39
«NEVROLOGIYA»—3(87), 2021
ОБЗОР
Полинейропатии, или множественные поражения перифе-
рических нервов, являются широко распространенными за-
болеваниями. Высокая подверженность дистальных участ-
ков нервов различным патологическим факторам легко объ-
яснима особенностями строения нервных клеток. Пита-
ние и остальные метаболические процессы в отростках пе-
риферических нервов осуществляются за счет аксоплазма-
тического тока веществ из тела клетки посредством специ-
альной транспортной системы. А так как длина отростков во
много тысяч раз превышает размеры самого тела нейрона,
то концевые участки нервов являются чрезвычайно уязви-
мой зоной. При этом основными патогенетическими процес-
сами чаще всего являются аксонопатия или демиелинизация
нервных волокон.
Множество нозологических форм полинейропатий объяс-
няется тем, что, по сути, это заболевание – проявление си-
стемного страдания периферической нервной системы при
различных неблагоприятных условиях. При этом, несмотря
на разнообразие клинических проявлений, синдромальная
диагностика полинейропатий не вызывает сложностей. Для
синдрома полинейропатии характерно наличие:
– слабости и/или атрофии мышц;
– снижения или выпадения сухожильных рефлексов;
– снижения чувствительности по полинейропатическому типу;
– болевого синдрома в дистальных отделах конечностей;
– вегетативных нарушений в виде расстройств деятельно-
сти сердечно-сосудистой, мочевыделительной систем, желу-
дочно-кишечного тракта (ЖКТ), потоотделения и сексуальной
функции.
Одними из ключевых критериев, позволяющих выделить
полинейропатии из всего спектра поражений перифериче-
ской нервной системы, являются преимущественно дис-
тальное поражение и относительная симметричность пато-
логического процесса.
Но если диагностика полинейропатии как синдрома, по
мнению большинства неврологов, не вызывает значитель-
ной клинической сложности, то выделение этиологического
фактора, послужившего причиной развития этого процесса,
напротив, является относительно трудной задачей. В ряде
случаев нозологическая принадлежность полинейропатии
так и остается невыясненной. Во многих работах утвержда-
ется, что в неспециализированных клиниках количество по-
линейропатий неуточненной этиологии достигает 50%, а в
специализированных – 25% случаев.
При этом поиск причины полинейропатии никак нельзя
считать избыточным. Неоспоримым фактом является необ-
ходимость выделения этиологического фактора как основ-
ного определяющего момента для выработки терапевтиче-
ской стратегии.
Алгоритм диагностики полинейропатий может быть
следующим:
1. Сбор анамнеза.
2. Неврологический осмотр.
3. Общий осмотр.
4. Электронейромиография (ЭНМГ).
5. Лабораторные методы исследования.
6. Инструментальные методы исследования.
7.Исследование цереброспинальной жидкости.
8. Биопсия нервов.
УДК 616.1/.9
ПРИМЕНЕНИЕ ЛАМОТРИДЖИН В ФАРМАКОТЕРАПИИ
ПРИ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ И БОЛЕВЫХ СИНДРОМОВ
Маджидова Ё.Н., Амридинова Ф. Ш.
Ташкентский педиатрический медицинский институт
Ключевые слова: ламотриджин,полиневропатия, боли при невралгии, купирование болевого синдрома,комплексная реа-
билитация
При сборе анамнеза в первую очередь необходимо обра-
тить внимание на недавно перенесенные инфекционные за-
болевания, длительный прием лекарственных средств, ус-
ловия работы и проживания, в частности, контакт с токсиче-
скими веществами. Семейный анамнез, наличие известных
соматических заболеваний и особенности питания также яв-
ляются определяющими факторами диагностического по-
иска. Ввиду высокой распространенности алкогольной по-
линейропатии необходимо особое внимание уделить свиде-
тельствам хронической алкогольной интоксикации. Немало-
важными диагностическими признаками являются скорость
развития симптомов полинейропатии, течение заболева-
ния и их связь с произошедшими жизненными событиями.
Неврологический осмотр пациента предусматривает как
выявление симптомов, характерных для полинейропа-
тий, так и выделение ведущей формы данной патоло-
гии. Среди проявлений полинейропатий принято выде-
лять моторные, сенсорные и вегетативные группы при-
знаков. При этом каждая из этих групп может прояв-
ляться как негативными, так и позитивными симптомами.
В ходе неврологического осмотра при неясном харак-
тере полинейропатии необходима пальпация доступ-
ных нервных стволов. Их утолщение может быть свиде-
тельством специфических видов полинейропатий (при ле-
пре, саркоидозе, болезни Рефсума и т.д.). Обследова-
ние других систем и функций нервной системы также мо-
жет дать возможность поставить нозологический диагноз.
Общий осмотр пациента с полинейропатией в условиях не-
врологического приема по большей части предусматривает
осмотр кожных покровов и слизистых, исследование лимфа-
тических узлов, пальпацию живота и измерение АД и пульса.
Наличие отклонений в данных осмотра, свидетельствую-
щее о соматической патологии или интоксикации, требует
привлечения специалистов соответствующего профиля.
ЭНМГ является одним из наиболее чувствительных ме-
тодов диагностики полинейропатий и помогает выя-
вить даже субклинические формы. В то же время этот ме-
тод исследования определяет неспецифические измене-
ния и не может быть единственным при выставлении но-
зологического диагноза. Стимуляционная ЭНМГ позво-
ляет оценить скорость и качество проведения импуль-
сов по сенсорным и моторным волокнам перифериче-
ских нервов, что необходимо для определения уровня и ха-
рактера (аксонопатии или демиелинизации) поражения.
