Биология ва тиббиёт муаммолари, 2015, №4.1 (85) 9
УДК 616.832.42-056.7
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕ-
СКИХ ТИПОВ НАСЛЕДОВАНИЯ У ДЕТЕЙ
Д.Ж. АБДУЛЛАЕВА, М.А. АБДУСАЛОМОВА, С.З. ХАКИМОВА, А.Т. ДЖУРАБЕКОВА
Самаркандский Государственный медицинский институт, Республика Узбекистан, г. Самарканд
БОЛАЛАРДА НЕЙРОМЕТАБОЛИК ТУРДАГИ ИРСИЙЛАНИШНИ ҚИЁСИЙ ТАШХИСЛАШ ВА
ТЕКШИРИШ НАТИЖАЛАРИ
Д.Ж. АБДУЛЛАЕВА, М.А. АБДУСАЛОМОВА, А.Т. ДЖУРАБЕКОВА, С.З.ХАКИМОВА
Самарқанд Давлат медицина институти, Ўзбекистон Республикаси, Самарқанд
THE RESULTS OF RESEARCH AND DIFFERENTIAL DIAGNOSIS NEUROMETABOLIK TYPES OF
INHERITARCE IN CHILDREN
D.J. ABDULLAEVA, M.A. ABDUSALOMOVA, S.Z. КHAKIMOVA, A.T. DJURABEKOVA
Samarkand State Medical Institute, Republic of Uzbekistan, Samarkand
Болаларда нейрометаболик турда ирсийланиш устидан текшириш ўтказилди. Текширилувчи оилалардан
18 та холатда аутосом-рецессив турда наслдан наслга ўтишга мойиллик борлиги аниқланди, шу мақсадда бола-
ларга молекуляр генетик, биохимик ва МРТ текширувлари ўтказилди. Текшириш ўтказилаётган беморларимиз-
да лейкодистрофиянинг янги шакллари аниқланди ва ушбу беморлар сонининг ўсаётгани қиёсий ташхислашда
аҳамиятга эга.
Калит сўзлар:
нейрометаболик турдаги ирсийланиш, аутосом –рецессив турдаги ирсийланиш, қиёсий
ташхислаш.
Investigated neurometabolik types inheritarce of children. In the family pairs only in the 18 cases, took place at
the predisposition to autosom-recessive used molecular genetic method, biochemical and MRA examination. Our
patients were found new forms of leucodystrophy and the number of such patients increases that must be considered in
the differential diagnosis, especially burdened families.
Key words:
neurometabolik types inheritarce, autosom-recessive inheritarce, differential diagnosis.
Актуальность.
Наследственные нарушения
метаболизма или наследственные болезни обмена
веществ (НБО) - один из обширных классов наслед-
ственных моногенных заболеваний. Подавляющее
большинство этих заболеваний обусловлено мутаци-
ями в генах, кодирующих ферменты, но также в этот
класс включены некоторые дефекты транспортных и
сигнальных белков.[2, 4]
Среди всех НБО существен-
ную долю составляют заболевания, протекающие с
поражением нервной системы, которые и объединяют
в группу нейрометаболических заболеваний (НМЗ).
Диагностика данной группы заболеваний достаточно
сложна в связи с редкой встречаемостью отдельных
нозологических форм, выраженным клиническим
разнообразием и генетическим полиморфизмом.
Материал и методы исследования.
Обследо-
вано 100 пациентов с подозрением на наследственные
заболевания, это указывает на существенную долю
НМЗ. Из обследованных нами пациентов в 18 случаях
заболевания носили семейный характер ( дети от 1
года до 15 лет). Проведено клиническое, развернутое
неврологическое обследование всех пробандов, стра-
дающих НМЗ по стандартным методикам. Консуль-
тации специалистов (офтальмолог, отоларинголог).
Медико-генетическое консультирование осуществля-
лось врачами генетиками. Комплексное обследование
больных включало нейрофизиологические (электро-
энцефалографическое, электронейромиографическое
исследования, зрительные, коротко-латентные и
длинно-латентные вызванные потенциалы, тональ-
ную и пороговую аудиометрию), нейрорадиологиче-
ские (МРТ/КТ головного мозга), биохимические и
молекулярно-генетические методы.
Результат исследования.
