярные проявления, цефалгический синдром, астенические проявления, депрес-

сия.

чиной, по крайней мере у пожилых.

В основе патоморфологических изменений у больных с

ХИМ лежат многообразные факторы, такие как атероскле-

роз, АГ, их сочетание, изменение состояния позвоночника

с компрессией позвоночных артерий, гормональные рас-

стройства, ведущие к изменениям свертывающей системы

крови, другие виды нарушений системы гемостаза и физико-

химических свойств крови.

Наиболее частыми этиологическими факторами фор-

мирования клинических проявлений ХИМ являются атеро-

склеротические стенозирующие и окклюзирующие пораже-

ния магистральных артерий головы; ишемическая болезнь

сердца с явлениями мерцательной аритмии и высоким ри-

ском микроэмболизации в интрацеребральные сосуды, син-

дромами системной и церебральной гипоперфузии. Гипер-

тоническая болезнь и симптоматическая АГ, например при

почечной патологии, часто ведут к «срыву» центральной со-

судистой ауторегуляции и кратковременным явлениям мест-

ного церебрального ангиоспазма, усиливающего ишемиче-

ские повреждения клеток мозга при повышении АД, даже

клинически бессимптомном.

Механизмы поражения мозговых структур при хрониче-

ских цереброваскулярных заболеваниях всегда одинаковы,

несмотря на видимое многообразие этиологических факто-

ров, и заключаются в последовательном нарастании ком-

плекса патобиохимических расстройств, обусловленных, с

одной стороны, снижением уровня кислорода артериальной

крови (гипоксемией), а с другой, воздействием интермедиа-

торов недоокисленного кислорода (оксидантный стресс). В

результате хронических нарушений церебральной перфузии

и системного кровотока, микроциркуляции, а также гипоксе-

мии у пациентов с ХИМ происходит формирование микро-

лакунарных ишемических зон. Хроническая недостаточность

кровоснабжения головного мозга вызывает изменения пре-

жде всего в белом веществе с образованием очагов деми-

елинизации, поражением астро- и олигодендроглии, с ком-

прессией микрокапилляров, что в дальнейшем приводит к

формированию очагов апоптоза.

В настоящее время выделяют 3 варианта темпа прогрес-

сирования ХИМ:

УДК:616.831-005.191085

«nevrologiya»—2(78), 2019

86

– быстрый темп – переход от 1-й до 3-й стадии ХИМ в

сроки до 2 лет;

– средний темп – смена стадий ХИМ в сроки от 2 до 5

лет;

– медленный темп – смена стадий ХИМ более чем за 5

лет.

По мнению M.O. Brien (1994), быстрая динамика стадий

при ХИМ определяется целым рядом факторов: объемом ин-

фарктов, двусторонностью и симметричностью поражения

головного мозга, локализацией мелких очагов в стратегиче-

ских зонах, количеством очагов, степенью поражения бело-

го вещества головного мозга и сосуществованием иной, не

сосудистой патологии, в первую очередь болезни Альцгей-

мера. У большинства больных выявляется комбинация пе-

речисленных выше факторов, а возникновение сосудистой

деменции или сосудистого паркинсонизма обусловлено пре-

жде всего достижением ими некоего «критического порога».

В то же время M.O. Brien (1994) подчеркивает, что выражен-

ность церебрального поражения в наибoльшей степени, чем

этиология сосудистого процесса, определяет возникновение

сосудистой деменции. Однако возможности фармакотера-

пии в основном зависят от этиологии сосудистого пораже-

ния, а не от выраженности патоморфологических изменений

.Клиническая картина ХИМ характеризуется симптомоком-

плексом клинических неврологических, в т. ч. когнитивных и

эмоциональных нарушений.В зависимости от соотношения

субъективных (жалоб) и объективных проявлений заболева-

ния выделяют 3 стадии ХИМ – начальная, субкомпенсации

и декомпенсации.