Лабораторные методы исследования направлены на выяв-
ление, в первую очередь, метаболических и токсических на-
рушений у пациента. Кроме клинического анализа крови це-
лесообразно рекомендовать исследование уровня моче-
вины, креатинина, гликированного гемоглобина, проведение
печеночных проб, ревмопроб. При подозрении на интоксика-
цию необходимо проведение токсикологического скрининга.
При наличии показаний применяются инструментальные ме-
тоды исследования соматического статуса, которые вклю-
чают рентгенографию, ультразвуковое исследование и т.д.
Отдельно следует отметить способы исследования вегета-
тивной нервной системы, из которых наиболее доступной
и информативной является кардиоинтервалография. Она
позволяет судить как о состоянии вегетативной иннерва-
ции, так и об эффективности ее регулирующего влияния.
«NEVROLOGIYA»—3(87), 2021
40
ОБЗОР
К лекарственным препаратам, которые в сравнении с дру-
гими доказали свое преимущество в терапии полинейропа-
тии особенно при наличии болевого синдрома, относится ла-
мотриджин (Латригал).
Нейропатические и невралгические синдромы являются
одной из ведущих проблем не только неврологии, но и меди-
цины в целом. Это связано, с одной стороны, с вовлечением
в комплекс вопросов клиники, диагностики и лечения данных
синдромов как неврологов, так и врачей других специально-
стей — эндокринологов, нейрохирургов, инфекционистов,
наркологов и др., а с другой стороны — с существенными ме-
дико-социальными последствиями упомянутых форм пато-
логии, приводящими к снижению трудоспособности или даже
инвалидизации больных.
Боль представляет собой эволюционно выработанный
процесс, возникающий при воздействии на организм ноци-
цептивных стимулов или в результате угнетения естествен-
ной противоболевой системы и характеризующийся инте-
грацией дискриминативно-сенситивного, мотивационно-аф-
фективного, нейроэндокринного и когнитивного компонентов
адаптационного ответа [5]. Рецепция, передача и анализ но-
цицептивной информации, а также формирование болевого
ощущения обеспечиваются центральными и перифериче-
скими нейрональными образованиями и состоят из цепи по-
следовательных процессов [5]:
1) трансдукция — процесс восприятия, трансформации и
кодирования ноцицептивной информации рецепторным ап-
паратом нервной системы с помощью специфических боле-
вых рецепторов (ноцицепторов);
2) трансмиссия — передача ноцицептивной информации
по нервным проводникам в интегративные центры ЦНС с
помощью афферентных волокон. В зависимости от актива-
ции афферентных волокон определенного диаметра разли-
чают разные типы болевых ощущений (острая или диффуз-
ная боль и др.). Ноцицептивная информация, первично инте-
грированная на сегментарном уровне спинного мозга, пере-
дается по спиноталамическому, спиноретикулярному и спи-
номезенцефальному трактам в головной мозг;
3) обработка поступившей информации на уровне голов-
ного мозга с помощью главного «компьютера» всей сомато-
сенсорной афферентной системы — вентробазаль-ного та-
ламического комплекса. При этом важнейшую роль в цен-
тральной регуляции болевой чувствительности играет также
ретикулярная формация. Через связи ретикулярной форма-
ции с гипоталамусом, базальными ядрами и лимбической си-
стемой реализуются нейроэндокринный и мотивационно-аф-
фективный компоненты боли;
4) перцепция (формирование болевого ощущения) проис-
ходит в коре головного мозга, в свою очередь определяя мо-
тивационно-аффективное поведение организма в ответ на
болевое воздействие.
Кроме того, длительная активация ноцицептивной си-
стемы сопровождается развитием хронической стрессорной
реакции, в реализации которой принимает участие гипотала-
мо-гипофизарно-адреналовая система.
Нейрохимические механизмы, обеспечивающие актива-
цию и ноцицептивной, и антиноцицептивной систем, вклю-
чают клеточные и системные механизмы и реализуются как
на уровне отдельного нейрона, так и путем изменения ней-
ромедиаторного баланса. Упомянутые механизмы включают:
А. Ноцицептивные механизмы:
1) активация нейрональных мембранных натриевых кана-
лов;
2) активация глутаматергической и катехоламинергиче-
ских нейромедиаторных систем.
Б. Антиноцицептивные механизмы: активация опиатной и
ГАМКергической нейромедиаторных систем.
Именно с воздействием на упомянутые механизмы свя-
заны наиболее перспективные пути фармакотерапии боле-
вых синдромов. В связи с вышеупомянутыми физиологиче-
скими компонентами проведения ноцицептивных стимулов
все формы болевых синдромов можно разделить на пери-
ферические и центральные [12].
К периферическим формам следует отнести:
— диабетическую, травматическую, токсическую, алко-
гольную, компрессионную (опухоль, инфильтрат) нейропа-
тии;
— демиелинизирующую полирадикулоневропатию;
— невралгию тройничного нерва;
— постгерпетическую невралгию;
— фантомные боли в конечностях и т.д.
К центральным формам относятся:
— болевые синдромы при рассеянном склерозе, болезни
Паркинсона;
— сирингомиелии;
— постишемические миелопатии;
— постинсультные болевые синдромы и т.д.
