(Вестниц врача, 2011, № 4
18
РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ
ИНТРАПЕРИТОНЕАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕРМИЧЕСКОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ
ДИССЕМИНИРОВАННОЙ ФОРМЕ РАКА ЖЕЛУДКА
Ташкентский Институт усовершенствования врачей (ректор - проф. Д.М. Сабиров)
Актуальность темы.
Несмотря на значительные успехи в теоретической и
практической онкологии, много неясного остается в
проблеме интраперитонеального прогрессирования
опухолевого процесса при раке желудка (РЖ) Как
показало время, из всех представленных методов
лечения
наиболее
перспективным
оказался
малоинвазивный
метод
интраперитонеальной
санации брюшной полости [1,2,6,7,8,9].
При распространении опухоли по брюшине
применение комбинированных и сверхрасширенных
оперативных
вмешательств
с
пред-
или
послеоперационными курсами терапии не дало
ожидаемых результатов [5,14]. В большинстве
случаев основной причиной прогрессирования
являлся внутрибрюшинный рецидив с развитием
канцероматоза брюшины, что обусловливает крайне
неблагоприятный прогноз [13]. Цитологические
исследования смывов с брюшины при раке желудка
(РЖ), свидетельствуют о том, что при поражении
субсерозного слоя желудочной стенки частота обна-
ружения опухолевых клеток составляет около 10%,
тогда как. при прорастании серозной оболочки она
экспоненциально возрастает от 43% до 64%. Данная
закономерность обусловлена гем, что инвазия
серозной оболочки является неблагоприятным
фактором прогноза.
Наличие опухолевых клеток в смывах, т.е.
диссеминация по брюшине является признаком
распространенности заболевания и определяет
паллиативный характер лечения. Все попытки
улучшения отдаленных результатов лечения больных
распространенным РЖ с применением системной
химиотерапии не принесли ожидаемых результатов.
Даже применение агрессивных схем химиотерапии
при местнораспространенном РЖ у пациентов с
перитонеальной диссеминацией не дало ожидаемых
результатов [3,11].
Одним из наиболее неблагоприятных про-
гностических факторов при РЖ считается им-
плантационный путь метастазирования. Являясь
причиной
раннего
интраперитонеального
распространения заболевания, он быстро приводит к
канцероматозу брюшины и гибели больного. В
хирургических клиниках удельный вес больных РЖ с
метастатическими отсевами брюшины составляет от
16 до 28%, в химиотерапевтических клиниках более
50%, а по данным секционного материала возрастает
до 70,8%. Как правило пациенты с перитонеальными
метастазами
имеют
самую
короткую
продолжительность жизни среди всех больных раком
желудка, в среднем составляет 1,2 - 4,5 мес [12].
Как известно, ни системная химиотерапия, ни
регионарная внутрибрюшинная химиотерапия для
лечения перитонеального канцерама- тоза (при РЖ.
яичников, ободочной и прямой кишки, и др) не дали
ожидаемых результатов.
Таким образом, тактика лечения при РЖ с
развитием канцероматоза брюшины остается трудной
задачей, так как ни один метод лечения (операция,
химиотерапия,
иммунотерапия
и
т.д.)
в
самостоятельном режиме не является эффективным
[10,13].
Анализ литературы последних лет свиде-
тельствует, что наиболее перспективным методом
комбинированного
лечения
РФРЖ,
является
гипертермическая
интраперитонеальная
химиоперфузия (ГИХ).
Основным определяющим моментом высокой
эффективности
интраперитонеального
введения
химиопрепаратов с высокой молекулярной массой
является, длительное нахождение препарата в полости
брюшины. Эта особенность определяет наличие
интегральной зависимости «доза - концентрация» для
некоторых высокомолекулярных препаратов, на-
пример, цисплатин (CDDP) или митомицин С.
Таким образом, основным стратегическим
направлением воздействия ГИХ является прерывание
путей распространения внутрибрюшинного рецидива
для больных РЖ. Терапия начинается после
радикального удаления первичной опухоли и зон
регионарного
метастазирования
или
после
выполнения максимально возможной циторедукции и
даже при нерезек- табельных случаях РЖ.
Материал и методы.