Начальная (1-я) стадия ХИМ характеризуется наличием

жалоб на головные боли, головокружение, общую слабость,

эмоциональную лабильность, нарушение сна, забывчивость

и невнимательность. Для ранней диагностики когнитивных

расстройств предложено выделять так называемые «легкие

когнитивные нарушения», определяющиеся по следующим

критериям: жалобы на снижение памяти или умственной

работоспособности, высказанные самостоятельно или при

активном расспросе врача; легкие нарушения когнитивных

функций преимущественно нейродинамического характера,

выявленные при нейропсихологическом исследовании; от-

сутствие когнитивных нарушений по результатам скринин-

говых шкал. Пациент с 1-й стадией ХИМ способен себя об-

служивать в обычных условиях, при этом у него возникают

сложности только при повышенной эмоциональной или фи-

зической нагрузке. В то же время большинство исследовате-

лей считают, что выделение 1-й стадии заболевания нецеле-

сообразно с точки зрения практической неврологии, т. к. под

ее маской встречаются другие расстройства (головная боль

напряжения, инсомния и др.), а выбор методов лечения но-

сит симптоматический характер.

2-я стадия ХИМ – стадия субкомпенсации, характери-

зуется постепенным прогрессированием симптомов с из-

менениями личности – развитие апатии, депрессии со

снижением круга интересов и присоединением основных не-

врологических синдромов (легкой пирамидной недостаточ-

ности, рефлексов орального автоматизма, координаторных

и др. расстройств). При 2-й стадии больному с ХИМ требу-

ется некоторая помощь в обычных (рутинных) условиях со

стороны близкого окружения.

3-я стадия ХИМ – стадия декомпенсации, сопровожда-

ется яркими симптомами пирамидного, псевдобульбарного,

дискоординаторного синдромов и проявляется в форме со-

судистой деменции и паркинсонизма. 3-я стадия характери-

зуется тем, что из-за неврологического и/или когнитивного

дефекта пациент, страдающий ХИМ, неспособен осущест-

влять простые рутинные функции; ему требуется постоян-

ная помощь.

Для диагностики ХИМ целесообразно использовать со-

ответствующие критерии :\

1) объективно выявляемые нейропсихологические и/или

ОБЗОР

неврологические симптомы;

2) признаки цереброваскулярного заболевания, включа-

ющие факторы риска и/или инструментально подтвержден-

ные признаки поражения мозговых сосудов (например, дан-

ные дуплексного сканирования) и/или вещества головного

мозга (данные КТ/МРТ);

3) наличие причинно-следственной связи между сосуди-

стым поражением мозга и клинической картиной заболева-

ния;

4) отсутствие признаков других заболеваний, способных

объяснить клиническую картину.

Лечение ХИМ должно быть направлено на предупрежде-

ние дальнейшего прогрессирования заболевания и включать

коррекцию АГ, гиперлипидемии, контроль уровня сахара в

крови, лечение коморбидных соматических заболеваний, ва-

зоактивную и нейропротективную терапию.

Терапия ХИМ должна основываться на определенных

критериях, включающих понятия патогенетической и сим-

птоматической терапии [10]. Для правильного определения

патогенетической стратегии лечения следует учитывать: ста-

дию заболевания; факторы риска и патогенетические аспек-

ты развития цереброваскулярного заболевания; наличие

сопутствующих заболеваний и соматических осложнений;

возраст и пол пациентов; необходимость восстановления ко-

личественных и качественных показателей мозгового крово-

тока и нормализации нарушенных функций [11]. В этой связи

в комплексном лечении данной категории больных приме-

няются следующие группы лекарственных препаратов: де-

загрегантные, антигипертензивные и гиполипидемические,

нейропротекторы (Церепро) и антигипоксанты и др.

К лекарственным препаратам, которые в сравнении с

другими доказали свое преимущество в терапии ХИМ, осо-

бенно при наличии когнитивных нарушений, относится холи-

на альфосцерат (Церепро) .

