190 Проблемы биологии и медицины, 2016, №2 (87)
УДК: 616.127-005.8-009.72-092
МАРКЕРЫ ГИПЕРУРИКЕМИИ КАК ФАКТОР РИСКА И ПРЕДИКТОРЫ
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Э.Н. ТАШКЕНБАЕВА, Д.Х. ТОГАЕВ, Р.З. МИРЗАЕВ, Г.М. ХОДЖИМЕТОВА, З.А. НАСЫРОВА
Самаркандский Государственный Медицинский Институт;
Самаркандский филиал Республиканского Научного Центра Экстренной Медицинской Помощи,
Республика Узбекистан, г. Самарканд
ГИПЕРУРИКЕМИЯ МАРКЕРЛАРИ, ЮРАК ҚОН-ТОМИР КАСАЛЛИКЛАРИНИ
ПРЕДИКТОРЛАРИ ВА ХАВФ ОМИЛИ СИФАТИДА
Э.Н. ТАШКЕНБАЕВА, Д.Х. ТОГАЕВ, Р.З. МИРЗАЕВ, Г.М. ХОДЖИМЕТОВА, З.А. НАСИРОВА
Самарқанд Давлат медицина институти;
Республика шошилинч тиббий ёрдам Илмий Маркази Самарқанд филиали,
Ўзбекистон Республикаси, Самарқанд
MARKERS OF HYPERURICEMIA IS AS A FACTOR OF RISK AND PREDICTOR OF EARLY
HEART-BLOOD VESSELS DISEASE
E.N.TASHKENBAYEVA, D.X. TOGAYEV, R.Z. MIRZAYEV, G.M. XODJIMETOVA, Z.A. NASIROVA
Samarkand State Medical Institute;
Samarkand branch of the Republican Scientific Center of Emergency Medical Aid,
Republic of Uzbekistan, Samarkand
Положительная связь между уровнем мо-
чевой кислоты (МК), коронарными и сердечно-
сосудистым заболеваниями (ССЗ) установлена
почти 50 лет назад. Первые предположения, что
уровень МК может быть связана с ССЗ, появи-
лись в Британском медицинском журнале в 1886
году. К концу века проницательные клиницисты
уже знали, что у пациентов, страдающих по-
дагрой, значительно чаще встречаются ССЗ. За-
тем, к середине XX века Samuel Levine обнару-
жил, что у пациентов с доказанными коронар-
ными заболеваниями значительно повышен уро-
вень МК по сравнению с группой контроля, оди-
наковой по возрасту и полу. Эти клинические
наблюдения дали толчок официальным эпиде-
миологическим исследованиям второй половины
XX века. В исследованиях наблюдали как попу-
ляцию в целом, так и группы пациентов с опре-
деленными заболеваниями. Для большинства из
них вопрос об уровне МК был вторичным, глав-
ным было найти общие предпосылки развития
сердечно-сосудистых и особенно коронарных
заболеваний. Большинство исследований под-
твердило роль МК, как фактора риска ССЗ
[1,17,20].
Значительное влияние на уровень МК ока-
зывают демографические факторы: география,
раса, пол и возраст. По данным разных исследо-
ваний, гиперурикемия наблюдается у 2% взрос-
лого населения США, 17% населения Франции,
7%-Испании, 19,3% - России. В последнее время
накапливается все больше данных о роли МК в
развитии ССЗ, сопоставимой с другими метабо-
лическими факторами риска. Обнаружено, что у
пациентов с артериальной гипертензией (АГ),
ишемической болезнью сердца (ИБС), застойной
сердечной недостаточностью (СН) и нарушени-
ем почечной функции наблюдается более высо-
кий уровень МК, чем в здоровой популяции.
Злокачественная гипертония также связана со
значимым повышением уровня МК. По данным
различных авторов частота бессимптомной ги-
перурикемии (БГУ) в популяции составляет от
10 % до 38,7%. Обзор современных литератур-
ных источников позволяет считать гиперурике-
мию (ГУ) важным фактором патогенеза основ-
ных этапов кардиоваскулярного континуума-
оксидативного стресса, дисфункции эндотелия
(ДЭ), воспаления клубочков и АГ, СН, образова-
ния атеросклеротических бляшек.[8] В 2002 г.
ГУ была также предложена Американской ассо-
циацией клинических эндокринологов (AACE) в
качестве одного из основных критериев метабо-
лического синдрома (МС) и на сегодня рассмат-
ривается как маркер сердечно-сосудистого рис-
ка, а на этапе развития CН-и как риск-фактор
неблагоприятного прогноза [2,3,19,24]. Совре-
менный профилактический подход предусмат-
ривает целенаправленное выявление, коррекцию
установленных, возможных факторов общей,
кардиоваскулярной заболеваемости и смертно-
сти.