В основу исследования
положен анализ результатов хирургического лечения
больных РЖ
с
применением гипертермической
интрапе-ритонеальной гипертермии, выполненных в
период с января 2006года по ноябрь 2010г. на
клинической базе кафедры онкологии ТашИУВ, в
условиях Ташкентского Областного Онкологического
Диспансера. У 51 больного с местнораспрост-
раненной формой РЖ после различных вариантов
операции
проведена
гипертермическая
интраперитонеальная химиоперфузия. Во всех
случаях диагноз верифицирован гистологическим
исследованием биоптата из опухоли.
Как видно из таблицы, основную часть больных
35 (68,6 %) составили мужчины. При этом
преобладали больные среднего и пожилого возраста
32(62,7%). Все пациенты, обследованы стандартными
комплексными методами исследования: клинико-
лабораторные
исследования,
УЗИ,
рентгенологическое исследование. эндоскопическое
исследование,
компьютерная
томография
по
показаниям, цито- и гистологическое исследование и
функциональные
исследования
у
больных
планированным к расширенно-комбинированным
операциям.
Абдихакнмов У.Н.,
Гафур-Ахунов М.А.,
Абдихакимов А.Н.,
Касимов АЛ.
'Вестниқврача, 2011,264
19
Таблица 1
Распределение больных основной группы раком желудка по полу, возрасту
Пол
Возрастные группы
п
31-40
41-50
51-60
61-70
71-80
Мужчины
35
3
6
12
10
4
Женщины
16
3
1
7
3
2
Всего
51
6
7
19
13
6
Как видно из представленной таблицы №2, в
большинстве случаев отмечено отдельных поражение
дистального
отдела(25,5%),
проксимального
отдела(27,5%) и дистального отдела с переходом в
тело желудка(29,4%). Наиболее часто выявлено
язвенноинфильтративная форма (72,5%), реже язвен-
ная
форма(15.7%),
диффузно-инфильтративная
форма(5,9 %), и полиповидная форма(3,9 %).
Из 51 больного раком желудка 38( %) были с
Г/стадией заболевания, 7( %) И1а и 6( %) Шб стадией
опухоли. (IJ1CC, 2002г.)
Из-за распространенности опухолевого процесса
из 51 больного у 20(39,2%) произведены расширенно-
комбинированные операции в объеме гастроэктомия,
спленэктомия, резекция ободочной кишки, у 9(17,6%)
расширенно-комбинированные операции, у 4(7,9%)
стандартные операции(гастроэктомия, Субтотальная
резекция желудка,...).
Нами разработана методика для проведения ГИХ
при
закрытом
контуре,
которая
позволяет
проведению ГИХ, как в предоперационном, так и в
послеоперационном периоде (через отдельные, либо
специальные оставленные дренажи). На основании
этой методики, нами совместно с медико-
технической
базой
Центрального
Военного
Госпиталя МО РУз, специально сконструирован
аппарат для проведения ГИХ и в настоящее время
этот аппарат пригоден для проведения ГИХ.
Также, получен патент №
UZ FAP00399
на
изобретения устройство и подана заявка на
изобретения способа лечения.
Методика проведения ГИХ заключалась в
следующим. Всем больным независимо от объема
операции произведено дренирование брюшной
полости
для
проведения
гипертермической
интроперитонеальной химиоперфузии. Для этого
оставлены специальные внутрибрюшинные дренажи
- дренажная система (4 катетера>Ғ-20) типа
“перитонеального диализа”. Дренажная система
состоит из верхних дренажей, установленные в
боковые фланги брюшной полости или над
опухолевым процессом для подачи жидкости и из
нижних дренажей, установленных в малом тазу для
оттока перфузируемой жидкости.
На следующий день под контролем гемо-
динамики и температуры тела больного за 20 минут
до начала манипуляции с целью обезболивания
(премедикация) вводят раствор Омнопона 1%-1.0 и
димедрола 1%-1.0 в\м. Перед началом сеанса
гипертермической
интраперитонеальной
химиотерапии дренажные трубки установленные в
брюшную
полость
промываются
теплым
физиологическим
раствором,
проверяется
проходимость,
функциональное
состояние
дренажных трубок. После чего, через ёмкость
термостата в брюшную полость нагнетается раствор
для перитониальной перфузии, причем всегда
входящими являются дренажи, установленные в
верхних отделах брюшной полости. Процедура
начинается с введением в брюшную полость 0.5% -
200мл раствора новокаина для регионарной анесте-
зии.