В то же время следует помнить, что при всех упомяну-
тых формах болевых синдромов в той или иной степени за-
действованы как центральные, так и периферические меха-
низмы [7, 12, 20], поэтому приведенная классификация но-
сит в известной мере условный характер. В то же время она
подчеркивает то обстоятельство, что оптимальное средство
анальгетической фармакотерапии упомянутых форм патоло-
гии должно обладать максимально комплексным антиноци-
цептивным действием, т.е. влиять: 1) на центральные и пери-
ферические компоненты ноцицептивных реакций; 2) на ней-
рональные и системные (нейромедиаторные) механизмы ре-
гуляции болевой чувствительности [4].
Основную роль в патогенезе невралгической и нейропа-
тической боли играют нарушения функционирования потен-
циалзависимых натриевых каналов нейронов. Как известно,
патофизиологической основой болевых синдромов являются
нарушения, связанные с генерацией и проведением ноци-
цептивного сигнала в нервных волокнах, а также процессы
контроля возбудимости ноцицептивных нейронов в структу-
рах головного и спинного мозга.
Нарушение генерации импульсов в периферических
нервах проявляется в виде эктопической активности (потен-
циалов действия сверхвысокой амплитуды). Эти разряды
возникают вследствие увеличения количества и изменения
структуры натриевых каналов на мембране нервных воло-
кон. Методом полимеразной цепной реакции установлено,
что повреждение нервов сопровождается изменениями в ре-
гуляции экспрессии генов, кодирующих различные типы на-
триевых каналов [3].
Как правило, изменение структуры и количества натрие-
вых каналов на мембране нервных волокон регистрируется
в зонах демиелинизации и регенерации нерва, невромах, а
также в нервных клетках дорсальных ганглиев, связанных с
поврежденными аксонами. Эктопические разряды, возника-
ющие в этих зонах, могут активировать соседние волокна,
создавая перекрестное возбуждение и усиливая афферент-
ный ноцицептивный поток [3, 4].
Описанный механизм характерен для всех типов болевых
синдромов, и, таким образом, возможность влияния на из-
мененные свойства натриевых каналов при болевых синдро-
мах представляет собой одну из наиболее актуальных и пер-
спективных задач с точки зрения эффективной патогенетиче-
ски обоснованной терапии.
В целом фармакотерапия нейропатических и невралгиче-
ских болевых синдромов является сложной и в полной мере
не решенной проблемой. Наряду с лечением основного забо-
левания важнейшую роль в данной ситуации играет обезбо-
ливающая терапия, направленная на устранение или осла-
бление тех или иных механизмов активации ноцицептивных
реакций. При этом во многих случаях обезболивание следует
41
«NEVROLOGIYA»—3(87), 2021
ОБЗОР
рассматривать не просто как симптоматическое лечение, а
в определенной мере и как патогенетическое воздействие,
нормализующее стрессзависимые нарушения центральных
регуляторных процессов, связанные с болевой реакцией и
усугубляющие клиническую картину основного заболевания.
Кроме того, адекватная обезболивающая фармакотерапия
способствует нормализации психоэмоционального состоя-
ния и улучшает качество жизни данной категории больных.
Наибольшая эффективность выявлена у противосудорож-
ных препаратов: карбамазепин, ламотриджин, габапентин,
вальпроаты, фенитоин и др.
Однако вследствие наличия серьезных побочных эффек-
тов у карбамазепинов, фенитоина, габапентинов, вальпро-
атов внимание фармакологов и клиницистов было направ-
лено на выявление возможностей и перспектив применения
в качестве инструментов фармакотерапии болевых синдро-
мов других представителей антиконвульсантов нового поко-
ления.
Одним из таких препаратов является ламотриджин.
Как и многие другие новые антиконвульсанты, ламотрид-
жин вначале был зарегистрирован как препарат для допол-
нительного лечения криптогенной или симптоматической
эпилепсии у взрослых. На сегодняшний день этот препа-
рат широко применяется как средство лечения эпилепсии у
взрослых и детей старше 12 лет с парциальными и генерали-
зованными припадками, включая тонико-клонические судо-
роги, а также припадки при синдроме Леннокса — Гасто, в со-
ставе комбинированной терапии или монотерапии. В послед-
нее время ламотриджин рассматривается наряду с вальпро-
атами в числе препаратов первой линии выбора при лечении
эпилепсии и с парциальными, и с генерализованными при-
падками.
Эффективность ламотриджина была изучена и доказана
при различных формах невралгических и нейропатических
болевых синдромов. Основой эффективности является уни-
кальный механизм действия данного средства, позволяю-
щий влиять на различные звенья патогенеза болевого син-
дрома.
Механизм действия ламотриджина определяется соче-
танием нейронального и нейромедиаторного компонентов,
что позволяет говорить о наличии: а) клеточных; б) систем-
ных эффектов данного препарата.
Основой действия препарата ламотриджина является:
— селективная блокада потенциалзависимых медленно
инактивирующихся №+-каналов нейронов, в результате чего
происходит ингибирование нейронов с высокочастотной ак-
тивностью без влияния на деятельность нормально функци-
онирующего нейрона;
— ингибирование высвобождения и синтеза основного
возбуждающего медиатора — глутамата, играющего важную
роль в генезе ноцицептивной реакции [2, 19];
— блокирование и потенциалзависимых Са2+-каналов
нейронов гиппокампа и стриатума, где упомянутые каналы
играют важную роль в регуляции выброса глутамата [28].