Холина альфосцерат (Церепро) – фосфолипид-

составляющая субстанция клеточной мембраны в ЦНС,

холинергический предшественник. Холина альфосце-

рат (ХАС) также обозначается как L-глицерофосфохолин

(ГФХ), холин-глицерофосфат, холин-гидроксид, (R)–2,3-

дигидроксипропилгидрогенфосфат, внутренняя соль. Та-

ким образом, получаемый из соевого лецитина ХАС (ГФХ)

является производной формой холина .При поступлении в

организм превращается в метаболически активную форму

холина – фосфорилхолин, который обладает высокой спо-

собностью проникать через гематоэнцефалический барьер

по сравнению с другими источниками холина. Фосфорилхо-

лин обогащает холинергические синапсы, тем самым уве-

личивая синтез ацетилхолина – одного из основных медиа-

торов нервного возбуждения. Кроме того, ХАС участвует в

мембранном фосфолипидном и глицеролипидном синтезе,

улучшая тем самым состояние клеточных мембран .Пред-

варительные результаты экспериментальных исследований

ХАС продемонстрировали его способность уменьшать воз-

растные структурные изменения во фронтальной коре го-

ловного мозга и гиппокампе, а также нивелировать функцио-

нальные недостатки холинергической системы .

Таким образом, ХАС может быть отнесен к лекарствен-

ным препаратам как нейропротективной терапии, так и к

средствам «нейропластического» ряда.

Холина альфосцерат и высшие когнитивные функции

Большинство научных исследований, выполненных с

применением ХАС, опираются на способности препарата

адекватно поддерживать «высшие когнитивные функции»,

особенно познавательные и поведенческие реакции, улуч-

шать запоминание и воспроизведение информации, повы-

шать концентрацию внимания, а также стимулировать вы-

работку соматотропина .Однако такие сложные умственные

процессы, как память и внимание не могут сводиться к един-

ственному простому химическому механизму. Бесспорно, что

функция холинергической системы мозга, а именно аспекты

«nevrologiya»—2(78), 2019

87

ОБЗОР

функционирования, связанные с нейротрансмиттером аце-

тилхолином, являются центральными для мыслительных

процессов, особенно для способности к фокусировке вни-

мания и запоминанию различных фактов и вербальной ин-

формации Старение холинергической системы происходит в

нескольких узловых точках ее функционирования, страдание

каждой из которых сказывается на способности к мышлению

Это заключается в том, что:1. Снижается способность голов-

ного мозга потреблять необходимый пластический матери-

ал.

2. Нарушается баланс ключевых холинергических фер-

ментов.

3. Утрачиваются холинергические нейроны.ХАС – фос-

фолипидная субстанция, содержащая фосфор, подобно

фосфатидилсерину и фосфатидилхолину является важным

строительным компонентом построения мембран нервных

клеток

ХАС поддерживает восстановление целого спектра юных

холинергических функций:

1. Снижение способности мозга потреблять необходи-

мый холин. ХАС – легкоусваивающийся источник холина, ко-

торый быстро проникает через гематоэнцефалический ба-

рьер (ГЭБ). ХАС увеличивает содержание свободного холина

в плазме быстрее, чем другие его предшественники. Объяс-

няется это тем, что ХАС – фосфолипидная субстанция – яв-

ляется тем же самым материалом, из которого построены и

мозговое вещество, и ГЭБ. ХАС не несет электрического за-

ряда обычного холина, поэтому легко и быстро пересекает

ГЭБ. Холин из ХАС включается в «мозговые» фосфолипи-

ды уже через 24 ч после применения, что было доказано в

экспериментальных исследованиях. С возрастом снижается

способность мозга потреблять необходимый пластический

материал. 2. Дисбаланс энзимов. Ацетилхолин образуется в

мозге с помощью фермента ацетилхолинтрансферазы (АХТ).

При старении активность АХТ падает, но повышается актив-

ность ферментов, разрушающих ацетилхолин. В результате

мозг вырабатывает меньше ацетилхолина, чем это необхо-

димо, тогда как разрушение его идет быстрее. Исследования

на животных показали, что ХАС может также повышать уро-

вень АХТ. 3. Потеря холинергических нейронов (brain drain).

