Doctor axborotnomasi № 3—2016
15
УДК:616
-
08.039.73.615.28+616
-
006.66
СТЕПЕНЬ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОCТИ ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА И ОЦЕНКА
ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПАТОМОРФОЗА ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
© 2016
А.Р. Акрамов, М.Т. Ачилов, Л.Ш. Ёров
Самаркандский медицинский институт,
Самаркандский областной онкологический диспансер
Ключевые слова:
рак молочной железы, гистологическая степень злокачественности (G
-
градация), неоадъ-
ювантная химиотерапия, лечебный патоморфоз.
Таянч с
ў
злар:
ko'krak saratoni,differensirovca darajasi, neoadyuvant davolash, davolash patomarfozi.
Keywords:
breast cancer, neoadjuvant treatment, pathomorphosis, histological type of malignancy (G, grade).
Патоморфоз – один из важнейших факторов прогноза рака молочной железы.
Рассмотрены значение определения гистологической степени злокачественности (Grade, G) и результаты нео-
адъювантного лечения в зависимости от патоморфоза. Это дает возможность в каждом случае конкретизиро-
вать степень прогрессии опухоли, адекватно выбирать методы лечения и правильно оценивать прогноз.
KO'KRAK BEZI RAKIDA TERAPEVTIK PATOMORFOZNI
BAHOLASH VA XAVFLI O'SMALAR JARAYONING DARAJASI
A.R. Akramov, M.T. Achilov, L.Sh. Yorov
Patomorfoz
-
ko'krak bezi saratonida eng muhim prognostik omillaridan biri xisoblanadi. Ko'krak saratonidagi usma
xujairalarini xususiyatlari (G
-
grade) va neodyuvant ximioterapiyadan keying patomorfoz darajasi o'rtasidagi aloqa
muhokama qilindi. Bu har qanday holatda sut bezi saratoni progressiyasi darajasini belgilash, tegishli muolajalarni
to'g'ri tanlash va kasallik oqibatini to'g'ri baxolashga imkon beradi.
MALIGNANCY'S DEGREE OF TUMORAL PROCESS AND ASSESSMENT
OF THE THERAPEUTIC PATHOMORPHISM AT THE BREAST CANCER
A.R. Akramov, M.T. Achilov, L.Sh. Yorov
Pathomorphosis
-
one of the most important prognostic factor for breast cancer. Reviewed the importance of detection
histological grade of malignancy (Garde, G) and results of adjuvant treatment by the depending on pathomorphism.
This makes it possible to specify in each case the degree of tumor progression, appropriately choosing the methods of
treatments and correctly assess the prognosis.
Введение.
Рак молочной железы (РМЗ) – одна из актуальных проблем в онкологии
в связи с высоким уровнем, постоянным ростом и омоложением заболеваемости. Раз-
витие и разработка новых методов, включающих разные виды консервативного лече-
ния, оперативное вмешательство, сочетание операции, адъювантных и неоадъювант-
ных способов химиотерапии и лучевой терапии, предполагают многостороннюю
оценку предлагаемых методов (Думанский Ю.В. и соавт., 2004, Бондарь Г.В. и со-
авт., 2005). Исследование морфологических и патоморфологических изменений при
РМЗ продолжается. Оценка лекарственного патоморфоза опухоли активно использу-
ется в настоящее время, так как является важным показателем эффективности тера-
пии (Акрамов А.Р. и соавт., 2014; Акрамов А.Р. и соавт., 2015; Ачилов М.Т. и соавт.,
2015). Полная морфологическая регрессия опухоли после неоадъюванного лекар-
ственного лечения является важнейшим фактором прогноза у больных раком молоч-
ной железы. Достоверно доказано, что при достижении полного патоморфоза в опу-
холи и лимфатических узлах значительно увеличиваются показатели общей и без ре-
цидивной выживаемости и снижается риск смерти. Проведение предоперационной
полихимиотерапии (ПХТ) по сравнению с лучевой терапией обеспечивает большую
частоту полных морфологических регрессий в опухоли и лучшие отдаленные резуль-
таты лечения пациенток раком молочной железы (Е.М. Рошин и др. 2010; Picci P. et
al. 1997).