Таким образом, эффекты препарата ламотриджина , с
одной стороны, характеризуются выраженной селективно-
стью в плане воздействия на нейроны, а с другой — широтой
влияния на ведущие системные механизмы формирования
боли. Ламотриджин непосредственно влияет на основные
звенья патогенеза болевых синдромов в отличие от вальпро-
атов. В то же время это действие является более селектив-
ным, точечным, что предполагает более благоприятные ха-
рактеристики безопасности препарата по сравнению с кар-
бамазепином.
Ламотриджин способен влиять на большинство звеньев
проведения болевых импульсов (трансдукция) и их восприя-
тия (перцепция), т.е. оказывать комплексное политопное ан-
тиноцицептивное действие. В клинической практике нако-
плен положительный опыт применения ламотриджина при
различных формах болевых синдромов: невралгии тройнич-
ного нерва, диабетической нейропатии, пароксизмальных
синдромах при рассеянном склерозе, постинсультном боле-
вом синдроме, радикулопатиях и т.д. Ламотриджин назнача-
ется в дозе 50 мг в сутки , максимальная суточная доза 400-
500 мг/сут разделенная на несколько приемов, в зависимо-
сти от состояния пациента.
Несмотря на то что стандартом лечения болевого син-
дрома в рамках тригеминальной невралгии продолжает оста-
ваться карбамазепин, за последние годы накоплен массив
данных о достаточно высокой эффективности ламотриджина
при данной патологии [14, 25, 29]. Важно подчеркнуть, что
если анальгетические эффекты карбамазепина реализуются
путем блокады передачи болевых импульсов на уровне три-
геминального ядра спинального тракта и таламических ядер,
то в механизмах действия препарата ламотриджина задей-
ствованы также и структуры фронтальной, париетальной и
темпоральной коры, т.е. высшие центры регуляции болевой
чувствительности [25]. Это представляется очень важным
в связи с тем, что динамика боли при тригеминальной не-
вралгии отражает состояние гипервозбудимости афферент-
ных волокон, по которым передаются болевые импульсы в
ЦНС. При последующих приступах боли происходит сенсити-
зация высших мозговых центров (таламус, кора), определяю-
щих восприятие боли, что может усиливать болевые ощуще-
ния с течением времени [22]. Именно комплексное разносто-
роннее действие препарата ламотриджина отражает важное
преимущество в фармакотерапии данной формы патологии
[11, 13].
Еще одной потенциальной сферой применения препарата
ламотриджина следует назвать диабетическую нейропатию.
Патогенез болевых синдромов при диабете включает:
— повреждения нейрональных мембран метаболического
характера;
— эндоневральные микрососудистые поражения;
— дефицит нейротрофических факторов;
— активацию протеинкиназы С;
— нейроиммунные механизмы и др. [8, 10].
В связи с недостаточной разработанностью патогенетиче-
ской фармакотерапии диабетической нейропатии основную
роль продолжает играть симптоматическое обезболивающее
лечение. И здесь важное место в терапевтической стратегии
отводится противосудорожным средствам, в частности ламо-
триджину .
Весьма убедительные доказательства эффективности ла-
мотриджина как инструмента обезболивающей терапии при
диабетической нейропатии при условии соблюдения прин-
ципа медленного титрования дозы [13, 30]. Уже сегодня ла-
мотриджин рассматривается как перспективный анальгетик
у ряда категорий пациентов с упомянутой патологией [13,
16], в том числе с нарушениями функций печени, почек, сер-
дечно-сосудистой и кроветворной систем и другими заболе-
ваниями, весьма частыми у пациентов с диабетом и исклю-
чающими применение карбамазепина, а также с нарушени-
ями экзокринной функции поджелудочной железы (хрониче-
ский панкреатит), у которых не рекомендуется применение
габапентина.
Одной из наиболее сложных проблем в неврологии явля-
ется устранение болевых синдромов при рассеянном скле-
розе, включающих дизестезию, головную, мышечную, су-
ставную и боль другой локализации. Внимания заслуживают
спастические болевые синдромы, в том числе мышечные то-
нические спазмы, для лечения которых так же, как и для те-
рапии дизестезий, в качестве препаратов первой линии при-
меняются антиконвульсанты. Ламотриджин является од-
ним из немногих препаратов данной группы, эффективных
при всех упомянутых типах болевых синдромов [23, 26], осо-
бенно в сочетании с центральными миорелаксантами и фи-
зиотерапией при лечении спастических болей.
«NEVROLOGIYA»—3(87), 2021
42
ОБЗОР
Наконец, следует отметить убедительные свидетельства
эффективности препарата ламотриджин при постгерпетиче-
ской невралгии [6, 30], резистентном к другим видам фар-
макотерапии дискогенном радикулярном синдроме [27], ней-
ропатическом болевом синдроме при ВИЧ-инфекции [26],
а также при такой крайне трудно поддающейся коррекции
форме патологии, как центральный болевой синдром, у па-
циентов с инсультом в рамках комплексной терапии [17].
В подавляющем большинстве исследований эффектив-
ная доза препарата Ламотриджин составляла 200—400 мг/
сут, период титрования — от 6 до 8 недель, а курс лечения
— 12—19 недель.
