-Do^for a\6orotnomasi, Samarqand
2013, № 4
<Вестниқ»рача, Самарканд
TUXUMDONLARDA POLIKISTOZ SINDROMI BO’LGAN GIPER- VA
NORMOINSULINEMIYALI BEMORLARDA METFORMIN QO’LLANILISHINING QIYOSIY
TA’SIRI
Yaqin
vaqtgacha
tuxumdonlar polikistoz sin- dromi (TPK.S) faqatgina
reproduktiv tizim funksiyasi buzilishi va androgenizatsiya
belgilari bilan bog’laniigan. Hozirgi kunga kelib, 50-70%
bemorlarda metabolik o’zgarishlar bo’lib, ular asosini
insulinorezistentlik (IR) va giperinsu- linemiya (GI) tashkil
etadi.
Insulinorezistentlik
va
giperinsulinemiyani
tuxumdonlar giperandrogeni- yasidagi (GA) roli haqidagi
birinchi nashriyot 1980 yilda chop etilgan [6]. Keyinchalik
bu bog’liqlik ko’pgina ilmiy tekshiruvlar yordamida
tasdiqlangan [9,11,26] va TPK.S patogenezi va konservativ
davo maqsadida biguanidlar grup- pasiga tegishli bo’lgan
dori vositalaridan foyda- lanish kabi yangi g’oyalar kelib
chiqishiga asos bo’lgan. Bu gruppa preparati - metforminni
tuxumdonlar polikistozi sindromida qo’llanilishi haqidagi
qo’lyozmalar 1994 yilda chop etilgan [28]. Keyinchalik
metforminni hayz siklini boshqarishi va fertillikni tikiash
borasidagi ta’sirini ko’rsatuvchi juda ko’p ishlar chop etilgan
[14,15]. Ushbu klinik ta’sir insulin miqdorini ka- mayishi va
unga nisbatan to’qimalar sezuvchan- ligini oshishi, oqibatda
tuxumdonlardagi an- drogenlar sekretsiyasini pasayishi,
hamda ulaming erkin fraksiyaiarini kamayishi bilan
belgilanadi
[21,23].
Ammo
adabiyotlarda
giperinsulinemiyasi bor lekin giperandrogeniyasi bo’hnagan
bemorlarda metformin fonida ovulyatsiya tiklanishi haqida
ma’lumotlar bor [7]. Metforminning tuxumdonlar polikistozi
sindromli giperinsulinemiyasi yuqori bo’imagan bemorlarga
ta’siri, shu bilan birga ovulyatsiya sonining davo fonida
insulin- ning javob turiga bog’liq bo’lmaganligi haqida
ma’lumotlar berilgan [4,19,23]. Shu bilan birga boshqa bir
qancha tekshiruvlar natijasida tuxumdonlar polikistozi
sindromli giperinsulinemiyasi bo’imagan bemorlarda ushbu
dori vositasi qo’llanilganida etarli darajadagi klinik
o’zgarishlar kuzatilmagan [10,24].
Yuqorida
keltirilgan
ma’lumotlarga
asoslanib,
insulinning javob turiga qarab metformin qo’llanilishidagi
natijalaming aniq emasligi ushbu tekshiruvni o’tkazishga
asos buldi.
Tekshiruv maqsadi -
tuxumdonlar polikistozi sindromi
bo’lgan bemorlarda giperinsulinemiyasi bor yoki yo’qligiga
qarab metformin qo’llanilish ta’sirini klinik-laborator
baxolash.
Tekshiruv materiallari va usullari.
Tekshiruvga 58 ta (o’rtacha yoshi - 25,0±l,0 yosh, tana
vazni indeksi (TVI) - 26,0±0,7 kg/M2), 6 oy davomida
metformin (Siofor-500, «Berlin- Chemie AG» Germaniya)
500 mg dan 3 mahal/sut qabul qilgan tuxumdonlar polikistozi
sindromi bilan hastalangan bemor ayollar kiritilgan. Insulin
sekretsiyasiga qarab bemorlar 2 guruhga ajratildi:
1-
guruhga 31 ta: (o’rtacha yoshi - 23,9±0,9 yosh, TVI
29,3±0,9 kg/;vi2) giperinsulinemiya bilan, 2- guruhga 27 ta
(o’rtacha yoshi - 26,2±1,2 yosh, TVI 22,7±0,8 Kg/st2)
normoinsulinemiya bilan (Ni) bo’lgan bemor ayollar
kiritilgan.