При использовании различных схем неоадъювантной терапии достигается разный по вы-
раженности эффект в отношении патоморфоза, который зависит от гистологической степе-
ни злокачественности опухолевых клеток (G
-
градации), ее гистологического варианта, от
стадии опухолевого процесса (Г. А. Лавникова и соавт. 1978; Лушников Е.Ф. 1993; Rubbia
-
Doctor axborotnomasi № 3—2016
16
Brandt L.. et al.2007). Достижение полного клинического ответа у 30
-
60% пациентов не сов-
падает с развитием полного патоморфоза (Краевский Н.А. и соавт. 1980
;
Семиглазов В.Ф.,
Семиглазов В.В., 2008; Mandard A.M.et al., 1994). Тем не менее, анализ патоморфологиче-
ских изменений, наряду с оценкой общей выживаемости, продолжают оставаться критерия-
ми оценивания эффекта терапии (Yonemura Y., et al.1996). До 60% первичных обращений
наблюдается на стадии развития заболевания, когда проведение оперативного лечения, уже
невозможно. Как правило, эту группу составляют больные с местно
-
распространенными
формами РМЖ, именно для них является наиболее актуальным применение предоперацион-
ной полихимиотерапии (нео
-
ПХТ) (Бондарь Г.В. и соавт., 2005; Е.М. Рошин и др., 2010).
Цель работы
– оценка гистологической степени злокачественности опухолевого процес-
са (G
-
градации) и лечебный патоморфоз при использовании в неоадъювантном режиме по-
лихимиотерапии рака олочной железы.
Материалы и методы:
В основу исследования положены сведения из историй болезней,
амбулаторных карт диспансерного наблюдения 60 больных, получивших лечение в Самар-
кандском областном онкологическом диспансере с 2013 по 2016 годы. Всем пациенткам вы-
полняли трепан
-
биопсию опухоли и морфологическую верификацию, а также оценку диф-
ференцировки злокачественного процесса (G – градацию). Женщины были в возрасте от 30
до 70 лет. Средний возраст больных составил – 52 года. Всем пациенткам в период обследо-
вания была произведена трепан
-
биопсия опухоли молочной железы при помощи аппарата
«BARD» производства Мексики. Полученный материал был исследован морфологически и
определена степень злокачественности опухолевых клеток (G
-
градация). Все больные после
обследования и стадирования процесса, получали нео
-
ПХТ
-
четыре последовательных кур-
са по схеме CAF, FАС, CAF+FAC. Курсовую дозу химиопрепаратов рассчитывали по обще-
принятым стандартам. Интервалы между курсами составляли 3 недели. В случаях развития
побочных эффектов или осложнений в виде проявлений местной и системной токсичности
дозы редуцировали или временно прекращали курс. Контроль эффективности лечения осу-
ществляли после окончания очередного курса нео
-
ПХТ (клиническое исследование паци-
ентки, УЗИ, маммография). Всем пациенткам после достижения частичной или полной ре-
грессии опухолевого процесса было проведено оперативное вмешательство
-
радикальная
мастэктомия по Маддену (РМЭ). Развитие лекарственного патоморфоза определялось при
патогистологическом исследовании операционного материала по схеме, предложенной
Лав-
никовой Г.А. (1979).
Результаты исследования.
У всех пациенток при распределении по критериям ТNM бы-
ло обнаружено, что 83% женщин были со второй стадией Т
2
N
0
-
1
М
0
, в 10 случаях
-
(17%) от-
мечена III стадия (диаграмма 1).
Диаграмма 1
Распределение больных по критерию Т международной классификации ТNM (2011г.).
Doctor axborotnomasi № 3—2016
17
Как видно из диаграммы 2 до неоадъювантой полихимиотерапии гистологически под-
твержденная степень злокачественности опухолевых клеток (G
-
градация) со второй и треть-
ей степенью было 31 больных из 38 пациенток, что составляет 81,5%.
