Доктор ахборотномаси № 1—2020
127
DOI: 10.38095/2181-466X-2020931-127-130 УДК: 618.3-008.6-06
МЕТОДЫ ПРОФИЛАКТИКИ ПРЕЭКЛАМПСИИ, АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
Х. Н. Негматшаева
Андижанский государственный медицинский институт, Андижан, Узбекистан
Ключевые слова:
преэклампсия, беременность, акушерские осложнения, профилактика.
Таянч сўзлар:
преэклампсия, ҳомиладорлик, акушерлик асоратлари, олдини олиш чоралари.
Key words:
preeclampsia, pregnancy, obstetric complications, prevention.
ПРЕЭКЛАМПСИЯ ПРОФИЛАКТИКАСИ УСУЛЛАРИ, ДОЛЗАРБ МУАММОЛАРИ
Х. Н. Негматшаева
Андижон давлат тиббиѐт институти, Андижон, Ўзбекистон
PREЕCLAMPSIA PREVENTION METHODS, ACTUAL ISSUES
H. N. Negmatshaeva
Andijan state medical institute, Andijan, Uzbekistan
Преэклампсия является мультисистемным расстройством, которое осложняет 3-5%
беременностей и остается одной из основных причин материнской и неонатальной заболе-
ваемости и смертности. Данная патология характеризуется гипертензией и протеинурией
после 20 недель беременности и часто приводит к эндотелиальной дисфункции и акушер-
ским осложнениям в дальнейшем [1;2]. До сегодняшнего дня не существует эффективной
профилактической терапии, и роды остаются единственным подходом к профилактике ма-
теринской заболеваемости и смертности. Однако это обычно достигается за счет прежде-
временных родов и связанных с ними осложнений и патологических процессов, которые
вовлекаются в последующем [3].
Хотя было предложено множество механизмов для патогенеза преэклампсии, анома-
лии в следующих процессах в целом были приняты следующие: ангиогенез, повреждение
эндотелия, окислительный стресс и воспаление.
Считается, что ангиогенный дисбаланс проангиогенных и антиангиогенных факторов
играет роль при преэклампсии. Было показано, что два антиангиогенных фактора, раствори-
мая Fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1) и растворимый эндоглин (sEng), связывают ан-
гиогенные факторы, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактор роста плаценты
(PlGF) в обращении и подавить их последствия [4]. Избыточная экспрессия этих антиангио-
генных факторов приводит к преэклампсии, подобной состоянию на животных моделях, и
снижение уровня sFlt-1 в крови ниже критического порога устраняет патологические при-
знаки преэклампсии. Известно, что у людей как sFlt-1, так и sEng резко возрастают за не-
сколько недель до начала клинических проявлений преэклампсии [5;6;7].
Ангиогенный дисбаланс может представлять собой «последний общий путь», ответ-
ственный за выражение клинических признаков преэклампсии. Триггер для каскада собы-
тий, приводящих к преэклампсии, остается неизвестным и может включать иммунологиче-
скую, воспалительную или генетическую восприимчивость. Конечным результатом являет-
ся чрезмерное высвобождение вазоактивных факторов, цитокинов и материнской эндотели-
альной дисфункции, которая затем запускает клиническую стадию материнского синдрома.
Эндотелиальная дисфункция, окислительная травма и воспаление.
Есть данные из нескольких исследований, что преэклампсия сопровождается повре-
ждением эндотелия. Это приводит к нарушению расслабления сосудов и активации тромбо-
цитов, которая связана с воспалением и окислительным дисбалансом. При преэклампсии
активация воспалительного каскада, возникающаяся при нормальной беременности, еще
более усиливается. Маркеры воспаления, такие как высокочувствительный С-реактивный
белок (hs-CRP), повышены у пациентов, у которых впоследствии развивается преэклампсия.
Кроме того, преэклампсия связана с повышенными цитокинами, такими как фактор некроза
Х. Н. Негматшаева
Доктор ахборотномаси № 1—2020
128
опухоли-
α,
интерлейкин-6 (IL-6) и IL-12. Они активируют воспалительный каскад и увели-
чивают образование свободных радикалов и окислительный стресс, тем самым способствуя
повреждению эндотелия [9].
В дополнение к дислипидемии, связанной с преэклампсией, исследования показали
увеличение количества антител к окисленной форме ЛПНП у пациентов с преэклампсией,
что согласуется с окислительным стрессом и сходно с изменениями, отмеченными при ате-
росклеротическом заболевании. Кроме того, преэклампсия связана с подавлением пути ге-
моксигеназы-1 (HO-1) / оксида углерода. HO-1 является индуцибельным ферментом с про-
тивовоспалительными и цитопротекторными свойствами и обладает защитным действием
против окислительного стресса в сосудистой системе.