Androgenizatsiyaning klinik belgilari 1- guruhdagi
bemorlardan 28 tasi (90,3%) va 2- guruh bemorlarining 22
tasida (81,5%) aniqlangan; Feniman-Gollvey shkalasi
bo’yicha o’rtacha girsut raqami 15,3±0,7 va 12,9±0,8 ni
tashkil etdi.
Bemorlaming barchasida tuxumdonlar funksiyasi
buzilishi tashxislangan. 1- guruh be- morlaridan 12,9% da va
2- guruh bemorlaming 11,1% da regulyar hayz sikl fonida
anovulyatsiya aniqlangan, tabiiyki 77,4 va 70,4% da
oligome- noreya, 16,1 va 11,1% da-amenoreya.
Hayz siklining buzilish davomiyligi 1- guruhda 8,5±1,2
yil va 2- guruhda 7,7±1,3 yilni tashkil etgan. Tekshirilganlar
orasidan 1- guruhdan 27 (87,1%) bemor va 2- guruhdan 18
(66,7%) bemor ayol homilador bo’lish niyatini bildirdilar.
Tekshiruvga kiritilgan barcha bemor ayollar oldingi 3
oy davomida gormon terapiya qabul qilmaganlar. Hech bir
bemorda anamnez, UTT va bioximik tekshiruvlar natijasida
jigar kasalliklari aniqlanmagan.
Klinik-laborator tekshiruvlar davodan oldin va davo
boshlangandan 3 va 6 oydan keyin o’tkazildi (davo fonida
hoiniiadorlik kuzatilgan bemorlardan tashqari). Gormonal
tekshiruvlar hayz siklning 3-
5
kunida o’tkazildi. Lyuteinlovchi gormon (LG), follikul
stimullovchi gormon (FSG), testosteron (T), estradiol (E2),
degidroepiandrosteron sulfat (DEAS) miqdori qon zardobida
radioimmun usuli bo’yicha COBAS 600 moslamasida
aniqlangan.
Insulinorezistentlik indeksi HOAJA formulas! asosida
hisoblandi: HOMA=insulin (mkED/ml) x glyukoza
(mmol/l)/22,5
natija
>
3
dan
katta
bo’lsa
insulinorezistentlikni bildiradi.
Tekshiruv
natijalari:
1-jadvalda
keltirilgan
ma’lumotlardan
giperinsulinemiya
va
tuxumdonlar
polikistozi
sindromli
bemorlarda
davo
fonida
insulinorezistentlikni kamayganligini ko’rish mumkin.
HOMA indeksi 3 oy (p<0,05) va ayniqsa
6
oy davomida metformin (Siofor) qo’llanilganda sezilarli
kamaydi. Davolanish kursi oxiriga kelib HOMA indeksi 1,8
barobar kamaydi. Normoin- sulinemiyali bemorlarda ham
to’qimalaming insu- linga sezuvchanligi yahshilandi, uncha
sezilarli bo’lmasa ham: HOMA indeksining o’rtacha
ko’rsatgichi 17,6% (p<0,05) ga pasaydi.
Gormonal ko’rsatkichlar monitoringi (2- jadval) LG va
FSG o’rtacha miqdori giperinsu- linemiyali bemorlarda
sezilarli
o’zgarishlarga
uchramaganini,
ammo
normoinsulinemiyali be- moriarda 6 oy davomida qabul
qilingan metformin ta’sirida LG o’rtacha miqdori va
LG/FSG indeksi 1,4 barobar kamayganini (p<0,05)
ko’rsatdi.
Birlamchi tekshiruvda testosteron (T) o’rtacha miqdori
giperinsulinemiyali
bemorlarda
normoinsulinemiyali
bemorlarga nisbatan sezilarli dara- jada yuqori bo’lgan.