Анализ родословной,
является неотъемлемой частью дифференциальной
диагностики НМЗ. Около 88% НМЗ наследуются по
аутосомно-рецессивному типу. Нами был проведен
анализ типов наследования по данным литературы в
трех возрастных периодах по всем нозологическим
формам, вошедшим в исследование. Показано, что
наибольшее число заболеваний наследуются по ауто-
сомно-рецессивному типу, что характерно для НБО в
целом, но при этом, с возрастом увеличивается число
форм, наследуемых по аутосомно-доминантному и
митохондриальному (цитоплазматическому) типу.
Эти заболевания готносятся к группе митохондри-
альных заболеваний (различные формы прогресси-
рующей офтальмоплегии, дефекты дыхательной цепи
митохондрий), нарушения обмена гема и порфирина.
Доминантные заболевания преобладают среди
наследственных моногенных болезней человека, но
не характерны для НМЗ, в раннем возрасте доми-
нантные заболевания обусловлены мутациями, воз-
никающими denovo.
Из 100 обследованных нами пациентов посту-
пило в стационар с направляющим диагнозом наслед-
ственного нейродегенеративного заболевания 11%
больных, с диагнозом лейкодистрофия 7%. Все
остальные пациенты наблюдались по месту житель-
ства с разными клиническими диагнозами, основны-
ми среди которых являлись: последствия перинаталь-
ного поражения нервной системы (25%), нейроин-
фекция (39%), последствия внутриутробной инфек-
Результаты исследования и дифференциальный диагноз нейрометаболических типов…
10 Проблемы биологии и медицины, 2015, №4.1 (85)
ции (4%).
Однако при анализе дебюта можно отметить
следующее: в большинстве случае (71%) заболевание
манифестировало на фоне полного здоровья после
различного по продолжительности периода нормаль-
ного развития, только у 20% больных манифестация
основных клинических симптомов была четко связа-
на с инфекцией - 16% или вакцинацией - 4%.
Из нашего наблюдения следует, что диагноз
НМЗ нельзя исключить, даже если дебют заболевания
связан с различными экзогенными факторами (ин-
фекция, вакцинация, ЧМТ и другие) и необходимо
динамическое наблюдение и тщательное обследова-
ние каждого больного с клиническими признаками
прогрессирующего поражения нервной системы.
Возраст дебюта - один из важных критериев в
дифференциальной диагностике наследственных за-
болеваний. Молекулярные механизмы патогенеза,
лежащие в основе патологии, во многом определяют
сроки появления первых клинических признаков. Так
наследственные нарушения, связанные со снижением
активности ферментов (то есть большинство НМЗ), в
40% случаев дебютируют до 1 года. При этом сроки
начала болезни зависят от физиологического значе-
ния пораженного метаболического пути, скорости
накопления субстрата блокированной реакции.
Например, нарушения межуточного и энергетическо-
го метаболизма (аминокислот, органических кислот,
углеводов) проявляются в неонатальный период, а
дефекты катаболизма макромолекул (ЛБН) - после
первого года жизни.
Различия в сроках манифестации НМЗ, обу-
словлены общим свойством всех НБО - генетической
гетерогенностью, следствием которой является кли-
нический полиморфизм.
Среди НМЗ большое число форм сопровожда-
ются поражением белого вещества головного мозга.
Дифференциальная диагностика этой группы болез-
ней на клиническом уровне сложна, поскольку все
они сопровождаются симптомокомплексом пораже-
ния белого вещества и проявляются поражением про-
водящих путей нервной системы. Трудности усугуб-
ляются тем, что некоторые заболевания имеют не-
сколько клинических форм, а в пределах каждой
формы существует значительный клинический поли-
морфизм. Вместе с тем каждое заболевание имеет ряд
характерных клинических особенностей. Большая
роль в дифференциальной диагностике, причем даже
на ранних стадиях болезни, принадлежит методам
нейровизуализации (КТ, МРТ головного мозга). Без-
условно точно верифицировать форму заболевания
можно только лабораторными методами, возможно-
сти- которых в последние годы, резко расширились.
Это биохимические методы (анализ метаболитов мо-
чи и плазмы крови:, энзимодиагностика), а также
ДНК-диагностика. Однако первичный биохимиче-
ский и/или молекулярно-генетический дефект уста-
новлен примерно для половины известных на сего-
дняшний день заболеваний, сопровождающихся по-
ражением белого вещества. Некоторые из форм воз-
можно диагностировать только на основании клини-
ческих, патоморфологических и нейровизуализаци-
онных данных. Но, в большинстве случаев, нозологи-
ческий диагноз имеет принципиальное значение для
отягощенных семей, поскольку позволяет проводить
пренатальную диагностику на ранних сроках бере-
менности, а также выявлять гетерозиготных носите-
лей генов, что особенно важно для Х-сцепленных
форм.