Ниже приведена микроскопическая картина степени злокачественности опухолевых кле-
ток (G
-
градация): G
-
1, G
-
2, G
-
3 сфотографированных наших больных (рис. 1, 2, 3):
Диаграмма 2
Гистологически подтвержденная степень злокачественности
опухолевых клеток (G
-
градация) до неоадъювантной ПХТ.
Рис. 1. Протоковый канцер G
-
1.
Пациентка Х. М., 1975г.
Д
-
з: Сancer левой молочной железы
T2N0M0.
Рис. 2. Протоковый канцер G
-
2
Пациентка У. С., 1966г.
Д
-
з: Сancer правой молочной железы
T2N0M0.
Общее количество больных – 60. Лечебный патоморфоз III степени после неоадъювант-
ной полихимиотерапии было оценено у 43 (72%) при II стадии (Т2N0
-
1M0) и у 10(17%)
больных при III стадии (Т3N0
-
3М0) рака молочной железы (Диаграмма 3).
Распределение больных по степени патоморфоза после неоадъювантной полихимиотера-
Doctor axborotnomasi № 3—2016
18
Рис. 3 Протоковый канцер G
-
3
Пациентка У.Г., 1958г.
Д
-
з: Сancer левой молочной железы
T2N0M0.
пии при раке молочной железы (%
-
отношение).
Ниже в рисунках
-
примерах показаны и даны
характеристики степеням лечебного патоморфоза
после неоадъювантной полихимиотерапии больных
раком молочной железы, которые находились и по-
лучали лечение в Самаркандском Областном Онко-
логическом диспансере (рис. 4,5,6,7).
Диаграмма 3.
Распределение больных по степени патоморфоза
после неоадъювантной полихимиотерапии при
раке молочной железы (%
-
отношение).
Рис. 4. Протоковый канцер. Патоморфоз I степени
Пациентка Д. Г., 1975г.
Д
-
з: Сancer правой молочной железы T2N0M0
Рис. 5. Протоковый канцер.
Патоморфоз II степени.
Пациентка Б. Д., 1979г.
Д
-
з: Сancer правой молочной железы
T2N1M0.
Патоморфоз I степени у 5 (8%) па-
циенток, более 50% опухолевой па-
ренхимы сохранено, структура опу-
холи не изменилась, в клетках появ-
лялся полиморфизм и дистрофия от-
дельных клеток, уменьшилась мито-
тическая активность.
Патоморфоз II степени у 10 паци-
енток (17%) – сохранено 20–50% опу-
холевой паренхимы. Основная масса
опухоли сохранялась. Наблюдались
очаги регрессии в виде дистрофиче-
ских изменений клеток, участки
некроза и наличие пикнотических
ядер. Появлялись уродливые гигант-
ские лечебные клетки.
Патоморфоз III степени обнаружен
у 43 (72,0%) – до 20% паренхимы
опухоли сохранялось в виде отдель-
ных очагов. Структура опухоли нару-
шена за счет фиброзного замещения
или некроза. Остатки опухоли сохра-
нялись в виде разрозненных групп
клеток с выраженными дистрофиче-
скими изменениями.
Лечебный патоморфоз IV степени
Doctor axborotnomasi № 3—2016
19
выявлен у 2 (3,0%) женщин
-
наблюда-
ется полное исчезновение опухолевых
клеток, обширные поля фиброза с еди-
ничными гигантскими многоядерными
уродливыми клетками. Определялся
след бывшей опухоли в виде гранулем
вокруг роговых масс и очагов некроза,
лишенных клеточных элементов.
Полученные количественные и ка-
чественные морфологические характе-
ристики инфильтрирующих карцином
молочной железы, в условиях терапев-
тического воздействия на них, показы-
вают характерные изменения тех или
иных структур опухоли, свойственных
определенному виду предоперацион-
ного лечения. Неоадъюванная полихи-
миотерапия, оказывает системное вли-
яние на весь опухолевый клон, что, в
свою очередь, снижает риск развития
отдаленных метастазов.
Изучался лечебный патоморфоз у
больных раком молочной железы при
T2N0
-
1M0 стадии. На диаграмме 4
обозначены (%) соотношения и общее
количество больных – 50.