Данные литературы подтверждают высо-
кую сопряженность ГУ с почечными заболева-
ниями, ожирением, АГ, нарушениями овариаль-
ной функции, углеводного и жирового обмена,
инсулин резистентностью и сахарным диабетом
(СД). Ранее было показано, что у пациентов с
ИБС cывороточное содержание МК < 0,303
ммоль/л соответствует уровню смертности 3,4
%, а содержание ≥ 0,433 ммоль/л -17,1 %. Кроме
того, по результатам Japanese Acute Coronary
Э.Н. Ташкенбаева, Д.Х. Тогаев, Р.З. Мирзаев, Г.М. Ходжиметова, З.А. Насырова
Биология ва тиббиёт муаммолари, 2016, №2 (87) 191
Syndrom Study ГУ ассоциируется с повышением
риска общей смертности при остром инфаркте
миокарда (ОИМ) [25]. В то же время в послед-
них рекомендациях Европейского общества кар-
диологов (ESC), посвященных наиболее значи-
мым заболеваниям и синдромам, сывороточный
уровень МК при стратификации кардиоваску-
лярного риска не учитывается.
Гиперпродуцентами же МК являются: 1)
люди с врожденными энзимопатиями (повыше-
ние
активности фосфорибозил-пирофосфат-
синтазы,
дефицит
гипоксантин-гуанил-
фосфорибозил-трансферазы (синдром Kelley -
Seegmiller)) и болезнями накопления (гликогеноз
Гирке); 2) пациенты с различными новообразо-
ваниями; 3) пациенты принимающие цитостати-
ки. Вторичная продукционная гиперурикемия
отмечается также у лиц с врожденными порока-
ми сердца и эритроцитозом, с тяжелым псориа-
зом, саркоидозом, акромегалией, при гемолити-
ческой и пернициозной анемиях, лучевой болез-
ни, гемоглобинопатиях, злоупотреблении бога-
той пуринами пищей и некоторых заболеваниях
печени. Смешанный тип гиперурикемии отмеча-
ется при застойной СН (как будет сказано далее,
при этом преобладает продукционный меха-
низм), ожирении, гипотиреозе и гиперпарати-
реозе, гестозах, алкоголизме, обезвоживании.
Рост заболеваемости атеросклерозом и по-
дагрой с возрастом, более раннее их развитие и
частое сочетание, клиническая значимость этой
ассоциации, общность или подобие риск-
факторов (демографических, антропометриче-
ских, метаболических, провоспалительных) - все
это побуждает исследователей оценить роль и
место собственно ГУ в кардиоваскулярном кон-
тинууме [2,17,21,8].
Преждевременное и быстрое развитие ате-
росклероза у больных подагрой побуждает изу-
чать влияние ГУ на ранние его этапы - оксида-
тивный стресс и эндотелиальную дисфункцию
[11,15,25].
Оксидативный стресс, как известно-одно
из важнейших начальных звеньев кардиоваску-
лярного континуума, и его предотвращение или
преодоление снижает риск развития атероскле-
роза. Антиоксидантные свойства МК и ее солей
состоят в способности инактивировать суперок-
сид-анион, гидроксидные радикалы и синглет-
ный кислород, предотвращать деградацию вне-
клеточной супер оксиддимутазы. Установление
этих данных позволило F.Nietoet al. (2000) [22],
R.J. Johnson et al. (2003) и другим исследовате-
лям [4,21] рассматривать ГУ как один из ком-
пенсаторных механизмов атерогенеза. Однако в
других исследованиях было показано, что при
снижении содержания в крови других антиокси-
дантов МК и ураты обладают прооксидантны-
ми/провоспалительными свойствами: накопле-
ние их активирует специфический фермент –
митоген
активированную
протеин
киназу
(МАПК). За этим следует индукция ядерного
фактора NF-kB и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2),
что сопровождается локальной гиперпродукцией
тромбоксана А
2
, тромбоцитарного фактора роста
(PGF), а также моноцитарного хемоаттрактант-
ного протеина -1 [5].