В группу первичных лейкодистрофий нами
было включено 26 пациентов с 6 формами лейкодис-
трофий. Все диагнозы были верифицированы лабора-
торными методами - биохимическими и/или молеку-
лярно-генетическими. Поскольку диагноз двух ред-
ких форм лейкодистрофий был подтвержден только у
3 больных - болезни Ван дер Кнаап (2 пациента) и
синдром исчезающего белого вещества (1 пациент),
они не были включены в дальнейшее исследование.
Все заболевания из данной группы относятся к числу
редких болезней, частота в популяции некоторых из
них пока не известна. В соответствии с литературны-
ми данными были выделены три основных периода
развития заболевания: I стадия - соответствующая
начальным клиническим проявлениям, II стадия -
развернутой клинической картине болезни, и III ста-
дия - терминальной стадии заболевания, которые ис-
пользовались для сравнения темпов прогрессирова-
ния при различных нозологических формах (рис.1). В
данной группе НМЗ, дебютирующих до 1 года,
«фульминантное» течение характерно для БКр
(рис.1). Средняя продолжительность первой стадии
при данной форме болезни составляет 1,5 месяца, а
неблагоприятный исход в среднем наступает спустя
6-8 месяцев от начала болезни. Причиной столь
быстрого прогрессирования при БКр является накоп-
лением чрезвычайно нейротоксичного патологиче-
ского материала – психозина. При данной нозологи-
ческой форме происходит быстрая утрата приобре-
тенных навыков с формированием тяжелого невроло-
гического дефицита (рис. 1).При других младенче-
ских формах, входящих в подгруппу первичных лей-
кодистрофий отмечается постепенное нарастание
двигательных и интеллектуальных нарушений. Сроки
развития I стадии при этих заболеваниях более про-
должительны - до 6 месяцев, а терминальная стадия
обычно наступает спустя один год после начала бо-
лезни (рис. 1). Для заболеваний манифестирующих в
позднем возрасте (поздние младенческие и юноше-
ские формы) характерна постепенная утрата приобре-
тенных навыков с формированием центральных па-
раличей, бульбарно-псевдобульбарного синдрома,
органической деменции, в среднем через 5 лет от
начала заболевания.
Д.Ж. Абдуллаева, М.А. Абдусаломова, С.З. Хакимова, А.Т. Джурабекова
Биология ва тиббиёт муаммолари, 2015, №4.1 (85) 11
Рис. 1.
Темпы прогрессирования в группе первичных лейкодистрофий
Несмотря на различную скорость прогрессиро-
вания болезней среди ранних и поздних форм пер-
вичных лейкодистрофий практически у всех больных
в среднем через 3 года от появления первых клиниче-
ских нарушений наступает терминальная стадия бо-
лезни.
При инфантильных формах заболеваний фор-
мирование характерного клинического фенотипа за-
вершается через 6 месяцев - 1 год от начала заболева-
ния. В то время как, при поздних инфантильных и
ювенильных формах развернутая стадия процесса
наблюдается в среднем через 2 года от появления
первых клинических симптомов.
Существенные отличия по динамике формиро-
вания клинического фенотипа были отмечены при
инфантильной форме БКр (n=8) и Х-АЛД (n=39). Так
у восьми наблюдаемых нами пациентов с инфантиль-
ной формой Бкр судороги появились на начальных
стадиях, в то время как, по данным литературы,
обычно они возникают на 2-3 стадии заболевания.
В группе Х-АЛД у 24 детей в исследуемой
группе манифестными симптомами были мозжечко-
вые расстройства, снижение зрения и слуха, у 8 - при-
знаки надпочечниковой недостаточности, в отличие
от зарубежных данных, по которым заболевание
обычно начинается с нарушения поведения, сниже-
ние памяти и внимания, а симптомы надпочечнико-
вой недостаточности появляются только в разверну-
тую стадию патологического процесса.
Пациенты поступали в стационар на различ-
ных стадиях заболевания (на начальной с минималь-
ным набором клинических симптомов, в терминаль-
ной - с выраженной клинической симптоматикой).
