152 Проблемы биологии и медицины, 2015, №4.1 (85)
УДК: 616-006.36:618.14-089:616.381-007.274:615.3-612.6
СПОРНЫЕ И НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ МИОМЫ МАТКИ У
БОЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНОГО ПЕРИОДА
Н.Т. КАРИМОВА, З.М. МАХМУДОВА
Ташкентская Медицинская Академия, Республика Узбекистан, г. Ташкент
РЕПРОДУКТИВ ЁШДАГИ БЕМОРЛАРДА БАЧАДОН МИОМАСИНИ ДАВОЛАШ ВА
ПРОФИЛАКТИКАСИДА ЕЧИЛМАГАН САВОЛЛАР
Н.Т. КАРИМОВА, З.М. МАХМУДОВА
Тошкент Медицина Академияси, Ўзбекистон Республикаси, Тошкент
VEXED AND UNSOLVED QUESTIONS OF TREATMENTAND PROPHYLAXIS OF HYSTEROMYOMA
FOR PATIENTSOF REPRODUCTIVE PERIOD
N.T. KARIMOVA, Z.M. MAHMUDOVA
Tashkent Medical Academy, Republic of Uzbekistan, Tashkent
Бачадон миомаси 20-30 ёшли аёлларда нисба-
тан кам кузатилади; лекин 35-40 ёшдан кейин касал-
ланиш хавфи ошади. Кўпинча бачадон миомаси бор
аёлларда тугиш вазифасини саклаб қолиш муаммоси
репродуктив ёшнинг охирларида юзага келади. Ре-
продуктив даврда бачадон миомасини даволашнинг
энг мақбул усули консерватив миомэктомия ҳисобла-
нади. Ушбу мақолада консерватив миомэктомиянинг
кўринишлари ва бажариш усуллари тавсифланади
хамда ёрдамчи медикаментоз даво усуллари курсати-
лади.
Миома матки продолжает привлекать при-
стальное внимание практикующих гинекологов,
научных исследователей, специалистов молекуляр-
ной биологии, генетиков, клинических патологов.
Постоянный интерес к данной проблеме обусловлен
высокой значимостью миомы матки среди причин
бесплодия, маточных кровотечений, сопровождаю-
щихся выраженной анемией. В структуре гинеколо-
гической заболеваемости миома матки занимает вто-
рое место после воспалительных процессов и ее ча-
стота составляет от 20 до 50% [1, 6, 10].
Миома матки относительно редко встречается
у женщин 20–30 лет, однако риск заболевания суще-
ственно возрастает после 35–40 лет. Несмотря на то,
что первые клинические проявления заболевания
значительно чаще возникают в позднем репродуктив-
ном периоде и пременопаузе, можно полагать, что
развитие опухоли происходит раньше, задолго до ее
выявления. В настоящее время, по разным оценкам,
миома матки может ассоциироваться с бесплодием в
5–10%, и быть единственной причиной бесплодия –
от 1 до 3% [9].
Современные направления репродуктивной
медицины и демографические тенденции общества
таковы, что необходимость в сохранении детородной
функции все чаще возникает у женщин позднего ре-
продуктивного возраста, когда риск заболевания зна-
чительно возрастает. Ряд авторов отмечает настойчи-
вое желание современных женщин, даже находящих-
ся в позднем репродуктивном периоде и пременопау-
зе, выполнить им органосберегающую операцию –
консервативную миомэктомию [2, 8].
В настоящее время установлено, что радикаль-
ное лечение миомы матки (гистерэктомия) у каждой
третьей женщины может сопровождаться возникно-
вением постгистерэктомического синдрома, в основе
которого лежит значительное снижение яичникового
кровотока. Это обусловлено анатомическими особен-
ностями, которые отмечаются у 30–35% женщин, а
именно: основное кровоснабжение яичника осу-
ществляется через яичниковую ветвь маточной арте-
рии, которая пересекается и лигируется при удалении
матки. Вследствие этого отмечается резкое уменьше-
ние продукции стероидных гормонов [6, 9, 10]. При
этом возникает разнообразный спектр патологиче-
ских изменений психоэмоционального, вегетативно-
сосудистого и метаболического характера, наиболее
серьезными проявлениями которого являются возрас-
тание сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороз.
Возникшие осложнения приводят к значительному
снижению качества здоровья пациенток.