Оценки лечебного патоморфоза па-
циенток раком молочной железы II
стадии T2N0
-
1M0: у 37 (74%) был об-
наружен патоморфоз III степени, что
показано на диаграмме 4.
Изучен лечебный патоморфоз у
больных раком молочной железы при
T3N0
-
3M0 стадии. Оценка лечебного
патоморфоза у больных раком молоч-
ной железы при T3N0
-
3M0 III стадии:
патоморфоз III степени обнаружен у 6
(60%) пациенток (диаграмма 5).
При изучении распределения боль-
ных T2N0
-
1М0 во второй стадии, полу-
чавшие неоадъювантную ПХТ по схе-
мам показано, что распределение боль-
ных по схемам CAF, FAC, CAF+FAC
было почти одинаково (диаграмма 6).
CAF, FAC, CAF+FAC показала, что
схема FAC проявляет наилучшую эффективность.
Оценка неоадъювантной полихимиотерапии использованные по стандартным схемам
При этом НеоПХТ с использованием схемы CAF, из 16 больных у 11 (69%) был
патоморфоз III степени (Диаграмма 7).
Показатели лечебного патоморфоза у больных T2N0
-
1M0, во второй стадии получавшие
НеоПХТ по схеме FAC соответствовали 88% (18) больных (Диаграмма 8).
Рис. 6. Протоковый канцер.
Патоморфоз III степени.
Пациентка Э. Ш., 1976г.
Д
-
з: Сancer левой молочной железы T2N1M0.
Рис. 7. Протоковый канцер.
Патоморфоз IV степени.
Пациентка М. Х. 1963г.
Д
-
з: Сancer левой молочной железы T2N1M0.
Диаграмма 4.
Doctor axborotnomasi № 3—2016
20
Диаграмма 5.
Диаграмма 6.
Диаграмма 7.
Показатели лечебного патоморфоза у больных T2N0
-
1M0 стадии, получавшие НеоПХТ
по схеме СAF+FAC. Количество больных
-
15. Соответствовало
-
67% (10) больных
(Диаграмма №9).
При изучении зависимости лечебного патоморфоза от степени злокачественности опухо-
левых клеток (G
-
градации), при раке молочной железы II стадии, показало, что G2, G3 бо-
лее склонны к лечебному патоморфозу III степени, а при раке молочной железы III стадии
из
-
за недостаточного количества больных данные были не достоверными (Диаграмма №10).
Обсуждение полученных данных.
В настоящее время, неоадъювантная полихимиотера-
Диаграмма 8.
пия является одним из важнейших компонен-
тов комплексного лечения рака молочной же-
лезы, основные задачи состоят в уменьшении
объема первичного очага с целью улучшения
условий для выполнения органо
-
сохранных
оперативных вмешательств, в определении
чувствительности опухоли in vivo и планиро-
вании адъювантной терапии на основании
выраженности терапевтического патоморфо-
за.
Исследования морфологических и пато-
морфологических изменений при раке молоч-
ной железы продолжаются более 50 лет.
Оценка лекарственного патоморфоза опухо-
ли активно используется и в настоящее вре-
мя, так как является важным показателем эф-
фективности терапии. При использовании
различных схем неоадъювантной полихимио-
терапии достигается разный по выраженно-
сти эффект в отношении патоморфоза, кото-
рый зависит от степени злокачественности
опухоли, ее гистологического варианта
(Лушников Е.Ф. 1977; Моисенко В.М. 2002).
В данной работе проанализирован нами
биопсийный и операционный материал у 60
пациенток раком молочной железы, получав-
ших предоперационную неоадъювантную
химиотерапию. До начала лечения была вы-
Doctor axborotnomasi № 3—2016
21
полнена
биопсия
опухоли
аппаратом
"BARD". В биоптате определялись: гистоло-
гическая структура опухоли, степень ее зло-
качественности. В операционном материале
изучался терапевтический патоморфоз.