После достижения циркуляции жидкости по
дренажным трубкам и температуры перфузируемой
жидкости 45-46°С вводится в циркулируемый
раствор химиопрепарат - цисплатин 100 мг/м2. В
закрытом
контуре
сеанс
гипертермической
интраперитонеальной химиотерапии проводится под
контролем температуры термостата в течении 60
минут. В конце процедуры циркулируемый раствор
эксфузи- руют из нижных дренажей с определением
его объема. Лечения проводится однократно.
Контрольной группой служили: 48(53,8%)
больных, находившиеся на стационарном лечении,
которым проведены традиционные методы лечения
(моно-
или
полихи.миотерапия)
РЖ
с
распространенностью по брюши- не(контроль1) и
35(42,2%) больных которым проведено только
симптоматическое лечение, из-за отказа больных от
специапьного
лечения
или
из-за
наличия
противопоказаний
по
тяжести
об1цего
состояние(контроль2).
Способ
проведения
полихимиотерапии
в
основном имел системный характер 43(89,6%)
случаев и всего в 5(10,4%) случаях была произведена
внутриполостная химиотерапия. В подавляющем
большинстве
случаев
были
применены
платиносодержащие схемы -35%. Кроме того,
историческим контролем служили 35 ретроспективно
анализированных
больных
РЖ
с
распространенностью по брюшине, которым отказано
в проведении какого-либо метода специфического
лечения.
Из 83 больных контрольной группы, мужчин
было - 51(61,5%), женщин - 32(38,5%), Возраст
больных варьировал от 33 до 83 лет.
Большинство
больных(81.1%)
составили
возрастную группу от 40 до 69 лет. В молодом
возрасте диссеминированную форму РЖ в основном
составили женщины
'Яестниқ врача. 2011, % 4
20
Троим больным, в контрольной группе ранее
была произведена дистальная резекция желудка по
поводу язвы желудка и ДПК, троим - эксплоративная
лапаротомия, двум - гастрэктомия, еще двум -
дистальная резекция желудка по поводу РЖ, одному
больному - гастроэктомия и спленэктомия и одному
больному произведена проксимальная резекция
желудка по поводу рака. Остальные 71 больных не
были оперированы до установления основного
процесса.
При первичном обращении в онкодиспансер. у
больных этой группы характер заболевания имело
изначально запущенную картину.
В наблюдаемых группах больных у одного
установлен метастазы в надключичные лимфоузлы. у
трех метастазы в печени, у еще троих в области
забрюшинного пространства, у шести больных этой
группы отдаленные метастазы не были выявлении, эти
больные включены в контрольную группу по поводу
мест- нораспространенности основного процесса с
прорастанием в серозу (Шб - стадия). Остальные (84,3%)
больные имели множественные метастазы в нескольких
органах, которое свидетельствует о диссеминации
опухолевого процесса.
Распределение бол1
от гистологической
По локализации опухоли больные с поражением
проксимального отдела желудка превалировали и
составили - 34(40%), реже отме- чано поражение
тело желудка - 12(15.3%), дистального отдела
№
Возраст
Количество
больных
Муж
Жен
%
3
30-49лет
6
-
6
7.1
4
40-49лет
21
11
10
24.7
5
50-59лет
24
16
8
28.2
6
60-69лет
22
16
6
28.2
7 _
70 и старше
10
8
2
11.8
Всего
83
51
32
100%
(61,5%)
(38,5%)
Распределение больных контрольной г руппы по полу и возрасту
Таблица 2
Характер заболевания
Количество больных
%
1. Первичный
19
22,9
2. Продолженный рост
3
3.6
3. Рецидив
4
4,8
4. Отдаленные метастазы
19
22,9
5. Канцероматоз брюшины
38
45,8
Всего
83
100%
Таблица 3
Характер опухолевого процесса при поступлении в клинику
Гистологическая форма опухоли
Количество
%
Аденокарцинома
Высоко дифференцированный
2
2.35
Умеренно дифференцированный
4
4.70
Низко дифференцированный
13
15.29
Без степени дифференцировки
10
11.76
Перстневидно-клеточный рак
19
22.36
Недифференцированный рак
16
18.83
Без установленного гистогенеза опухоли
14
16.87
Всего
83
100%
Таблица 4 >ных в зависимости структуры опухоли
<Вестни\врача, 2011, %4
21
желука - 1(1.2%). субтотальное поражение желудка
составило 23(28.2%) и тотальное поражение желудка
13(15.3%) больных. Следует заметить, что при
проксимальном и субтотальном поражении желудка,
процесс большее склонен к диссеми- нацию по
брюшине.