В настоящее время оперативная лапароскопия
является ведущим методом абдоминального хирурги-
ческого вмешательства в гинекологии. В целом лапа-
роскопия является методом выбора хирургического
лечения больных миомой матки репродуктивного
периода, обеспечивающая как эффективность тера-
пии, так и благоприятное течение послеоперационно-
го периода с минимальным риском развития ослож-
нений, нарушающих детородную функцию. Вместе с
тем, лапароскопическую миомэктомию при множе-
ственной миоме, больших размерах опухоли, пре-
имущественно межмышечной локализации относят к
операциям высокой сложности, часто сопровождаю-
щиеся осложнениями. Более того, риск разрыва матки
в родах по рубцу после лапароскопической миомэк-
томии достигает 1%. Это происходит вследствие
формирования неполноценного рубца на матке из-за:
1) использования высоких энергий, вызывающих
ожог миометрия, что препятствует нормальной репа-
рации тканей; 2) сложности наложения двухрядного
шва, необходимого для полноценного восстановления
матки после удаления межмышечных опухолей. Наш
опыт убеждает, что существующие эндоскопические
технологии не способны обеспечить анатомическое
сопоставление краев раны на матке. Поэтому мы счи-
таем, что лапароскопическая миомэктомия оправдана
при наличии узлов на ножке или неглубоком широ-
ком основании, когда необходимость применения
высоких энергий сведено к минимуму. В остальных
случаях методом выбора доступа должна быть лапа-
ротомия.
Н.Т. Каримова, З.М. Махмудова
Биология ва тиббиёт муаммолари, 2015, №4.1 (85) 153
Методом, объединяющим лапароскопию и
чревосечение, является мини-лапаротомия. В совре-
менной гинекологии этот метод успешно применяет-
ся для хирургического лечения миомы матки. Пре-
имуществами мини-лапаротомии являются эстетич-
ность разреза, возможность бережного извлечения
образований матки, отсутствие необходимости в ис-
пользовании дорогостоящей эндоскопической аппа-
ратуры. «Открытая» лапароскопия способствует ана-
томичному сопоставлению раневых поверхностей на
матке после удаления межмышечных и подбрюшин-
ных опухолей с широким и глубоким основанием и
более благоприятному заживлению, формированию
полноценного рубца. К недостаткам метода следует
отнести отсутствие широкого обзора брюшной поло-
сти, технические трудности при наличии выраженно-
го спаечного процесса в области малого таза [8, 10].
В настоящее время гистерорезектоскопия
представляет наиболее прогрессивный метод совре-
менной оперативной гинекологии, обеспечивающий
адекватное выполнение консервативной миомэкто-
мии. Проведенные нами ранее исследования свиде-
тельствуют, что при соблюдении противопоказаний и
условий для гистерорезектоскопии, ее эффективность
составляет 98% [10].
В настоящее время господствующим является
положение, в соответствии с которым миома матки
является гормональнозависимой опухолью [1, 6]. По-
этому принято считать, что использование препара-
тов с антиэстрогенным действием на клетки, содер-
жащие рецепторы эстрадиола, способно в той или
иной степени тормозить рост опухоли.
Длительный период для лечения миомы матки
использовались
комбинированные
эстроген-
гестагенные препараты, основным механизмом ле-
чебного действия которых являлось подавление син-
теза гонадотропин-рилизинг-фактора (ГТРФ) и, соот-
ветственно, секреции фолликулостимулирующего и
лютеинизирующего гормонов.
Затем в клинической практике начали широко
применять прогестагены, производные норстероид-
ного ряда (норэтистерон, норэтистерон-ацетат,
норэтинодрел). Эффективность действия прогестаге-
нов также была обусловлена их антиэстрогенным
эффектом, и относительным увеличением доли ан-
дрогенов. Данные литературы свидетельствуют, что у
больных миомой матки было отмечено торможение
роста опухоли в 41% наблюдений, уменьшение ее
размеров – в 46% [1].
Наиболее эффективными гормональными пре-
паратами для лечения миомы матки оказались анало-
ги гонадотропин–рилизинг-гормонов (ГнРГ). Основ-
ной механизм тормозящего влияния агонистов ГнРГ
на рост миомы обусловлен гипоэстрогенией. Данные
препараты также индуцируют процессы апоптоза в
клетках миомы матки за счет активизации Fas/FasL
пути. При терапии агонистами гонадолиберина зна-
чительно снижается экспрессия в ткани миомы всех
основных факторов роста и их рецепторов: транс-
формирующего, эпидермального, инсулиноподобно-
го, фактора роста фибробластов.