Metformin fonida ikki guruhdagi bemorlarda ham T miqdori
sezilarli darajada kamaygan, giperinsulinemiyali bemorlarda
qondagi T miqdori o’rtacha 31,0% ga (p<0,05),
normoinsulinemiyali bemorlarda 18,8% ga (p<0,05)
Najmutdinova D. Q.,
Urunbayeva D.A.,
Akramova G.R.
(Dofyor ajQ6orotnomari, Samarqand
2013, № 4
(Вестниқврача, 'Самарканд
kamaygan.
Metformin bilan davolashning klinik ta’sirini hayz
ritmining tiklanishi bilan baholandi va giper- insulinemiyasi
bor yoki yo’qligidan qat’iy nazar har ikkinchi davolangan
ayolda bu natijaga er- ishildi. Deyarli bir xil marotaba
ovulyator sikllar (45,2% - 1- guruhda va 37,0% - 2- guruhda)
va homiladorlik ( 33,3 va 27,8%) kuzatildi.
O’tkazilgan davo fonida 21 ta (36,2%) bemorlarda tana
vaznining 1,5 kg dan 6 kg gacha kama- yishi kuzatildi
(o’rtacha 2,6±0,5 kg). Giperandro- geniya klinik belgilarini
etarli darajada yahshilan- ishi kuzatilmadi, girsut raqamining
o’rtacha ko’rsatgichi guruhlarda sezilarli o’zgarmadi va 1-
guruhda 14,8±0,7; 2-guruhda- 12,7±0,7 ni tashkil etdi.
Metformin (Siofor) qabul qilish fonida (bi- rinchi haftada) 8
ta (13,8%) bemor ko’ngil aynash, qorin dam bo’lishi va ich
ketishiga shiko- yat qildilar, ammo bular davo to’xtatilishiga
sabab bo’laolmadi.
Muhokama.
Tuxumdonlar polikistoz sin- dromi
reproduktiv yoshdagi ayollaming 5-10% [2,8], boshqa
ma’lumotlarga ko’ra 13% [17] da uchraydi. Tuxumdonlar
polikistoz sindromining har tomonlama o’rganiiayotgan
patogenetik aso- slari va ko’p uchrashi ushbu kasallikning
farma- koterapiyasining yaxshilanishiga qaramasdan, hozirgi
kungacha davolash usulini tanlash muammosi o’ta aktual
bo’lib qohnoqda. An’anaviy davo vositalari bo’lib
hisoblangan kombinirlangan oral kontraseptivlar (KOK),
pro- gestogenlar yoki ovulyatsiya induktorlari har doim ham
hayz ritmi va fenillikni tiklay olmaydi. Bundan tashqari, ko’p
hollarda kechki asoratlar, hamda homilani erta yo’qotish,
gcstatsion diabet va gestozlami oldini olish uchun korreksiya
qilin- ishi kerak bo’lgan metabolik o’zgarishlarning yanada
og’irlashishi kuzatiladi. Tuxumdonlar polikistoz sindroini
kelib
chiqishida
insu-
linorezistentlik
va
giperinsulinemiyaning o’zaro bog’liqligi aniqlangandan
so’ng insulinsensitayz- erlami qo’llash ushbu kasallikni
davolashda
yangi
tomondan
yondoshish
bo’ldi.
Metforminning
tuxumdonlar
polikistoz
sindromli
bemorlarda qo’llanilishidagi tajriba uni insulin sekretsiyasi
va sezuvchanligi buzilgan bemorlarda yuqori dam- jadagi
ta’sirini isbotladi.
O’tkazilgan tekshiruv natijalari boshqa ko’pgina
tekshiruvlarda ko’rsatilgani kabi metformin fonida
tuxumdonlar polikistoz sindromi va giperinsulinemiyali
bemorlarda insulinga se- zuvchanlik yahshilangan [9,26,30].