Поэтому, на первом этапе была проведена оценка
Результаты исследования и дифференциальный диагноз нейрометаболических типов…
12 Проблемы биологии и медицины, 2015, №4.1 (85)
общих клинических симптомов в исследуемой груп-
пе, независимо от стадии заболевания. К числу общих
признаков отнесли те, которые встретились более чем
у 50% пациентов. Это позволило выделить общие
клинические симптомы для первичных лейкодистро-
фий (табл. 1).
Из представленных данных следует, что в ис-
следуемых группах у подавляющего большинства
больных манифестация заболевания наступает после
различного по продолжительности периода нормаль-
ного развития и практически у всех пациентов
наблюдается
нарушения
психомоторного/психо-
речевого развития.
Другими частыми общими клиническими при-
знаками в этих группах являются симптомы, свиде-
тельствующие о поражении белого вещества голов-
ного мозга: кортикоспинальных и кортиконуклеар-
ных трактов (сухожильная гиперрефлексия, патоло-
гические рефлексы, центральные парезы и параличи,
псевдобульбарный синдром), спиноцеребеллярных
путей (мозжечковая атаксия, интенционный тремор).
Анализ изменений, выявляемых на томограм-
мах головного мозга, позволил выделить специфич-
ные нейрорадиологические паттерны поражения бе-
лого вещества для отдельных нозологических форм в
исследуемой группе детей, помогающие диагности-
ровать эти заболевания с большей долей вероятности.
Нами было выделено несколько типов изменений
белого вещества: диффузные, поражение перивен-
трикулярных областей, лобных отделов, височных и
теменно-затылочных областей, базальных ганглиев,
субкортикальных отделов и мозжечка, которые, как
правило, носили симметричный характер, а также
такой признак как атрофия головного мозга.
В исследуемой группе детей при МРТ головно-
го мозга на начальных, стадиях, таких заболеваний
как МЛД, БК, БКр выявляются симметричные, очаги
с повышением интенсивности сигнала вокруг перед-
них и задних рогов боковых желудочков головного
мозга, которые изначально рассматриваются как пе-
ривентрикулярная лейкомаляция вследствие перина-
тального поражения нервной системы гипоксическо-
го генеза. При этих заболеваниях на начальных ста-
диях данные признаки можно оценивать и как за-
держку миелинизации, или как течение прогрессиру-
ющего демиелинизирующего процесса.
Дифференциальная диагностика LBSL в обяза-
тельном порядке должна проводиться с различными
заболеваниями нервной системы, протекающими с
поражением белого вещества. Наиболее близкими
группами заболеваний, как по клинической, так и
нейрорадиологической картине являются лейкодис-
трофии, воспалительные заболевания нервной систе-
мы. Неудивительно, что большая часть больных по-
ступала в стационар с направляющим диагнозом лей-
кодистрофия.
Таблица 1.
Общие клинические симптомы независимо от стадии заболевания в группе первичных лейкодистрофий
Клинические симптомы
Частота (%)
Прогредиентное течение
100,0
Наличие периода нормального развития
92,2
Сухожильная гиперрефлексия
86,7
Нарушения психомоторного/психоречевого развития
79,7
Спастический тетрапарез
76,6
Бульбарно-псевдобульбарный синдром
75,0
Атаксия
64,1
Рис. 2.
МРТ головного мозга при различных формах первичных лейкодистрофий
Для всех форм лейкодистрофий, также как и
для LBSL, характерны прогрессирующее течение,
симметричность поражения, симптомы повреждения
белого вещества центральной и периферической
нервной систем.
Д.Ж. Абдуллаева, М.А. Абдусаломова, С.З. Хакимова, А.Т. Джурабекова
Биология ва тиббиёт муаммолари, 2015, №4.1 (85) 13
В ряде случаев, когда дебют заболевания сов-
падал с воздействием инфекционного агента, отме-
чался положительный эффект от проводимой симп-
томатической терапии (противовирусной, гормональ-
ной), по этой причине пациенты длительное время
находились под наблюдением с диагнозом лейкоэн-
цефалит. В пользу острого диссеминированного эн-
цефаломиелита, свидетельствовала связь появления
первых клинических симптомов с проведенной вак-
цинацией и развитием, спустя несколько недель, об-
щемозговых симптомов в сочетании симптомами по-
ражения ствола головного мозга, мозжечка и спинно-
го мозга.
При начале заболевания в детском и подрост-
ковом возрасте большое сходство по клиническим
проявлениям с LBSL наблюдается при метахромати-
ческой лейкодистрофии, Х-сцепленной адренолейко-
дистрофии, лейкоэнцефалопатиии с исчезающим бе-
лым веществом, рецидивирующим (двухфазным)
острым диссеминированным энцефаломиелитом.