Усиленная продукция моноцитами, мак-
рофагами, нейтрофилами, синовиоцитами и
остеобластами фактора некроза опухоли альфа
(TNF-α) и интерлейкинов IL-1β, ІL-6 и ІL-8 от-
мечается не только при тканевом (суставном)
подагрическом воспалении, но и при бессимп-
томной гиперурикемии. Такой цитокиновый
дисбаланс, как известно, способствует наруше-
нию эндотелиальной функции и нестабильности
уже имеющихся атеросклеротических бляшек. В
исследованиях M. Kato et al. [18], D. Erdogan et
al. [22] было показано, что при отсутствии ко-
морбидных состояний ГУ ослабляет активность
NO-синтетазы и, соответственно, способность
сосудов к вазодилатации.
Кроме того, повышение сывороточной
концентрации МК стимулирует пролиферацию
гладкомышечных клеток сосудов. Опосредован-
ность этого эффекта ГУ действием на PGF была
показана в 1991 г. G.N. Rao et al. [23]. Впослед-
ствии J. Kanelis et al. (2003) продемонстрировали
стимулирующее влияние МК на продукцию
MCP-1 гладкомышечными клетками сосудистой
стенки, опосредованное влиянием на МАПК и
ЦОГ-2 [17].
МК в организме человека является конеч-
ным продуктом обмена пуринов, а источниками
для ее образования служат продукты питания и
метаболизм нуклеотидов. Ключевой фермент
обмена рибозы - ксантиноксидаза (КО) -
обеспечивает образование сначала ксантина из
гипоксантина, а затем из ксантина - МК [5]. В
работах U. Landmesser, [1,17].было показано ее
участие в синтезе некоторых оксидантов, инду-
цирующих ДЭ. Другими исследователями полу-
чены данные о преодолении окислительного
стресса и улучшении эндотелиальной функции
на фоне применения блокатора ксантиноксидази
аллопуринола - как у пациентов с хронической
сердечной недостаточностью (ХСН) [11], так и у
больных СД 2-го типа с мягкой АГ. В ряде работ
было даже показано, что применение аллопури-
нола способствует снижению риска кардиовас-
кулярных осложнений - при идиопатической ди-
латационной кардиомиопатии (ДКМП) и при
аортокоронарном шунтировании (в рандомизи-
рованном клиническом исследовании). Однако
Маркеры гиперурикемии как фактор риска и предикторы сердечно-сосудистых заболеваний
192 Проблемы биологии и медицины, 2016, №2 (87)
доказательная база на сегодня не является доста-
точной для того, чтобы в международных кли-
нических рекомендациях оговаривалось приме-
нение аллопуринола для первичной или вторич-
ной профилактики ССЗ.
Подагрой страдает не более 2 % взрослого
населения Земли, причем в возрасте до 70 лет
мужчины заболевают в 20 раз чаще, чем женщи-
ны. Среди мужчин 55-65 лет подагрой больны
около 4,5-6 %. В исследовании MONICA была
доказана связь ГУ с общей и сердечно-
сосудистой смертностью у мужчин [16]. Мень-
шая в целом распространенность ГУ и подагры у
женщин репродуктивного возраста объясняется
прежде всего урикозурическим эффектом эстро-
генов. Даже после наступления менопаузы у
здоровых женщин уровень МК в крови в сред-
нем на 1 мг/дл ниже, чем у мужчин [20]. Именно
у женщин ГУ определена как независимый фак-
тор кардиоваскулярного риска - по результатам
исследований NHANES и ARIC [19].
Итак, риск ГУ и подагры увеличивается с
возрастом, при этом возрастает вклад коморбид-
ности и фармакотерапии, в том числе сердечно-
сосудистых и почечных заболеваний, в их разви-
тие, а также формируется порочный круг. Акту-
альность проблемы определяется ростом показа-
телей их распространенности и заболеваемости,
в том числе в молодом трудоспособном воз-
расте.
В 1966 г. P.L. Canon et al. показали, что
практически у всех больных с АГ, сочетающейся
с СН или почечной недостаточностью, отмечает-
ся ГУ [25]. И спустя 40 лет в обзоре исследова-
ний, опубликованном в European Journal of Heart
Failure, повышение уровня МК в крови опреде-
ляется как «постоянный признак метаболическо-
го дисбаланса в рамках патофизиологии СН»
[24]. В 2007 г. H. Gullu et al. представили сооб-
щение о связи ГУ с развитием микрососудистой
коронарной недостаточности у больных идиопа-
тической ДКМП [25]. Сывороточный уровень
МК был оценен у 19 мужчин и 10 женщин
(средний возраст около 57 лет), у всех отмеча-
лись снижение фракции выброса левого желу-
дочка < 45 % и интактные коронарные сосуды
(по данным ангиографии). Стандартная терапия
по поводу СН включала карведилол, дигоксин,
лизиноприл, спиронолактон, фуросемид и аспи-
рин. В исследование не включались курильщи-
ки, пациенты с аритмиями и пациенты с сыворо-
точным уровнем креатинина> 1,8 мг/дл. В зави-
симости от показателя резерва коронарного кро-
вотока, оцененного по данным трансторакальной
эхокардиографии (тест с дипиридамолом), паци-
енты были разделены на 2 группы. Уровень МК
в крови оказался значительно более высоким в
группе сниженного коронарного резерва (7,57 ±
2,56 мг/дл - vs 4,8 ± 0,8 мг/дл; p = 0,000), была
установлена сильная обратная корреляционная
связь между показателями урикемии и коронар-
ного резерва (r = –0,570; p = 0,001). Обратная
корреляционная связь отмечена также между
показателями коронарного резерва и содержания
азота мочевины, креатинина и уровнем высоко-
чувствительного С-реактивного белка, но логи-
стический регрессионный анализ показал, что
уровень МК является единственным независи-
мым предиктором снижения коронарного резер-
ва у данной категории пациентов (p = 0,015).