Olingan ma’lumotlarga ko’ra, metformin bilan o’tkazilgan 6
oylik davo kursidan so’ng HOMA indeksini 1,8 barobar
kamayishi kuzatildi. O’hshash natijalami Baillargeon [4] o’z
ishlarida qayd etgan. Metforminning bu kabi ta’sir
mexanizmi bir necha usullar bilan belgilanadi: birinchidan,
jigarda glyukoneogenezni to’xtatish, uni insulinga se-
zuvchanligini yaxshilash yo’li bilan, natijada to’qimadagi
boshlang’ich insulinorezistentlikdan tashqari immunoreaktiv
insulin (IR1) sekretsiyasining kamayishi kuzatiladi;
ikkinchi- dan, dori vositasining insulinga rezistent bo’lgan
to’qimalarga bevositata’siri [18].
Olingan ma’lumotlarga ko’ra, metformin 6 oylik davo
kursi davomida giper- normoinsulinemiyali bemorlaming
gormonal ko’rsatkichlariga har xil ta’sir ko’rsatdi, ammo bu
ko’rsatgichga birlamchi gormonal fon ham ta’sir ko’rsatgan.
Normoinsulinemiyali bemorlar guruhida LG birlamchi
miqdori giperinsulinemiyali bemorlar guruhiga nisbatan
baland bo’lgan va bu tuxumdonlar polikistoz sindromli
bemorlarda giperinsulinemiya ko’p hollarda LG miqdorining
meyorda bo’lishi bilan birga kuzatilishini ko’rsatadi [5].
Keltirilgan ma’lumotlar LG miqdorining kamayishi insulin
sekretsiyasi va se- zuvchanligini o’zgarishiga bog’liq
bo’lmay, bu harakatni amalga oshiradigan boshqa mexaniz-
mlar borligidan dalolat beradi. Shunga o’xshash
ma’lumotlarni
Ulloa-Aguirre
[27]
o’z
ishlarida
ko’rsatganlar, biroq boshqa tekshiruv natijalari bo’yicha
bunday qonuniyat aniqlanmagan [12,13].
Ma’lumki, tuxumdonlar polikistozi sindrom- ida
tuxumdonlar giperandrogeniyasi kelib chiqishida etakchi rol
giperinsulinemiyaga ajratiladi [9,26]. Haqiqatdan ham,
olingan ma’lumotlarga ko’ra giperinsulinemiyali bemorlarda
T birlamchi miqdori normoinsulinemiyali bemorlarga
nisbatan baland bo’lgan, va metformin biian olib borilgan
davodan so’ng sezilarli darajada kamaygan. Tes-
tosteronning o’rtacha miqdori 31% ga, bir vaqtni o’zida
normoinsulinemiyali bemorlarda T miqdori 18,8% ga
kamaygan. T miqdorining normallash-
<Dofyor axjwrotnomasi, Samarqand'
ishi IRI miqdorining kamayishi bilan birga ku- zatilishini,
immunoreaktiv insulinuing tuxumdon hujayralarining
fermentativ aktivligiga stimullo- vchi ta’sirini, shu bilan
birga sitox rom P-450 ga bo’lgan ta’siri kamayishi bilan
bog’langan [22]. Tuxumdonlar polikistozi sindromi bo’lgan
nor-
moilnsulinemiyali
bemorlarda
metforminning
antiandrogen ta’sirini turli xii qarashlar bilan tushuntiriladi
[4,23]:
- bemorlarda insulin sezuvchanligi buzilishi va subklinik
giperinsulinemiya bo’lib, lekin tajribada qo’llaniiadigan
insulinrezistentlikni aniqlash usullari orqali aniqlanmaydi;
-insulin tuxumdonlarda giperinsulinemiya bo’lmasa ham
tuxumdon to’qimasining unga gi-
Фестниқврача,
Самарканд
persezuvchaniigi tufayli androgenlar sintezini stimullaydi;
-metforminning tuxumdondagi steroido-
genezga
insulin miqdoridan qat’iy nazar bevosita ta’siri. Buni
metformin qo’llanilganidan so’ng o’smalardagi teka
hujayralarda androgen ishlab chiqarilishi pasayganligi
isbotlaydi [3].
Normoinsulinemiyali bemorlarda LG miqdorining
kamayishi qaysidir ma’noda androgenlar sintezini
ingibirlaydi [20,29].