Степень злокачественности опухоли (G
-
градация) является не только важным
прогностическим фактором в отношении
течения болезни, но и фактором предсказы-
вающим вероятность получения полного
морфологического ответа в опухоли. Частота
морфологических эффектов прямо пропорци-
ональна степени G
-
градации: при 1
-
й и 2
-
й
степени злокачественности опухоли частота
лечебного патоморфоза составляет всего
10%, а при 3
-
й, 4
-
й степени злокачественности составляет до 90%. (Archer C.D. et all. 2003;
Janjan N.A. et all., 1999). Известно, что наиболее чувствителен к воздействию цитостатиков
пролиферирующий пул клеток, а также в S
-
фазе. Нами при изучение G
-
градации опухоле-
вых клеток у 19 (50%) больных G2 и у 12(31,6%) больных было определено G3 степень
злокачественности.
В работе (Janjan N.A. et
all.1999) было показано, что мак-
симальная продолжительность
жизни наблюдаются при полном
патоморфозе, минимальная
-
при
слабом или его отсут-ствии. Пол-
ная регрессия опухоли (IV сте-
пень по Лавниковой сопровожда-
ется максимальными показателя-
ми общей выживаемости: 3
-
, 5
-
,
10
-
летняя выживаемость у паци-
енток этой группы равна 100%,
92,3%, 83,1% соответственно.
Напротив, при слабом патомор-
фозе общая выживаемость на ана-
логичных
сроках
составила
57,8%, 42,3%, 28,7% соответ-
ственно.
При оценке патоморфоза после
неоадъювантной полихимиотерапии при раке молочной железы у 43 больных (72%) была
III степень лечебного патоморфоза. При раке
молочной железы II стадии (Т2N0
-
1Мо) эти показатели составляли – 74% (37) больных.
При раке III стадии Т3N0
-
3М0 60%(6) больных.
Таким образом, степень морфологического регресса является важнейшим фактором бла-
гоприятного прогноза, позволяющим улучшить отдаленные результаты лечения у больных
раком молочной железы.
На патоморфоз влияет использование различных схем неоадъюванной полихимиотера-
пии. Нами была изучена эффективность стандартных схем CAF, FAC, CAF+FAC неоадъ-
юванной полихимиотерапии, при этом распределение больных было почти одинаково. При
раке молочной железы II стадии Т2N0
-
1М0 лечебный патоморфоз III степени был оценен у
69% больных при схеме CAF, у 88% при схеме FAC и у 67% при схеме CAF+FAC. При раке
Диаграмма 9.
Диаграмма 10.
Doctor axborotnomasi № 3—2016
22
молочной железы III стадии Т3N0
-
3М0 патоморфоз III степени оценен во всех схемах, но из
-
за недостаточного количества больных данные были недостоверными.
При оценке лечебного патоморфоза в зависимости от степени злокачественности опухо-
левых клеток (G
-
градации) показано, что при раке молочной железы II стадии, G2, G3 более
склонны к лечебному патоморфозу III степени. Это можно объяснить клеточным полимор-
физмом опухолевой ткани, так как в опухолевой ткани клетки находятся на разных фазах
клеточного деления и дифференцировки.
Таким образом, оценка степени злокачественности опухолевых клеток (G
-
градации) и
патоморфоза опухоли при раке молочной железы является важнейшим критерием непосред-
ственной оценки эффективности предоперационной полихимиотерапии, позволяющим по-
высить радикальность.
Выводы.
1. Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии зависит от степени злокаче-
ственности рака
-
градация G, а также от степени лечебного патоморфоза у больных раком
молочной железы.
2. Оценка эффективности неоадъювантной полихимиотерапии при раке молочной желе-
зы показала, что стандартные схемы CAF, FAC и CAF+FAC почти одиноково эффективны,
но схема FAC показала наилучшие результаты.
3. Эти показатели позволяют определить радикальность лечения, имеют значение для
планировании послеоперационной адъювантной терапии на основе выраженности терапев-
тического патоморфоза при РМЖ.
4. Также имеют значение для прогнозирования и составления индивидуальной лечебной
программы после операции.
Использованная литература:
1.
Акрамов А.Р., Ачилов М.Т., Каримов С.С., Тураев С., Рахматов Д.Б., Аллазов Ф.Н. «Лечебный патомор-
фоз злокачественных опухолей» // Журнал Проблемы биологии и медицины. 2014г. №1 (77), С.110
-
15.