По всей видимости, это наиболее серьезная проблема, свя-

занная со старением мозга. Количество холинергических

нейронов прогрессивно уменьшается с возрастом. При этом

оставшиеся нейроны буквально «сжимаются» и плохо вза-

имодействуют с остальными отделами мозга. Количествен-

ный дефицит нейронов усугубляется тем, что способность

оставшихся холинергических нейронов освобождать и отве-

чать на АХТ также страдает при старении.Считается, что су-

ществуют две основные причины снижения этой функции с

возрастом.

Во-первых, изменяется структура клеточной мембраны.

Она становится менее подвижной, сложнее осуществляют-

ся рецепторные взаимодействия. Клетке сложнее послать

сигнал для высвобождения АХТ. Также затрудняется и рас-

познавание сигнала принимающим нейроном. ХАС восста-

навливает «текучесть» клеточной мембраны, что улучша-

ет ее рецепторные функции. Это происходит как благодаря

способности ХАС встраиваться в клеточную мембрану, что

само по себе делает мембрану более жидкой, так и благода-

ря тому, что он тормозит лизофосфолипазу – фермент, раз-

рушающий некоторые «мозговые» фосфолипиды.

Во-вторых, некоторые рецепторы, связывающиеся с аце-

тилхолином (своеобразный «почтовый ящик», которому и

адресован сигнал), также изменяются при старении. Особен-

но это касается мускариноподобных рецепторов 1-го типа,

которые вовлекаются для обеспечения высших мозговых

функций, в то время как большинство других холинергиче-

ских рецепторов остаются сохранными. ХАС выборочно вос-

станавливает число «память-специфичных» холинергиче-

ских рецепторов.

Еще более впечатляющими оказались результаты иссле-

дований, которые показали действительное увеличение хо-

линергических нейронов после приема ХАС. Кроме того, он

может приостановить атрофию существующих холинергиче-

ских нейронов, о чем можно судить по увеличению рецепто-

ров для фактора роста нервов (ФРН). Как было показано в

исследованиях, увеличение ФРН в «старых» клетках голов-

ного мозга приостанавливает нейрональную атрофию.Обна-

ружено, что концентрация ХАС в мозге увеличивается при

инсульте, а также при таких неврологических и психиатриче-

ских заболеваниях, как болезнь Альцгеймера, шизофрения

и мозжечковая атаксия. Ранее эти болезни считали резуль-

татом клеточного повреждения. Недавно стало очевидным,

что ХАС и его аналог глицерофосфоэтаноламин (ГФЭ) спо-

собны оказывать защитное действие на повреждающуюся

ткань мозга, блокируя распад фосфолипидов и, очевидно,

увеличивая их синтез Следует отдельно рассмотреть вопрос

о комбинированной терапии ХАС с антиоксидантами. Так,

синергидный эффект между компонентами комбинации был

продемонстрирован при применении Церепро в исследова-

нии с участием 49 пациентов в возрасте от 60 до 85 лет с

впервые диагностированным ишемическим инсультом и по-

вторным нарушением мозгового кровообращения, большин-

ство из которых страдали АГ, сердечной аритмией и нару-

шениями обмена глюкозы . Церепро вводили внутривенно в

суточной дозе 1000 мг; Длительность лечения составила 14

дней, период наблюдения – 30 дней.

Все больные были разделены на две группы, сопостави-

мые по возрастно половому составу и ряду клинических ха-

рактеристик. Первая (основная) группа состояла из 34 боль-

ных (19 мужчин и 15 женщин) в отдаленном периоде легкой

чМТ. Во вторую группу (группу сравнения) включили 32 па-

циента (20 мужчин и 12 женщин) с последствиями среднетя-

желой чМТ. Группы были сопоставимы по клинико демогра-

фическим характеристикам. У пациентов обеих групп лишь в

15,15% случаев не было соматических заболеваний, осталь-

ные имели сопутствующие заболевания до чМТ: гипертони-

ческая болезнь (36,4%), вегетосос у дистая дистония (19,7%),

мигрень (10,6%), дорсопатия (34,8%), гастрит (31,8%) или со

четание 2–3 других нозологических форм (12,2%).