Многочисленные мультицентровые исследова-
ния применения агонистов ГнРГ для лечения миомы
матки показали, что через 6 мес после введения пре-
парата объем матки и опухоли уменьшается обычно в
среднем на 50%. Но, также доказано, что у женщин
репродуктивного возраста через 3–12 месяцев после
окончания курса этой терапии увеличение размеров
миомы матки возобновляется. Поэтому в последние
годы разрабатываются два направления в использо-
вании агонистов ГнРГ для лечения больных миомой
матки: первое – применение ГнРГ в качестве адъ-
ювантной терапии перед хирургическим вмешатель-
ством, второе – как самостоятельное лечение, позво-
ляющее в ряде случаев избежать оперативного вме-
шательства (в основном, у женщин пременопаузаль-
ного возраста).
К настоящему времени накоплены определен-
ные данные о важной роли прогестерона в генезе ми-
омы матки. Прогестерон оказывает как прямое воз-
действие на клетки миометрия, связываясь со своими
специфическими рецепторами, так и опосредованное
за счет экспрессии различных факторов роста [6, 10].
При отсутствии зачатия концентрация прогестерона в
крови женщины падает, и в ткани миометрия активи-
зируется процесс апоптоза, за счет которого соверша-
ется элиминация избыточных гладкомышечных кле-
ток. Именно благодаря этому механизму матка не
увеличивается в размерах от цикла к циклу.
Проведенные исследования показали резкое
увеличение митотической активности в клеточных
элементах ткани опухоли у пациенток, получивших
перед хирургическим вмешательством препараты
прогестеронового ряда. Это дало развитие идеи ис-
пользовать антипрогестиновые соединения для по-
давления роста миомы матки. Сегодня для этих целей
с успехом используется антипрогестин – мифепри-
стон. Благодаря своим тканеселективным свойствам
(избирательное действие на рецепторы к прогестеро-
ну в тканях-мишенях), мифепристон применяется в
качестве адъювантной терапии больных миомой мат-
ки.
Наиболее часто мифепристон в качестве адъ-
ювантного воздействия на миому матки используется
в дозе 5–10 мг/сут в течение 3 месяцев. При этом объ-
ем опухоли уменьшался на 39–48%, а матки – на 27–
30% [3,5]. Восстановление менструального цикла
происходит уже в течение первого месяца после от-
мены препарата, что свидетельствует об отсутствии
длительного угнетающего воздействия мифепристона
на специфические функции репродуктивной системы
женщины [2,7].
Азоприснил – селективный модулятор рецеп-
торов прогестерона, представляет собой новый класс
лиганд прогестероновых рецепторов. Данные препа-
раты оказывают клинически значимые ткани-
селективные прогестероновые агонистические, анта-
гонистические
или
смешанные
аго-
нист/антагонистические эффекты на различные про-
гестерон чувствительные ткани in vivo. Азоприснил
(J867) – первый селективный модулятор рецепторов
прогестерона, достигший стадии клинической разра-
ботки для лечения симптомной миомы матки и эндо-
метриоза. Азоприснил относится к классу 11b-
замещенных эстратриенов, которые обладают ча-
стичным прогестероновым агонист/ антагонистиче-
Спорные и нерешенные вопросы лечения и профилактики миомы матки у больных…
154 Проблемы биологии и медицины, 2015, №4.1 (85)
ским эффектом с высокой рецепторной прогестеро-
новой специфичностью для животных и человека.
Азоприснил не имеет антиглюкокортикоидной актив-
ности в организме человека в терапевтических дозах.
Он обладает антипролиферативным воздействие на
эндометрий и легкие у приматов. У женщин с миомой
матки, азоприснил подавляет длительность и интен-
сивность маточных кровотечений в дозозависимой
форме и снижает объем опухоли в отсутствие эстро-
генного влияния. У пациентов с эндометриозом,
азоприснил был эффективным в уменьшении дисме-
нореи [3,4,6].
В настоящее время установлены определенные
механизмы, которые объясняют сокращение объема
лейомиомы. Таковыми являются: прямые антипроли-
феративные и проапоптотические эффекты на клетки
лейомиомы, торможение факторов роста, модуляция
экстрацеллюлярного матричного синтеза, редукция
маточного кровотока. Азоприснил ингибирует экс-
прессию эпидермального фактора роста, инсулинопо-
добного фактора роста-I, трансформирующего факто-
ра роста b3 и их рецепторов в культивируемых клет-
ках лейомиомы, не оказывая влияние на их экспрес-
сию в клетках миометрия. Кроме того, этой же цели
может способствовать редукция кровотока в матке
после лечения данным препаратом [8,9].