Снижение коронарного резерва у пациентов с
идиопатической ДКМП и ГУ исследователи
объясняют повреждающим действием на эндо-
телий свободных кислородных радикалов, что
является результатом высокой активности ксан-
тиноксидазы: «порочный круг эндотелиальной
дисфункции, капиллярной эндотелиальной гипо-
ксемии и продукции свободных радикалов, воз-
можно, ухудшает прогноз у пациентов с идиопа-
тической ДКМП». Интересно, что снижение ко-
ронарного резерва ассоциировалось с более низ-
ким содержанием общего холестерина, холесте-
рина липопротеидов низкой плотности и триг-
лицеридов, что отмечали и другие исследовате-
ли. Допускается, что ингибирование ксантинок-
сидази аллопуринолом может улучшать микро-
сосудистый коронарный кровоток у больных
идиопатической ДКМП.
В более раннем исследовании M. Сicoira et
al. (2002) были получены данные о связи ГУ с
развитием диастолической дисфункции левого
желудочка у больных с ишемической ДКМП.
По мнению большинства исследователей,
целесообразность дальнейшего изучения патоге-
нетической и особенно прогностической роли
ГУ при ССЗ не вызывает сомнений. Доступность
определения сывороточного уровня МК в обыч-
ной врачебной практике должна привлечь осо-
бое внимание к этому маркеру состояния паци-
ентов. А кроме того, высокая активность ксан-
тиноксидаза, усиливающая оксидативный стресс
и проявляющаяся ГУ, может рассматриваться
как новая терапевтическая мишень при ССЗ, в
частности при ранней постинфарктной стено-
кардии (РПС) [25].
Все это указывает на необходимость более
раннего выявления ГУ у больных РПС для про-
ведения профилактических мероприятий, преду-
преждающих развитие коронарных катастроф.
Это позволяет выявить особенности заболевания
у каждого индивидуума и открывает дополни-
тельные возможности прогнозирования тяжести
клинического течения РПС, сочетающейся с ГУ
[6,7,12,13].
Э.Н. Ташкенбаева, Д.Х. Тогаев, Р.З. Мирзаев, Г.М. Ходжиметова, З.А. Насырова
Биология ва тиббиёт муаммолари, 2016, №2 (87) 193
Изложенные современные литературные
данные, указывают на важность изучения роли
ГУ как причины ЭД и окислительного стресса в
патогенезе РПС [9,10]. Высказана гипотеза, что
ГУ действительно может влиять на клинические
исходы поражений сосудов, в связи с чем разра-
ботка методов прогнозирование с использовани-
ем маркеров нарушенного пуринового обмена
будет способствовать профилактике сердечно-
сосудистых катастроф при РПС.
Литература:
1.
Аляви А.Л., Ташкенбаева Э.Н. Клинические
особенности острого инфаркта миокарда в зави-
симости от уровня в крови мочевой кислоты
//Вестник врача-Самарканд 2009-№5-с.132-138.
2.
Арутюнов Г. П., Розанов А. В. Неосложнен-
ный острый инфаркт миокарда с элевацией сег-
мента ST. Современные стандарты диагностики и
лечения // Сердце: Журн. для практ. врачей. –
2006. -Т. 4, № 2 (20). - С. 60-80.
3.
Гуревич М.А. Хроническая сердечная недо-
статочность: Руководство для врачей. - 5-е изд.
перераб. и доп. - М.: Практическая медицина,
2008. - 414 с.
4.
Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Оксид азота и
сердечная недостаточность // Тер.арх. – 2006. –
№ 11. – С. 62–68.
5.