Tuxumdonlar
polikistozi
sindromli
bemorlarda
giperandrogeniya darajasi jigarda insulin testosteron
bog’lovchi
globulin
(TEBG)
sintezini
ingibirlab,
androgenlarning erkin fraksiyasi oshi- shi hisobiga ortib
boradi [16, 25].
Jadval 1
Tuxumdonlar polikistozi sindromli norrno- va giperinsuiinemiyali bemorlarda metforminning glikemik va insulin
javobiga ta’siri
Ko’rsatkichlar
TPKS giperinsuiinemiyali bemorlar (n=31)
TPKS normoinsulinemiyali bemorlar (n=27) '
Davodan oldin
Davodan 3 oydan
so’ng
Davodan 6
oydan so’ng
Davodan
oldin
Davodan 3 oydan
so’ng
Davodan 6
oydan so’ng
IRI och qoringa
(mkED/ml)
21,2*1,8
13,5*2,1
11,6*1,6
8,0*0,7
7,9*0,9
6,4*0,6
Glyukoza och qoringa
(mmol/1)
4,8*0,2
4,7*0,1
4,6*0,1
4,6*0,2
4,6*0,1
4,6*0,1
HOMA indeksi
4,4*0,4
2,9*0,4
2,4*0,4
1,7*0,2
1,7*0,2
1,4*0,1
Jadval 2
Tuxumdonlar polikistozi sindromi normo- va giperinsuiinemiyali bemorlarda metforminning gormo- nal ko’rsatkichlarga
ta’siri
Ko’rsatkichlar
TPKS giperinsuiinemiyali bemorlar (n=31)
TPKS normoinsulinemiyali bemorlar (n=27) '
Davodan oldin
Davodan 3
oydan so’ng
Davodan 6
oydan so’ng
Davodan oldin
Davodan 3 oydan
so’ng
Davodan 6 oydan
so’ng
LG (ME/1)
18,8*1,9
16,6*1,5
16,7*2,0
22,4*1,5
19,4*1,5
16.5*1,7
FSG (ME/1)
6,5*0,4
6,4*0,4
6,4*0,4
6,6*0,4
6,5*0,4
6,5*0,4
LG/FSG
2,9*0,4
2,6*0,4
2,6*0,4
3,4*0,3
3,0*0,3
2,5*0,4
T (nmol/1) DGE-S
4,2*0,2
3,1*0,2
2,7*0,2
3,1 *0,2
2,6*0,1
2,5*0,2
(mkmol/1)
8,2*0,7
7,7*0,6
7,6*0,5
6,0*0,5
6,1*0,4
6,-2*0,6
E2 (nmol/1)
232,5*22,0
200,5*17,5
207,3*21,1
181,5*25,0
195,9*19,9
200,7*19,7
Olingan ma’lumotlar giperinsulinemiya va tuxumdonlar
giperandrogeniyasi koneksiyasi hayz ritmini normallashuvi
va fertillikni tiklanish- iga olib kelishini ko’rsatuvchi bir
qancha tekshir- uvlar bilan isbotlangan. [25,30]. Bir qancha
nashrlarda davo usuli faqatgina giperinsulinemi- yasi
bo’lgan bemorlarda effektivligi koTsatilgan [10,24], shuning
uchun insulinrezistentlik va giperinsulinemiya davo
effektivligining markerlari deb xulosa qilib aytish mumkin.
Olingan ma’lumotlar giperinsulinemiya va insulinre-
zistentlik bor yoki yo’qligi hayz ritmini ti- klashdagi
bog’likligini ko’rsatmadi. Metformin bilan ciavolash teng
ma’noda
giperinsuiinemiyali
(61,3%)
va
normoinsulinemiyali (55,6%) bemorlarda bir xil natija
ko’rsatdi. Har bir davolangan ayollardan 2-3-sida (45,2% va
37.0%) ovulyatsiya ttiklanishi, har bir 3-4- ayolda (33,3% va
27,8%) - homiladoriik kuzatildi. Shunga o’xshash natijalar
Liu va hamkasblari tomonidan davo fonida giper-
insulinemiyali bemorlarda 48,8% va normoin- sulinemiyali
bemorlarda 44,7% ida ovulyatsiya tiklanishi qayd etilgan edi
[19].