Говоря о роли препарата ламотриджина в фармакотера-
пии болевых синдромов, следует обратить внимание на два
новых направления исследований, результаты которых вы-
глядят весьма перспективными:
1. В эксперименте было убедительно показано наличие
тормозного влияния ламотриджина на развитие толерант-
ности к антиноцицептивному действию морфина [24]. Ламо-
триджин пролонгирует и усиливает основной клинический
эффект опиоидов. Упомянутое действие ламотриджина реа-
лизуется за счет воздействия на ионную проницаемость опи-
атных рецепторов либо (а возможно, и также) за счет влия-
ния на нейромедиаторный баланс через свое ГАМКергиче-
ское действие. Применение ламотриджина в качестве «ак-
тиватора» и «усилителя» опиатной антиноцицепции пред-
ставляется очень заманчивой перспективой для дальней-
шего развития клинической фармакологии обезболивания.
Также привлекает внимание возможность уменьшения дозы
морфина для достижения необходимого анальгетического
эффекта при его совместном применении с ламотриджином.
2. Также в эксперименте при моделировании болевых ре-
акций на фоне тревожного состояния выявлено сочетанное
и взаимосвязанное антиноцицептивное и анксиолитическое
действие ламотриджина [21]. Данное открытие представляет
интерес, исходя из частоты коморбидности болевых и трево-
жных синдромов в клинической практике и, соответственно,
открывающейся возможности одномоментного воздействия
на них с помощью ламотриджина , что позволяет умень-
шить полипрагмазию и повысить доступность фармакоте-
рапии. Кроме того, данное исследование привлекает внима-
ние к дальнейшему изучению механизмов действия ламо-
триджина, охватывающих различные нейромедиаторные си-
стемы мозга, за пределами его основного эффекта — бло-
кады натриевых каналов.
Большое значение имеют и высокие показатели перено-
симости ламотриджина , связанные с минимальным количе-
ством его побочных эффектов, особенно в сравнении с кар-
бамазепином.
Таким образом, ламотриджин сегодня можно рассматри-
вать как препарат с обширным потенциалом применения в
фармакотерапии болевых синдромов различного генеза.
Литертура В связи с вышеупомянутыми физиологиче-
скими компонентами проведения ноцицептивных стимулов
все формы болевых синдромов можно разделить на пери-
ферические и центральные [12].
К периферическим формам следует отнести:
— диабетическую, травматическую, токсическую, алко-
гольную, компрессионную (опухоль, инфильтрат) нейропа-
тии;
— демиелинизирующую полирадикулоневропатию;
— невралгию тройничного нерва;
— постгерпетическую невралгию;
— фантомные боли в конечностях и т.д.
К центральным формам относятся:
— болевые синдромы при рассеянном склерозе, болезни
Паркинсона;
— сирингомиелии;
— постишемические миелопатии;
— постинсультные болевые синдромы и т.д.
В то же время следует помнить, что при всех упомяну-
тых формах болевых синдромов в той или иной степени за-
действованы как центральные, так и периферические меха-
низмы [7, 12, 20], поэтому приведенная классификация но-
сит в известной мере условный характер. В то же время она
подчеркивает то обстоятельство, что оптимальное средство
анальгетической фармакотерапии упомянутых форм патоло-
гии должно обладать максимально комплексным антиноци-
цептивным действием, т.е. влиять: 1) на центральные и пери-
ферические компоненты ноцицептивных реакций; 2) на ней-
рональные и системные (нейромедиаторные) механизмы ре-
гуляции болевой чувствительности [4].
Основную роль в патогенезе невралгической и нейропа-
тической боли играют нарушения функционирования потен-
циалзависимых натриевых каналов нейронов. Как известно,
патофизиологической основой болевых синдромов являются
нарушения, связанные с генерацией и проведением ноци-
цептивного сигнала в нервных волокнах, а также процессы
контроля возбудимости ноцицептивных нейронов в структу-
рах головного и спинного мозга.
Нарушение генерации импульсов в периферических
нервах проявляется в виде эктопической активности (потен-
циалов действия сверхвысокой амплитуды). Эти разряды
возникают вследствие увеличения количества и изменения
структуры натриевых каналов на мембране нервных воло-
кон. Методом полимеразной цепной реакции установлено,
что повреждение нервов сопровождается изменениями в ре-
гуляции экспрессии генов, кодирующих различные типы на-
триевых каналов [3].
Как правило, изменение структуры и количества натрие-
вых каналов на мембране нервных волокон регистрируется
в зонах демиелинизации и регенерации нерва, невромах, а
также в нервных клетках дорсальных ганглиев, связанных с
поврежденными аксонами. Эктопические разряды, возника-
ющие в этих зонах, могут активировать соседние волокна,
создавая перекрестное возбуждение и усиливая афферент-
ный ноцицептивный поток [3, 4].
Описанный механизм характерен для всех типов болевых
синдромов, и, таким образом, возможность влияния на из-
мененные свойства натриевых каналов при болевых синдро-
мах представляет собой одну из наиболее актуальных и пер-
спективных задач с точки зрения эффективной патогенетиче-
ски обоснованной терапии.