Хотя преэклампсия является уникальной для беременности, она имеет общие биологи-
ческие и патологические сходства, а также многие факторы риска (например, ожирение,
диабет, дислипидемия, гипертензия и т. д.) с сердечно-сосудистыми заболеваниями у взрос-
лых (ССЗ). Дисфункция эндотелия и воспаление являются основными механизмами иници-
ации и прогрессирования как атеросклероза, так и преэклампсии. Кроме того, по данным
зарубежных авторов преэклампсия является либо ранним проявлением сердечно-
сосудистых заболеваний, не связанных с беременностью, либо фактором риска развития
сердечно-сосудистых заболеваний в будущем. Эта связь продемонстрирована в исследова-
ниях, которые показали, что диагноз преэклампсии в 2-3 раза увеличивает риск развития у
пациента гипертонии, ишемического инсульта и сердечных заболеваний. Более того, тя-
жесть и гестационный возраст при диагностике преэклампсии являются важными фактора-
ми, определяющими риск развития ССЗ в будущем. Пациенты с тяжелой преэклампсией
имеют более высокий риск по сравнению с пациентами с легкой формой заболевания
(относительный риск [ОР] 5,4 95% доверительный интервал [ДИ] 4,0–7,3 для тяжелой пре-
эклампсии против 2,0 95% ДИ 1,8–2,2 для легкой преэклампсии). Точно так же ОР смерти
от ССЗ в более позднем возрасте составляет 9,54 (95% ДИ 4,5–20,26), если преэклампсия
произошла менее чем через 34 недели, по сравнению с 2,14 (95% ДИ 1,29–3,57) для пациен-
тов, у которых была преэклампсия в срок [9;10].
Многочисленные попытки первичной и вторичной профилактики преэклампсии с ис-
пользованием различных добавок и лекарств не увенчались успехом. Было обнаружено, что
применение антигипертензивных препаратов у женщин с хронической гипертензией, кото-
рые подвержены более высокому риску преэклампсии, лучше контролирует тяжелую арте-
риальную гипертензию без снижения риска преэклампсии. Добавки с рыбьим жиром, каль-
цием или антиоксидантами, витаминами С и Е, не показали какой-либо пользы в снижении
частоты рецидивов или тяжести преэклампсии. Низкие дозы аспирина путем селективного
ингибирования выработки вазоконтрактивного тромбоксана А2 без воздействия на вазоре-
лаксант простациклин, как полагают, защищают сосудистую сеть и предотвращают преэк-
лампсию. Тем не менее, преимущества низких доз аспирина в профилактике преэклампсии
не были подтверждены многочисленными крупными рандомизированными исследования-
ми, в которых участвовали женщины как высокого, так и низкого риска. Недавно Перина-
тальный антиагрегантный обзор группы международных исследований провел индивиду-
альный мета-анализ эффективности антиагрегантов (преимущественно аспирина) для про-
филактики преэклампсии у отдельных пациентов [11]. Они включили 31 рандомизирован-
ное исследование с участием 32 217 женщин и обнаружили небольшое преимущество в сни-
жении уровня преэклампсии [ОР развивающейся преэклампсии 0,90 (95% ДИ 0,84–0,96)].
Когда эффект аспирина оценивали в соответствии с тем, когда он был начат, метаанализ по-
казал, что польза от приема аспирина в низких дозах достигалась только тогда, когда он был
начат до 16-недельного гестационного возраста, без каких-либо преимуществ, если аспирин
начинался после этого.
В целом, испытания, касающиеся профилактики преэклампсии, были отрицательны-
ми, противоречивыми или недостаточно убедительными, чтобы привести к широкому при-
Обзор литературы
Доктор ахборотномаси № 1—2020
129
нятию какой-либо конкретной стратегии.
Вопреки опыту с преэклампсией, ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил-
кофермент A (HMG-CoA) редуктазы или статины играют важную роль в первичной и вто-
ричной профилактике сердечно-сосудистой смертности и других сердечно-сосудистых со-
бытий через плейотропные и липид- понижающие действия; и их использование для этих
показаний широко признано. Свойства и механизмы действия статинов делают их весьма
перспективными кандидатами для профилактики преэклампсии.
Используя модели преэклампсии на животных, было отмечено, что ежедневное введе-
ние липостата грызунам, которые входили в группу риска по преэклампсие, улучшает их
аномальный сосудистый профиль, понижает кровяное давление и восстанавливает ангио-
генный баланс. Кроме того, липостат усиливал экспрессию NOS3 в сосудистой сети, восста-
навливал баланс HO-1 / CO и предотвращал повреждение почек. Эти преимущества наблю-
дались без влияния на уровень материнского холестерина и без увеличения скорости ре-
зорбции щенка или различий в весе при рождении щенка. На самом деле липостат предот-
вращал ограничение роста, связанное с преэклампсией, на этих моделях на животных. Спо-
собность статинов восстанавливать ангиогенный баланс в настоящее время проверяется на
доказательной концепции «Испытание StAmP», в котором участвуют субъекты в Велико-
британии [11].