Xulosa
Metformin bilan davolash teng ma’noda gi-
2013, № 4
Dofyor aj(borotnomasi, Samarqand
2013, № 4
сВестниқврача, Самарканд
perinsulinemiyali (61,3%) va nonnoinsulin- emiyali (55,6%)
bemorlarda bir xil natija ko’rsatdi.
Har bir davolangan ayoliardan 2-3-sida (45,2% va
37,0%) ovulyatsiya ttiklanishi, har bir 3-4- ayolda (33,3% va
27,8%) -homiladorlik ku- zatildi.
Metformin bilan olib borilgan 6 oylik davo kursi
tuxumdonlar
polikistoz
sindromli
bemorlarda
giperinsulinemiya yoki normoinsulinemiya bo’lishidan
qat’iy nazar gormonal o’zgarishlami to’g’rilaydi.
Davo natijasini etarlicha yuqoriligi, tuxumdonlar
funksiyasi normallashuvi va fertillikning tiklanishi,
havfsizligi bilan metformin TPKS va anovulyator bepushtlik
bo’lgan bemorlarda giperinsulinemiya bor yoki yo’qiigidan
qat’iy nazar tavsiya qilinishi lozim.
Adabiyotlar
I.
Ahren B. et al. Improved meal-related beta-eell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year. / Diabetes Care.- 2005.-Vol.28., N8.- p.1936-1940.
157. 2. Asuncion M.J. et al. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian
women from Spain. / Clin Endocrine! Metab-2000.- Vol.85., N 7- p.2434-2438. 3. Attia G.R. et al. Metformin directly inhibits
androgen production in human thecal cells.
I
Fertil Steril.-2001.- Vol.76., N 3.- p.517-524. 4. Baillargeon J.P. et al. Effects of
metformin and rosiglitazone, alone and in combination, in nonobese women with polycystic ovary syndrome and normal indices
of insulin sensitivity. / Fertil Steril.-2004.-Vol.82., N 4,- p. 893-990. 5. Banaszewska B. et al. Incidence of elevated LH/FSH ratio
in polycystic ovaiy syndrome women with normo- and hyperinsulinemia. / Rocz Akad Med Bialymst.-2003- Vol.48.-p.l31-134.
6. Burghen G.A. et al. Correlation of hyperandrogenism with hiperinsulinism in polycystic ovarian disease. / J Clin Endocrinol
Metab.-1980- Vol.50., N 1- p.l 13-116. 7. Carmina E., Lobo R.A. Does metformin induce ovulation in normoandrogenic ovulatory
women / Am J Obstet Gyneco1.-2004.-Vol. 191., N 5 - p.1580-1584 8. Diamani- Kandarakis E. et al. A survey of the polycystic
ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile. / J Clin. Endocrinol. Metab- 2000- Vol.84., N
11.- p.4006-4011. 9. Ehrmann D.A. et al. Effects of metformin on insulin secretion, insulin action, and ovarian steroidogenesis in
women with polycystic ovary syndrome. / J Clin Endocrinol Metab.-2001.-Vol. 82., N 2 - p.24-30. 10. Eisenhardt S.J. et al. Early
effects of metformin in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a prospective randomized double-blind placebo-
controlled trial.
I
Clin Endocrinol Metab-2006 - Vol.9L, N 3 - p.946- 952. 11. Elkind-Hirsch K.E. et al. Androgen responses to
acutely increased endogenous insulin levels in hyperandro- genic and normally cycling women. / Fertil Stenl-2000 - Vol. 55., N
3 - p.486—491. 12. Garmes H.M. et al. Endo- crine-vetabolic effects of the treatment with pioglitazonein obese patients with
polycystic ovary syndrome.