В целом фармакотерапия нейропатических и невралгиче-
ских болевых синдромов является сложной и в полной мере
не решенной проблемой. Наряду с лечением основного забо-
левания важнейшую роль в данной ситуации играет обезбо-
ливающая терапия, направленная на устранение или осла-
бление тех или иных механизмов активации ноцицептивных
реакций. При этом во многих случаях обезболивание следует
рассматривать не просто как симптоматическое лечение, а
в определенной мере и как патогенетическое воздействие,
нормализующее стрессзависимые нарушения центральных
регуляторных процессов, связанные с болевой реакцией и
усугубляющие клиническую картину основного заболевания.
Кроме того, адекватная обезболивающая фармакотерапия
способствует нормализации психоэмоционального состоя-
ния и улучшает качество жизни данной категории больных.
Наибольшая эффективность выявлена у противосудорож-
ных препаратов: карбамазепин, ламотриджин, габапентин,
вальпроаты, фенитоин и др.
Однако вследствие наличия серьезных побочных эффек-
тов у карбамазепинов, фенитоина, габапентинов, вальпроа-
тов внимание фармакологов и клиницистов было направ-
лено на выявление возможностей и перспектив применения
в качестве инструментов фармакотерапии болевых синдро-
мов других представителей антиконвульсантов нового поко-
ления.
43
«NEVROLOGIYA»—3(87), 2021
ОБЗОР
Одним из таких препаратов является ламотриджин.
Как и многие другие новые антиконвульсанты, ламотрид-
жин вначале был зарегистрирован как препарат для допол-
нительного лечения криптогенной или симптоматической
эпилепсии у взрослых. На сегодняшний день этот препа-
рат широко применяется как средство лечения эпилепсии у
взрослых и детей старше 12 лет с парциальными и генерали-
зованными припадками, включая тонико-клонические судо-
роги, а также припадки при синдроме Леннокса — Гасто, в со-
ставе комбинированной терапии или монотерапии. В послед-
нее время ламотриджин рассматривается наряду с вальпро-
атами в числе препаратов первой линии выбора при лечении
эпилепсии и с парциальными, и с генерализованными при-
падками.
Эффективность ламотриджина была изучена и доказана
при различных формах невралгических и нейропатических
болевых синдромов. Основой эффективности является уни-
кальный механизм действия данного средства, позволяю-
щий влиять на различные звенья патогенеза болевого син-
дрома.
Механизм действия ламотриджина определяется со-
четанием нейронального и нейромедиаторного компонентов,
что позволяет говорить о наличии: а) клеточных; б) систем-
ных эффектов данного препарата.
Основой действия препарата ламотриджина является:
— селективная блокада потенциалзависимых медленно
инактивирующихся №+-каналов нейронов, в результате чего
происходит ингибирование нейронов с высокочастотной ак-
тивностью без влияния на деятельность нормально функци-
онирующего нейрона;
— ингибирование высвобождения и синтеза основного
возбуждающего медиатора — глутамата, играющего важную
роль в генезе ноцицептивной реакции [2, 19];
— блокирование и потенциалзависимых Са2+-каналов
нейронов гиппокампа и стриатума, где упомянутые каналы
играют важную роль в регуляции выброса глутамата [28].
Таким образом, эффекты препарата ламотриджина , с
одной стороны, характеризуются выраженной селективно-
стью в плане воздействия на нейроны, а с другой — широтой
влияния на ведущие системные механизмы формирования
боли. Ламотриджин непосредственно влияет на основные
звенья патогенеза болевых синдромов в отличие от вальпро-
атов. В то же время это действие является более селектив-
ным, точечным, что предполагает более благоприятные ха-
рактеристики безопасности препарата по сравнению с кар-
бамазепином.
Ламотриджин способен влиять на большинство звеньев
проведения болевых импульсов (трансдукция) и их восприя-
тия (перцепция), т.е. оказывать комплексное политопное ан-
тиноцицептивное действие. В клинической практике нако-
плен положительный опыт применения ламотриджина при
различных формах болевых синдромов: невралгии тройнич-
ного нерва, диабетической нейропатии, пароксизмальных
синдромах при рассеянном склерозе, постинсультном боле-
вом синдроме, радикулопатиях и т.д. Ламотриджин назнача-
ется в дозе 50 мг в сутки , максимальная суточная доза 400-
500 мг/сут разделенная на несколько приемов, в зависимо-
сти от состояния пациента.
Несмотря на то что стандартом лечения болевого син-
дрома в рамках тригеминальной невралгии продолжает оста-
ваться карбамазепин, за последние годы накоплен массив
данных о достаточно высокой эффективности ламотриджина
при данной патологии [14, 25, 29]. Важно подчеркнуть, что
если анальгетические эффекты карбамазепина реализуются
путем блокады передачи болевых импульсов на уровне три-
геминального ядра спинального тракта и таламических ядер,
то в механизмах действия препарата ламотриджина задей-
ствованы также и структуры фронтальной, париетальной и
темпоральной коры, т.е. высшие центры регуляции болевой
чувствительности [25]. Это представляется очень важным
в связи с тем, что динамика боли при тригеминальной не-
вралгии отражает состояние гипервозбудимости афферент-
ных волокон, по которым передаются болевые импульсы в
ЦНС. При последующих приступах боли происходит сенсити-
зация высших мозговых центров (таламус, кора), определяю-
щих восприятие боли, что может усиливать болевые ощуще-
ния с течением времени [22]. Именно комплексное разносто-
роннее действие препарата ламотриджина отражает важное
преимущество в фармакотерапии данной формы патологии
[11, 13].
Еще одной потенциальной сферой применения препарата
ламотриджина следует назвать диабетическую нейропатию.