2.
Ачилов М.Т., Акрамов А.Р., Каримов С.С., Аллазов Ф.Н. «Оценка лечебного патоморфоза после нео-
адъювантной полихимиотерапии при раке молочной железы» // Журнал Проблемы биологии и медици-
ны. 2015г. №2(83), С.13
-
16.
3.
Акрамов А.Р., Каримов С. C., Аллазов Ф.Н., Каримова М.Н. // Сборник материалов III конгресса Онко-
логов Узбекистана. 14
-
16 мая 2015 год. 191с.
4.
Акрамов А.Р., Ачилов М.Т., Каримов С.C., Аллазов Ф.Н., Рабимова М.Н. // Сборник материалов III
конгресса Онкологов Узбекистана. 14
-
16 мая 2015 год. 198с.
5.
Бондарь Г.В., Смирнов В.Н., Седаков И.Е. Возможности управляемой регионарной васкуляризации при
лечении местно
-
распространенного рака молочной железы // Сборник научных работ «Злокачественные
новообразования». Выпуск.2. Киев, 2002. С.19
-
20.
6.
Думанский Ю.В., Яковец Ю.И., Рогалев А.В. Методы комбинированного и комплексного лечения ме-
тахронного рака молочной железы // Запорожский медицинский журнал. 2004. №3. С.108
-
110.
7.
Краевский Н.А., Соловьев Ю.Н., Ольховская И.Г. Патоморфоз опухолей // Архив патологии.1980. №8.
С.3
-
8.
8.
Лавникова Г.А., Гош Т.Е., Талалаева А.В. Гистологический метод количественной оценки степени луче-
вого повреждения опухоли // Медицинская радиология. 1978. №3. C.6
-
9.
9.
Лавникова Г.А. Гистологический метод количественной оценки терапевтического повреждения опухо-
ли. Москва: Методические рекомендации, 1979г., 13с.
10.
Лушников Е.Ф. Лечебный патоморфоз опухолей // Патологоанатомическая диагностика опухолей чело-
века. М., 1993г., 560с.
11.
Моисеенко В.М. «Естественная история» роста рака молочной железы // Практическая онкология, 2002,
Т.3, №1, С.11
-
14.
12.
Седаков И.Е. Селективная внутриартериальная полихимиотерапия в комплексном лечении первично
-
неоперабельного рака молочной железы // Архив клинической и экспериментальной медицины. 1996.
Т.5, №1., С.23
-
27.
13.
Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Адъювантное химиолучевое лечение рака молочной железы // Прак-
тическая онкология. 2008. Т.9, №1. С.9
-
15.
Doctor axborotnomasi № 3—2016
23
14.
Archer C.D., Parton M., Smith I.E. et all. Early changes in apoptosis and proliferation following primary chem-
otherapy for brest cancer // Britain Journal Cancer. 15; 89(6). P.1035
-
1041.
15.
Janjan N.A., Khoo V.S., Abbruzzese J. et all. Tumor downstaging and sphincter preservation with preoperative
chemoradiation in locally advanced rectal cancer. The M.D. Anderson Cancer Center experience // Int.J.Radiat
Jncol Bio Phes., 44. P.1027
-
1038.
16.
Mandard A.M., Dalibard F., Mandard J.C. et al. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative
chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations // Cancer, 73 (11). P.2680–2686.
17.
Picci P., Böhling T., Bacci G., Ferrari S. et al. (1997). Chemotherapy
-
induced tumor necrosis as a prognostic
factor in localized Ewing’s sarcoma of the extremities // Journal Clinical Oncology. 15(4). P.1553–9.
18.
Rubbia
-
Brandt L., Giostra E., Brezault C. et al. (2007) Importance of histological tumor response assessment
in predicting the outcome in patients with colorectal liver metastases treated with neo
-
adjuvant chemotherapy
followed by liver surgery // Annual Oncology, 18(2). P.299–304.
19.
19. Yonemura Y., Kinoshita K., Fujimura T. et al. Correlation of the histological effects and survival after neo-
adjuvant chemotherapy on gastric cancer patients // Hepatogastroenterology, 43. P.1260–1272.