I
Gynecol Endocrinol-2005 - Vol.2L, N 6- p.317-323. 139. 13. Genazzani A.D. et al. Metformin
administration modulates and restores luteinizing hormone spontaneous episodic secretion and ovarian function in nonobese
patients with polycystic ovary syndrome. / Fertil Steril-2004 - Vol. 81., N 1,- p.114-119. 14. Glueck C. et al. Pregnancy outcomes
among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin. / Hum Reprod.-2002- Vol. 17., N 11.-p.2858-2864. 15.
Glueck C.J. et al. Treatment of polycystic ovary syndrome with insulin-lowering agents. / Expert Opin Pharma- cother.-2002-
Vol.3., N 8 - p.l 177-1189. 16. Glueck GJ. et al. Pioglitazone and metformin in obese women with polycystic ovary syndrome not
optimally responsive to metformin. / Hum Reprod.-2003.- Vol. 18., N 8,- p. 1618-1625. 17. Goodarzi M.O. et al. Polycystic ovary
syndrome in Mexican-Americans: prevalence and association with the severity of insulin resistance. / Fertil Steril. - 2005. - Vol.84,
N 3.-p.766-769. 18. Hundal R.S. et al. Mechanism by which metformin reduces glucose prodactin in type 2 diabetes. / Diabetes.-
2000.- Vol.49., N 12.-p.2063-2069. 215. 19. Liu K.E. et al. Use of metformin for ovulation induction in women who have
polycystic ovary syndrome with or without evidence of insulin resistance.
I
J Obstet Gynaecol Can.-2006.-Vol.28., N 7. - p.595-
599. 20. Mitwally M.F. et al. Troglitazone: a possible modulator of ovarian steroidogenesis.
I
J Soc Gynecol Investig-2002.-
Vol.9., N 3 - p. 163— 167. 21. Morin-Papunen L. et al. Metformin versus ethinyl estradiol-cyproterone acetate in the treatment
of nonobese women with polycystic ovary syndrome: a randomized study. / J Clin Endocrinol Metab.--2003.-Vol.88., N 1.-p.l 48-
156. 22. Nestler J.E. et al. Decreases in ovarian P450cl7 activity and serum free testosterone after reduction in insulin secretion in
women with polycystic ovary syndrome. / N Engl J Med. 2000 - Vol.29;335., N 9 - p.617-623. 23. Nestler
J. E., Jakubowicz D.J. Lean women with polycystic ovary syndrome respond to insulin reduction with decreases in ovarian
P450cl7 activity and serum androgens. / J Clin Endocrinol Metab-2000.- Vol.82.- p.4075-4079 24. Onaian G. et al. Predictive
value of glucose-insulin ratio in PCOS and profile of women who benefit from metformin' therapy: Obese, lean, hyper or
normoinsulinemic / Eur .1 Obstet Gynecol Reprod Biol 2005,- Vol.l;123., N 2 - p.204-211. 25. Romualdi D. et al. Selective effects
of pioglitazone on insulin and androgen abnormalities in normo- and hyperin- sulinaemic obese patients with polycystic ovary
syndrome. / Hum reprod.-2003.- Vol.18., N 6.-p. 1210-12'8. 26. Sep- ilian V., Nagamani M.J. Effects of rosiglitazone in obese
women with polycystic ovary syndrome and severe insulin resistance. / J Clin Endocrinol Metab-2005- Vol.90., N 1.- p.60-65.
27. Ulloa-Aguirre A. et al. Effects of metformin on inappropriate LH release in women with polycystic ovarian syndrome and
insulin resistance. / Reprod Biomed Online - 2006 - Vol. 12., N 6. - p.669-683. 28. Velazquez E.M. et al. Metformin therapy in
polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while
facilitating normal menses and pregnancy. / Metabolism.-1994.-Vol.43., N 5. - p.647-654. 29. Veldhuis J.D. et al. Troglitazone,
an insulin-sensitizing thiazolidinedione, represses combined stimulation by LH and insulin of de novo androgen biosynthesis by
thecal cells in vitro.
I
J Clin Endocrinol Metab-2002 - Vol.87., N 3 - p.l 129-1133. 30. Zheng Z. et al. Effect of rosiglitazone on
insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome. / Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.-2002.- Vol.37., N 5,-
p.271-273.