При применении Церепро отмечались восстановление

сознания и регресс очаговых неврологических симптомов.

Наряду с высокой эффективностью отмечена его хорошая

переносимость больными пожилого и старческого возраста.

Аналогичные данные были получены при применении ком-

бинации ХАС и этилметилгидроксипиридина сукцината в

другом исследовании у пациентов с тяжелым ишемическим

инсультом .

Литература

1. Суслина З.А., Румянцева С.А. Нейрометаболическая

терапия хронической ишемии мозга. Методическое пособие.

М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2005.

2. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга.

М.: Медицина, 2001.

3. Мищенко Т.С., Шестопалова Л.Ф. Когнитивные и аф-

фективные нарушения у постинсультных больных и возмож-

ности их коррекции // Международный неврологический жур-

нал. 2007. № 2. С. 26–30.

4. Федин А.И. Избранные лекции по амбулаторной не-

врологии. М.: AST345, 2014.

5. Менделевич Д.М., Сафина Г.Д. Психические расстрой-

ства при болезни Бинсвангера // Неврологический вестник.

2003. Т. xxxv. Вып. 1-2. С. 64–67.

6. Jonas M., Garfinkel D., Zisapel N. et al. Impaired nocturnal

melatonin secretion in non-dipper hypertensive patients // Blood

Press. 2003. vol. 12. № 1. P. 19–24.

7. De Jong R.N. The nervous system complications in

diabetes mellitus with special reference to cerebrovascular

changes // J. Nerv. Ment. Dis. 1950. vol. 111. P. 181–206.

8. Cox D.J., Kovatchev B.P., Gonder-Frederick L.A. et al.

«nevrologiya»—2(78), 2019

88

Relationships between hyperglycemia and cognitive performance

among adults with type 1 and type 2 diabetes // Diabetes Care.

2005. vol. 28. № 11. P. 71–77

9. Stewart R., Liolitsa D. Type 2 diabetes mellitus, cognitive

impairment and dementia // Diabet. Med. 1999. vol. 16. № 2. P.

93–112.

10. Маколкин В.И. Метаболический синдром. М.: МИА,

2010.

11. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. et al. Endothelial

dysfunction: a marker of atherosclerotic risk // Arterioscler.

Thromb. vasc. Biol. 2003. vol. 23. № 2. P. 168–175.

12. Landmesser u., Hornig B., Drexler H. Endothelial

function: a critical determinant in atherosclerosis? // Circulation.

2004. vol. 109. № 21. Suppl. 1. P. II27–33.

13. Воробьева E.H., Шумахер Г.И., Хорева М.А., Осипо-

ва И.В. Дисфункция эндотелия – ключевое звено в патоге-

незе атеросклероза // Российский кардиологический журнал.

2010. № 2. С. 84–91.

14. Madhu S.v., Kant S., Srivastava S. et al. Postprandial

lipaemia in patients with impaired fasting glucose, impaired
glucose tolerance and diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin.
Practice. 2008. vol. 80. № 3. P. 380–385.

15. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фар-

макологическая коррекция / под ред. Н.Н. Петрищева. СПб.:
СПбГМУ, 2003.

16. Воронков А.В. Эндотелиальная дисфункция и пути

ее фармакологической коррекции: дис. … д-ра мед. наук.
Волгоград, 2011.

17. Федин А.И., Старых Е.П., Путилина М.В. и др. Эндо-

телиальная дисфункция у больных с хронической ишемией
мозга и возможности ее фармакологической коррекции // Ле-
чащий врач. 2015. № 5. С. 15–20. 18. Gibbons G.H., Dzau v.J.
The emerging concept of vascular remodeling // N. Engl. J. Med.
1994. vol. 330. № 20. P. 1431–1438.

ОБЗОР