Патогенез болевых синдромов при диабете включает:
— повреждения нейрональных мембран метаболического
характера;
— эндоневральные микрососудистые поражения;
— дефицит нейротрофических факторов;
— активацию протеинкиназы С;
— нейроиммунные механизмы и др. [8, 10].
В связи с недостаточной разработанностью патогенетиче-
ской фармакотерапии диабетической нейропатии основную
роль продолжает играть симптоматическое обезболивающее
лечение. И здесь важное место в терапевтической стратегии
отводится противосудорожным средствам, в частности ламо-
триджину .
Весьма убедительные доказательства эффективности ла-
мотриджина как инструмента обезболивающей терапии при
диабетической нейропатии при условии соблюдения прин-
ципа медленного титрования дозы [13, 30]. Уже сегодня ла-
мотриджин рассматривается как перспективный анальгетик
у ряда категорий пациентов с упомянутой патологией [13,
16], в том числе с нарушениями функций печени, почек, сер-
дечно-сосудистой и кроветворной систем и другими заболе-
ваниями, весьма частыми у пациентов с диабетом и исклю-
чающими применение карбамазепина, а также с нарушени-
ями экзокринной функции поджелудочной железы (хрониче-
ский панкреатит), у которых не рекомендуется применение
габапентина.
Одной из наиболее сложных проблем в неврологии явля-
ется устранение болевых синдромов при рассеянном скле-
розе, включающих дизестезию, головную, мышечную, су-
ставную и боль другой локализации. Внимания заслуживают
спастические болевые синдромы, в том числе мышечные то-
нические спазмы, для лечения которых так же, как и для те-
рапии дизестезий, в качестве препаратов первой линии при-
меняются антиконвульсанты. Ламотриджин является од-
ним из немногих препаратов данной группы, эффективных
при всех упомянутых типах болевых синдромов [23, 26], осо-
бенно в сочетании с центральными миорелаксантами и фи-
зиотерапией при лечении спастических болей.
Наконец, следует отметить убедительные свидетельства
эффективности препарата ламотриджин при постгерпетиче-
ской невралгии [6, 30], резистентном к другим видам фар-
макотерапии дискогенном радикулярном синдроме [27], ней-
ропатическом болевом синдроме при ВИЧ-инфекции [26],
а также при такой крайне трудно поддающейся коррекции
форме патологии, как центральный болевой синдром, у па-
циентов с инсультом в рамках комплексной терапии [17].
В подавляющем большинстве исследований эффектив-
ная доза препарата Ламотриджин составляла 200—400 мг/
сут, период титрования — от 6 до 8 недель, а курс лечения
— 12—19 недель.
Говоря о роли препарата ламотриджина в фармакотера-
пии болевых синдромов, следует обратить внимание на два
новых направления исследований, результаты которых вы-
глядят весьма перспективными:
1. В эксперименте было убедительно показано наличие
тормозного влияния ламотриджина на развитие толерант-
«NEVROLOGIYA»—3(87), 2021
44
ОБЗОР
ности к антиноцицептивному действию морфина [24]. Ламо-
триджин пролонгирует и усиливает основной клинический
эффект опиоидов. Упомянутое действие ламотриджина реа-
лизуется за счет воздействия на ионную проницаемость опи-
атных рецепторов либо (а возможно, и также) за счет влия-
ния на нейромедиаторный баланс через свое ГАМКергиче-
ское действие. Применение ламотриджина в качестве «ак-
тиватора» и «усилителя» опиатной антиноцицепции пред-
ставляется очень заманчивой перспективой для дальней-
шего развития клинической фармакологии обезболивания.
Также привлекает внимание возможность уменьшения дозы
морфина для достижения необходимого анальгетического
эффекта при его совместном применении с ламотриджином.
2. Также в эксперименте при моделировании болевых ре-
акций на фоне тревожного состояния выявлено сочетанное
и взаимосвязанное антиноцицептивное и анксиолитическое
действие ламотриджина [21]. Данное открытие представляет
интерес, исходя из частоты коморбидности болевых и трево-
жных синдромов в клинической практике и, соответственно,
открывающейся возможности одномоментного воздействия
на них с помощью ламотриджина , что позволяет умень-
шить полипрагмазию и повысить доступность фармакоте-
рапии. Кроме того, данное исследование привлекает внима-
ние к дальнейшему изучению механизмов действия ламо-
триджина, охватывающих различные нейромедиаторные си-
стемы мозга, за пределами его основного эффекта — бло-
кады натриевых каналов.
Большое значение имеют и высокие показатели перено-
симости ламотриджина, связанные с минимальным количе-
ством его побочных эффектов, особенно в сравнении с кар-
бамазепином.
Выводы.
Таким образом, ламотриджин(Латригал) сегодня можно
рассматривать как препарат с обширным потенциалом при-
менения в фармакотерапии болевых синдромов различного
генеза.
Литература
1. Броди М. Течение и рациональная терапия эпилепсии
// Междунар. неврол. журн. — 2005. — № 4. — С. 72-
83.
2. Дубенко А.Е. Ламиктал как препарат первого выбора
для лечения эпилепсии // Укр. вкн. психоневрол. —
2005. — Т. 13, вып. 1. — С. 101-103.
3. Кукушкин М.Л. Неврогенная (невропатическая) боль //
Медицина. — 2006. — № 2. — С. 24-27.