При цитологическом исследовании у 41.2% больных
выявлено аденакарцинома, у 39,7% установлена атипия
без верификации специфичности клеток и у 19,1%
цитологическая картина была без признаков атипии.
Из числа наблюдаемых больных у 63(76,0%) были
установлены метастатические отсевы по брюшине и у
20(24,0%) метастазы без диссеминации по брюшине, у
80(96,4%) больных процесс был расценен как
местнораспространенный РЖ.
Учитывая общее состояние больных и рас-
пространенность процесса, выборочно - по показаниям
16 больным, проведена доопераци- онная химиотерапия.
7 больных сами категорически отказались от
химиотерпии, а 12 больных имели противопоказание к
проведению какого-либо метода специального лечения
РЖ.
Из числа оперированных больных контрольной
группы
12
больным
проведена
адъювантная
полихимиотерапия с применением фторсодержащих
схем. В группе больных, которые получали
монохимиотерапию из 18 больных с применением
препарата Фтроура- цил -17 и в одном случае больной
получил курс с препаратом Кселода. Таким образом
общее
количество
проведенной
адъювантной
химиотерапии составило 30 больных. Способом
проведения химиотерапии в подавляющем количестве
случаев оказалась системная химиотерапия-25 и толька
в 5 случаях была произведена внутриполостная
химиотерапия.
Качество
жизни
больных
определено
по
Карновскому, в обеих контрольных группах, несмотря
на проводимое лечение, качество жизни оставались
крайне неудовлетворительными у 16(19,3%)больных,
низкими у 44(53%) и удовлетворительными у 23(27,7%).
Результаты лечения.
В послеоперационном
осложнение,
связанных
с
проведением
ГИХ
характеризовалось выделением большее количество
отделяемого, болевой синдром и частичный парез
кишечника.
Из 51 больного после проведения ГИХ, у 4(7.4%)
наблюдались осложнения в виде частичной кишечной
непроходимости, которая купирована в первые сутки
после процедуры. В 2-х(3.7%) случаях констатирована
несостоятельностью анастомоза. Только в 1(1.85%)
случаи наблюдали острую почечную недостаточность. В
остальных случаях процедуры прошли без осложнения.
Изменения общего состояния и гемодинамических
показателей не отмечены. Все больные выписаны в
среднем 11 (±1) сутки после операции в удовлетвори-
тельном состоянии.
Нами изучена медиана выживаемости больных с
определением качество жизни больных.
Сравнительный анализ выживаемости больных
изучаемой группы в отношении с
контрольной
группой,
которым проведено стандартное лечение
приставлен в таблице №5.
Таблица 5
Средние и медианы времени дожития
Группы б-
х
Среднее’
Медиана
Оценка
Ст.
ошиб
ка
95% доверительный
интервал
Оценка Ст. ошибка
95% доверительный
интервал
Нижняя
граница
Верхняя
граница
Нижняя
граница
Верхняя
граница
1 гр.
5,621 0,958
3,744
7,498
4,000
0,841
2,352
5,648
2гр.
2,816 0,435
1,964
3,668
2,000
0,425
1,167
2,833
Згр.(осн) 15,422
1,737
12,018
18,827
13,000
2,444
8,209
17,791
Всего
8,635 0,904
6,863
10,407
5,000
0,584
3,856
6,144
'-Вестниц врача, 2011, 'jfo 4
значительно улучшает отдаленных результатов и не увеличивает частоту после операционных осложнении.