Оба препарата (азоприснил и улипристал) ока-
зывают антипролиферативный, проапоптотический, и
антифиброзные эффекты на культуру клеток лейоми-
омы in vitro в отсутствие подобных эффектов на
клетки нормального миометрия. Как показали прове-
денные исследования, азоприснил и/или улипристал
скорректировали отношение изоформ рецептора про-
гестерона (PR-A и PR-B) в культивируемых клетках
лейомиомы; привели к уменьшению жизнеспособно-
сти клеток; подавлению экспрессии факторов роста,
ангиогенных факторов и их рецепторы в этих клет-
ках; и индуцировали апоптоз посредством активации
митохондриального лиганда и лиганда, связанного с
фактором некроза опухоли, вызывающего апоптоз и
деструкцию эндоплазматического ретикулума. Кроме
того, эти препараты подавляли синтез коллагена, мо-
дулируя ферменты экстрацеллюлярного матрикса в
культивируемых клетках лейомиомы, не оказывая
влияние на подобные процессы в культивируемых
клетках нормального миометрия. Полученные данные
являются обоснованием возможности клинического
применения данных препаратов для консервативного
лечения лейомиомы [1,5,9].
Прогестаген дроспиренон– производное 17a-
спиронолактона, спектр эффектов которого – проге-
стагенный, антиминералокортикоидный и антиандро-
генный, свойственен натуральному прогестерону.
Антиминералокортикоидная активность дроспирено-
на в 8 раз выше, чем у спиронолактона (диуретика с
антиминералокортикоидной активностью). Результа-
тами этого свойства препарата являются уменьшение
массы тела и снижение систолического и диастоличе-
ского артериального давления. Вызываемая дроспи-
реноном потеря натрия в организме не приводит к
клинически значимому повышению концентрации
калия, что позволяет применять его даже у женщин с
нарушением функции почек. Как прогестаген
дроспиренон обладает высоким сродством к проге-
стероновым и минералокортикоидным рецепторам и
имеет низкое сродство к андрогеновым рецепторам.
Однако в отличие от прогестерона дроспиренон не
связывается с глюкокортикоидными и эстрогеновыми
рецепторами. Исследования показали, что и проге-
стерон, и дроспиренон являются полными антагони-
стами прогестероновых рецепторов, сильными анта-
гонистами минералокортикоидных рецепторов и ан-
тагонистами андрогенных рецепторов [3]. В настоя-
щее время в отечественной литературе начали появ-
ляться сообщения об эффективности применения
комбинированных оральных контрацептивов, содер-
жащих прогестаген последнего поколения дроспире-
нон [4]. Через 3 месяца после приема дроспиренонсо-
держащих препаратов было установлено уменьшение
параметров матки (длины, передне-заднего размера,
объема оперированного органа). Также были благо-
приятными метаболические эффекты данного препа-
рата: уменьшение массы тела, снижение частоты ма-
сталгии.
Таким образом, следует считать перспектив-
ным проведение дальнейших исследований по при-
менению патогенетически обоснованной гормональ-
ной терапии у больных после миомэктомии с целью
поиска эффективных путей профилактики рецидивов
миомы матки.
Литература:
1.
Вихляева Е.М. Руководство по диагностике и ле-
чению лейомиомы матки. Медпресс, 2004.
2.
Давыдов А.И., Панкратов В.В., Ягудаева И.П.
Восстановительное лечение после органосберегаю-
щих операций у больных подслизистой миомой матки
и аденомиозом. Вопросы гинекологии, акушерства и
перинатологии 2011; 10 (6): 13–21.
3.
Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А.
Клинические лекции по гинекологической эндокри-
нологии. М.: Гэотар-медиа, 2009.
4.
Пекарев О.Г. Дроспиренонсодержащие препараты
после миомэктомии. Контрацепция и здоровье: зве-
нья одной цепи. 2012; 13–14.
5.
Руководство по контрацепции / Под ред. В.Н.
Прилепской. М.: 2006.
6.
Сидорова И.С. Миома матки: современные про-
блемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения.
МИА. 2003.
7.
Стрижаков А.Н. Давыдов А.И., Пашков В.М., Бах-
тияров К.Р. Органосберегающее хирургическое лече-
ние доброкачественных заболеваний матки. Вопросы
гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003; 2
(3): 5–9.
8.
Тихомиров А.Л., Леденкова А.А., Батаева А.Е.
Патогенетическое обоснование профилактики миомы
матки. Вопросы гинекологии, акушерства и перина-
тологии. 2011, 10 (1): 75–78.
9.
Bendifallah
S.,
Brun
J.L.,
Fernandez
H.J.
Myomectomy for infertile women: the role of surgery.
Gynecol Obstet Biol Reprod. 2011; 40 (8): 885–901.
10.
Bouchard P. Current and future medical treatments
for menometrorrhagia during the premenopause. Gynecol
Endocrinol. 2011; 27 Suppl 1: 1120–5.