4. Мищук И., Дмитриев Д., Откаленко Ю. и др. Боль: па-
тофизиологические подходы к лечению//Укр. мед. га-
зета. — 2005. — № 2. — С. 11-12.
5. Павленко А.Ю., Хижняк А.А. Болевой синдром: пато-
физиологические механизмы развития и методы воз-
действия на этапах оказания медицинской помощи //
Медицина неотложн. сост. — 2006. — № 1. — С. 29-39.
6. Backonja M.M. Use (¡/anticonvulsants for treatment of
neuropathic pain //Neurology. — 2002. — Vol. 59, suppl.
2. — P. S14-S17.
7. Backonja M.M. Defining neuropathic pain//Anesth. Analg.
— 2003. — Vol. 97. — P. 785-790.
8. Bansal V., Kalita J., Misra U.K. Diabetic neuropathy //
Postgrad. Med. J. — 2006. — Vol. 82. — P. 95-100.
9. Brodie M.J. Double-blind comparison of lamotrigine and
carbamazepine in newel diagnosed epilepsy // Lancet. —
1995. — Vol. 345. — P. 476-479.
10. Cameron N.E., Cotter M.A. Metabolic and vascular fac-
tors in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Diabe-
tes. — 1997. — Vol. 46, suppl. 2. — P. 31-37.
11. Cummins T.R., Rush A.M. Voltage-gated sodium channel
blockers for the treatment of neuropathic pain // Expert.
Rev. Neurother. — 2007. — Vol. 7. — P. 1597-1612.
12. Dworkin R.H., Backonja M, Rowbotham M.C. et al. Ad-
vances in neuropathic pain // Arch. Neurol. — 2003. —
Vol. 60. — P. 1524-1534.
13. Eisenberg E, River Y., Shifren A. et al. Antiepileptic drugs
in the treatment of neuropathic pain // Drugs. — 2007. —
Vol. 67. — P. 1265-1289.
14. Gronseth G, Cruccu G, Alksne J. et al. Practice param-
eter: the diagnostic evaluation and treatment of trigemi-
nal neuralgia (an evidence-based review): report of the
Quality Standards Subcommittee of the American Acad-
emy of Neurology and the European Federation of Neu-
rological Societies // Neurology. — 2008. — Vol. 71. — P.
1183-1190.
15. Guberman A.H., Besag F.M.C., Brodie M.J. et al. La-mo-
trigine-associated rash: risk/benefit considerations in
adults and children // Epilepsia. — 1999. — Vol. 40. —
P. 985-991.
16. Jensen T.S., Finnerup N.B. Management of neuropathic
pain // Curr. Opin. Support Palliat. Care. — 2007. — Vol.
1. — P. 126-131.
17. Kim J.S. Post-stroke pain // Expert. Rev. Neurother. —
2009. — Vol. 9. — P. 711-721.
18. Kuzniecky R. Modulation of cerebral GABA by topiramate,
lamotrigine and gabapentin in healthy adults // Neurology.
— 2002. — Vol. 58. — P. 368-372.
19. Matsuo F. Lamotrigine // Epilepsia. — 1999. — Vol. 40,
suppl. 5. — P. 30-36.
20. Max M.B. Clarifying the definition of neuropathic pain //
Pain. — 2002. — Vol. 96. — P. 406-407.
21. Munro G, Erichsen H.K., Mirza N.R. Pharmacological
comparison of anticonvulsant drugs in animal models
of persistent pain and anxiety // Neuropharmacology. —
2007. — Vol. 53. — P. 609-618.
22. Nurmikko T.J., Eldridge PR. Trigeminal neuralgia —
patho-physiology, diagnosis and current treatment // Brit.
J. Anaesth. — 2001. — Vol. 87. — P. 117-132.
23. Pollmann W, Feneberg W. Current management of pain
associated with multiple sclerosis// CNSDrugs. — 2008.
— Vol. 22. — P. 291-324.
24. Saben M, Chavooshi B. Suppressive effects of lamotrig-
ine on the development and expression oftolerance to
morphine-induced antinociception in the male mouse //
Brain Res. — 2009. — Vol. 1291. — P. 32-39.
25. Scrivani S, Wallin D, Moulton E.A. et al. A fMRI evaluation
of lamotrigine for the treatment of trigeminal neuropathic
pain: a pilot study//Pain Med. - 2010. - Vol. 11. - P. 920-
941.
26. Titlic M, Jukic I., Tonkic A. et al. Lamotrigine in the treat-
ment of pain syndromes and neuropathic pain //Bratisl.
Lek. Listy. — 2008. - Vol. 109. - P. 421-424.
27. Titlic M, Jukic I., Tonkic A. et al. Lamotrigine therapy for
resistant pain in radicular lesions of cervical segments
C4—C5 and C5—C6: a case report// Acta Clin. Croat. —
2009. — Vol. 48. — P. 157-160.
28. Walden J. Calcium antagonism as a common mode of
action of some antiepileptic drugs in the treatment of
epilepsies and affective disorders //XXI CINP Congr.
Abstr. - 1998. - P. S36-2.
29. Zakrzewska J.M., Linskey M.E. Trigeminal neuralgia //
Clin. Evid. (Online). - 2009. - P. ii1207.
30. Zin C.S., Nissen L.M., Smith M.T. et al. An update on the
pharmacological management of post-herpetic neuralgia
and painful.