Также известно, что статины обладают противовоспалительными свойствами и, как
было показано, снижают hs-CRP (37%) параллельно со снижением сердечно-сосудистой
смертности и заболеваемости даже у пациентов с нормальным уровнем холестерина. Стати-
ны также корректируют дисбаланс в ответах цитокинов Th1 / Th2, наблюдаемых при преэк-
лампсии (статины уменьшают провоспалительные цитокины Th1, такие как TNF-
α,
IL-1, IL-
2, IFN-
γ,
и увеличивают Th2 противовоспалительные цитокины такие как IL-4, IL 10). Эти и
другие плейотропные действия в отношении образования свободных радикалов кислорода,
пролиферации клеток гладких мышц и иммуномодулирующих эффектов делают статины
весьма перспективными кандидатами для профилактики и / или лечения преэклампсии. Од-
нако попытки предотвратить преэклампсию и другие осложнения беременности, основан-
ные на патофизиологических путях, ранее провалились. Следовательно, правастатин далек
от клинической применимости, прежде чем в клинических испытаниях будет показана
определенная польза.
Вопросы, касающиеся тератогенности статинов всегда оставались актуальными, одна-
ко постмаркетинговый надзор за ловастатином и симвастатином (двумя липофильными ста-
тинами), опубликованный Merck, не выявил связи между ранним воздействием статинов на
беременность и неблагоприятным исходом беременности или врожденными аномалиями.
Несмотря на это, X-категоризация не подвергалась сомнению или адекватно исследовалась,
потому что до сих пор не было причин использовать статины при беременности.
Заключение.
Многочисленные клинические испытания с использованием различных
добавок и лекарств не смогли предотвратить преэклампсию или ее осложнения. С другой
стороны, было показано, что статины в различных доклинических и клинических исследо-
ваниях устраняют специфический ангиогенный дисбаланс во время беременности, связан-
ный с преэклампсией, восстанавливает общее состояние эндотелия и предотвращает окис-
лительное и воспалительное повреждение; действия, которые обеспечивают биологическое
правдоподобие для использования статинов в профилактике преэклампсии. Несмотря на его
классификацию категории X, статины не были продемонстрированы как тератогенный в
исследованиях на животных и людях. Кроме того, данные зарубежных авторов долгосроч-
ных исследований сердечно-сосудистой системы у небеременных женщин и мужчин свиде-
тельствуют о благоприятной безопасности матери и фармакокинетических профилях. Тем
не менее, знания о применении статинов во время беременности ограничены. Исходя из
этого, вопрос о применении статинов в акушерской практике остается актуальным и подле-
жит дальнейшему изучению.
Х. Н. Негматшаева
Доктор ахборотномаси № 1—2020
130
Использованная литература:
1. Анализ причин материнской смертности: Руководство для врачей. Под ред. проф. А.П. Милованова. М:
МДВ 2008. С. 228.
2. Милованов А.П., Кириченко А.К. Цитотрофобластическая инвазия — ключевой механизм развития
нормальной и осложненной беременности. Красноярск 2009. С. 211.
3. Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е.. Преэклампсия: Руководство. М: ГЭОТАР-Медиа 2010. С. 576.
4. Askie LM, Duley L, Henderson-Smart DJ, Stewart LA, PARIS Collaborative Group Antiplatelet agents for
prevention of pre-eclampsia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet. 2007;369:1791–1798 [на англ.
яз.].
5. Brosens I.А., Robertson W.B., Dixon H.G. The physiological response of the vessels of the placental bed to
normal pregnancy. J Pathol Bacteriol 1967; 93: 569—579 [на англ. яз.].
6. Burger D., Touyz R.M. Cellular biomarkers of endothelial health: microparticles, endothelial progenitor cells,
and circulating endothelial cells. Am Soc Hypertension 2012; 6: 2: 85—99 [на англ. яз.].
7. Dekker G., Robillard P.Y., Roberts C. The etiology of preeclampsia: the role of the father. J Reprod Immunol
2011; 89: 2: 126—32 [на англ. яз.].
8. Lamarca B. Endothelial dysfunction. An important mediator in the pathophysiology of hypertension during pre
-eclampsia. Minerva Ginecol 2012; 64: 4: 309—320 [на англ. яз.].
9. Marusic J., Prusac I.K., Tomas S.Z., Karara J.R., Roje D. Expression of inflammatory cytokines in placentas
from pregnancies complicated with preeclampsia and HELLP syndrome. J Matern Fetal Neonatal Med 2013;
26: 7: 680—685 [на англ. яз.].
10. Meekins J.W., Pijnenborg R., Hanssens M., McFadyen I.R., van Asshe A. A study of placental bed spiral arter-
ies and trophoblast invasion in normal and severe pre-eclamptic pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101:
669—674 [на англ. яз.].
11. Wang A., Rana S., Karumanchi S.A. Preeclampsia: the role of angiogenic factors in its pathogenesis. Physiolo-
gy (Bethesda) 2009; 24: 147—158.
Обзор литературы