После операционная Гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия достоверно увеличивает
эффективность комбинированного лечения распространенных
форм РЖ. Анализ результатов лечения с применением ГИХ
показал, что медиана выживаемости составляла 15 месяцев,
после системной химиотерапии 4 месяца и симптоматического
лечения 2 месяца(р<0,001). В целом использование ГИХ в
комбинированном лечении РЖ от 3,5 до 7,5 раз увеличивает
медиану выживаемости больных.
Литература
Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д. Современная стратегия хирургического лечения РЖ//Современная онкология. 2000. - Т. 2,
№ I. - С. 4 - 12.
Л.Б.Горбачева и соавторы. «Ведущие направления химиотерапии». Вестник АН СССР.№3.1976, 67-71. Китаев А.В. и
соавторы. «Внутрибрюшная химиотерапия при распространенном раке органов брюшной полости». Вестник Московского
онкологического общество №6-8(529) 2006.
С.Н.Неред «Интраперитонеальная химиотерапия при раке желудка»//РМЖ, 2005. № 6, стр. 26-34.
Тер-Ованесов М.Д. «Гипертермическая интраоперационная интраперитонеальная химиотерапия в комбинированном лечении
больных местнораспространенным и диссеминированным раком желудка». Вестник Московского онкологического общество
№6-8(529),2006г.
Ю.Е.Медведева и соавторы, «Внутрибрюшинная химиотерапия у больных распрастраненным раком желудка с
использованием полимерлекарственных комплексов»//Паллиативная медицина и реабилитация. 2001. №1 .стр. 16-19.
Д.А.Суров, А. А.Захаренко,. Внутрибрюшинная химиотерапия как способ симптоматического лечения асцита
злокачественного происхождения\\Новое в реконструктивной хирургии: Тез.докл.науч.конф.- М.,2004.-С. 19-20.
И.Б.Щепотин,Стивен Р.Т.Эванс.«Рак желудка». Стр ................. .. 2000г. Издательство....
И.Б.Щепотин,В.А.Черный.«Эффективность внутрибрюшинной химиотерапии в комбинированном лечении рака желудка».
Клин.хирургия.№5.1990г.ст7-9.
М.Д.Тер-Ованесов, В.А.Марчук. Гипертермическая Интраоперационная Интраперитонеальная Химиотерапия в лечении рака
желудка. Протокол клинических испытаний 2006г..
А.М. Беляева «Циторедуктивные операции и гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия в комплексном лечении
распространенных форм интраабдоминального рака». Автореферат диссертации кандидата медицинских наук. Санкт-
Петербург-2004г.
А.Н.Абдихакимов. «Комбинированное лечение диссеминированных форм рака желудка». Автореферат док. диссертации,
Москва-2005 г.
Alfieri S., Caprino ₽., Doglietto G.B. Intraperitoneal Perioperative Chemotherapy for Gastric Cancer. 4
,h
International Gastric
CancerCongress, NewYork, USA, 2001. - Monduzzi Editore, 2001.
Fujimoto S. Shrestha RD et all. Clinical results of intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with surgery in patients with
peritoneal recurrence from gastric cancer. Ann. Surg. Nov. 1990;212(5): 592-596.
Умершие больные в основной группе в среднем
жили до 15,4 месяцев с момента установления
диагноза, когда больные контрольной группы
смогли дожит только до 8 месяцев (среднем Группа
№ 1-5,6мес и Группа № 2- 2,9мес).
Выводы
Послеоперационная Гипертермическая ин-
траперитонеальная химиотерапия является вполне
переносимой процедурой лечебной процедурой с
сопоставимым удельным весом осложнений и
может
быть
рекомендован
для
программ
комбинированного лечения распространенных
форм РЖ.
Г
ипертермическая
интраперитонеальная
химиотерапия после хирургического лечения
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Функции дожития
VARGCO02
-
П1.И
'2.00 3.00
Ь 1.03-цензу
рироважые г.ОС-
щнг/рмроважыв З.ОЗ-
ившурмосмлши
0.00
10.00
20 СО ЗС.СО 4000
50.00
VAR00005
Лог функция выживания
VAR00005