Заборовский А.Б., Бедина С.А., Мартемянов
В.Ф., Стажаров М.Ю. Особенности энзимного
профиля крови у больных подагрой в зависимо-
сти от клинических особенностей заболевания //
Клин.фармакол. и терапия. – 2008. – № 13. – С.
71-73.
6.
Заславская Р. М., Лилица Г. В. Метаболиче-
ская терапия в комплексном лечении больных
ИБС // Клин.мед. – 2010. – № 6. – С. 8-10.
7.
Лапкина Н.А., Баранов А.А., Барскова В.Г. и
др. Маркеры активации эндотелия сосудов при
подагре // Тер.архив. - 2006. - № 5. - С. 62-65.
8.
Мавлянов И.Р., Абдуллаев А.К. Патогенети-
ческое значение гиперурикемии в формировании
и развитии патологических процессов обуслов-
ленной метаболическим синдромом // Кардиоло-
гия. – 2013. – №5. – С. 87-91.
9.
Мазур Н.А. Терапия больных хронической
ишемической болезнью сердца и реальное состо-
яние проблемы в практическом здравоохранении
// Клин.мед. – 2007. – №8. – С.19–25.
10.
Марков Х.М. Молекулярные механизмы
дисфункции сосудистого эндотелия // Кардиоло-
гия. – 2006. – №12. – С. 62–72.
11.
Метельская В.А, Гуманова Н.Г. Скрининг-
метод определения уровня метаболитов оксида
азота в сыворотке крови // Клин.лаб. диагности-
ка. – 2006. – №6. – С. 15–18.
12.
Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Кардиореналь-
ный синдром (почечный фактор и повышение
риска сердечно–сосудистых заболеваний) //
Клин.фармакол. и терапия. – 2006. – № 3. – С. 16.
13.
Насонов Е.Л., Насонова В.А., Барскова В.Г.
Механизмы развития подагрического воспаления
// Тер.арх. – 2006. – № 6. – С. 77-84.
14.
Покровский В.И., Виноградов Н.А. Оксид
азота, его физиологические и патофизиологиче-
ские свойства // Тер.арх. – 2006. – № 1. – С. 82-
87.
15.
Покровский М.В.,. Покровская Т.Г, Кочка-
ров В.И., Артюшкова Е.Б. Эндотелиопротектив-
ные эффекты L-аргинина при моделировании де-
фицита окиси азота // Экспер. и клин.фармакол. -
2008. -Т. 71, № 2. - С. 29-31.
16.
Ревматология: национальное руководство,
2008.
17.
Ташкенбаева Э.Н., Аляви А.Л., Тогаев Д.Х.
Бессимптомная гиперурикемия: патогенетиче-
ские аспекты, клиника, прогнозирование и кор-
рекция /ФАН.- Ташкент 2014.- 176с.
18.
Швалев В.Н. Возрастные изменения регуля-
торных механизмов сердечно–сосудистой систе-
мы и значение синтазы оксида азота в норме и
при патологии // Кардиология. – 2007. – № 5. - С.
67-72.
19.
Штегман О.А., Ю.А.Терещенко «Систоличе-
ская и диастолическая дисфункции левого желу-
дочка - самостоятельные типы сердечной недо-
статочности или две стороны одного процесса? ».
«Кардиология»,2006, №2, стр 25-27
20.
Якунина И.Я., Барскова В.Г., Насонова В.А.
Эффективность аллопуринола у больных с то-
фусной подагрой и хронической почечной недо-
статочностью // Тер.архив. - 2006. - № 6. - С. 88-
91.
21.
Doehner W., Anker S.D. Uric acid in a chronic
heart failure // Semin. Nephrol. - 2006. - Vol. 25. - P.
61-66.
22.
Erdogan D., Gulu H., Galiskan M. Coronary
flow reserve and coronary microvascular functions
are strongly related to serum uric acid concentrations
in healthy adults // Coron. Artery Dis. - 2006. - Vol.
17, № 1. - P. 7-14.
23.
Farquharson C., Butler R., Hill A. et al. Allopu-
rinol improves endothelial dysfunction in chronic
heart failure // Circulation. - 2006. - Vol. 106. - P.
221-226.
24.
Garcia Puig J, Ruilope LM: Uric acid as a car-
diovascular risk factor in arterial hypertension. J
Hypertens 2007, 17:869–872.
25.
Gullu H., Erdogan D., Caliskan M. et al. Eleva-
ted serum uric acid levels impair coronary microvas-
cular function in patients with idiopathic dilated car-
diomyopathy // Eur. J. of Heart Failure. - 2007. -
Vol. 9. - P. 466-468.