Начальными и длительно доминирующими симпто-
мами при первых двух формах болезни являются
мозжечковые, пирамидные и интеллектуальные рас-
стройства. Также как и при остром диссеминирова-
ном энцефаломиелите, дебют LBSL может возникать
после перенесенной инфекции и иметь волнообразное
течение.
Полиневропатический синдром, обусловлен-
ный поражением миелиновых оболочек перифериче-
ских нервов, характерен для метахроматической лей-
кодистрофии, болезни Краббе и Х-сцепленной адре-
нолейкодистрофии. При Х-сцепленной адренолейко-
дистрофии, и также как при LBSL, первой нарушает-
ся вибрационная чувствительность, что связывают с
поражением спиноталамического пути.
Также как и при LBSL, при всех формах лей-
кодистрофиий на КТ головного мозга возникают
симметричные очаги пониженной плотности белого
вещества в перивентрикулярных областях, при МРТ
они выглядят гиперинтенсивными в Т2-взвешенном
изображении (T2W) и гипоинтенсивными в Т1- взве-
шенном изображении (T1W). Однако, в отличие от
LBSL зоны дисмиелинизации при других лейкодис-
трофиях имеют нечеткий контур и менее «яркий»
МР-сигнал интенсивности от пораженного белого
вещества.
Для болезни Краббе при КТ головного мозга
характерно повышение плотности вещества в области
таламуса, подкорковых ядер, а при МРТ головного
мозга в T2W изображении - повышение интенсивно-
сти МР- сигнала в области полушарий мозжечка и
перивентрикулярных отделах головного мозга. На
поздних стадиях заболевания при болезни Краббе
обнаруживается тотальное поражение белого веще-
ства с вовлечением в патологический процесс суб-
кортикальных U-образных волокон и грубая корково-
подкорковая атрофия вещества головного мозга.
Вывод.
Таким образом, следует подчеркнуть,
что число заболеваний, для которых установлены
молекулярно-генетические дефекты, растет с каждым
годом, что в свою очередь дает возможность прово-
дить
пренатальную
диагностику
и
медико-
генетическое консультирование для отягощенных
семей.
Литература:
1.
Руденская Г.Е., Кадникова В.А., Поляков А.В.
Врожденная мышечная дистрофия с ригидностью
позвоночника,связанная с геном SEPN 1. Журнал
Неврологии и психиатрии, 5, 2014; 70 – 73.
2.
Шамансуров Ш.Ш., Гулямова Д.Н., Гулямов Н.Г.,
Ахмедова Х.Ю., Абдушукурова Н.Е. Особенности
антигенсвязывающих лимфоцитов к тканевым анти-
генам головного мозга у детей, рожденных от кров-
нородственных браков. Журнал Неврология, 4 (48)
2010; 155.
3.
Mercuri E., Muntoni F. The ever – expanding
spectrum of congenital muscular dystrophies. Ann Neurol
2012; 72: 9 – 17.
4.
Maggi L., Scoto M., Cirak S. et al. Congenital
myophaties – clinical features and frequency of
individual subtypes diagnosed over a 5 – year period in
the United Kingdom. Neuromuscul Disord 2013; 23: 195
– 205.
5.
Cagliani R., Fruguglietti M.E., Berardinelli A. et al.
New molecular findings in congenital myophaties due to
selenoprotein N gene mutations. J Neurol Sci 2011; 300:
107 – 113.
6.
Souweidane M.M., Fraser J.F., Arkin L.M., et al.
Gene therapy for late infantile neuronal ceroid
lipofuscinosis. // J.Neurosurg. Pediatr. -2010.-V.6. –
P/1.15-122.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ДИФФЕ-
РЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ НЕЙРОМЕТАБО-
ЛИЧЕСКИХ ТИПОВ НАСЛЕДОВАНИЯ У ДЕ-
ТЕЙ
Д.Ж. АБДУЛЛАЕВА, М.А. АБДУСАЛОМОВА,
С.З. ХАКИМОВА, А.Т. ДЖУРАБЕКОВА
Проведено
исследование
нейрометабо-
лических типов наследования у детей. В семейных
парах только в 18 случаях имело место предрасполо-
женности к аутосомно- рецессивному типу наследо-
вания, для этого детям использован молекулярно-
генетический метод, биохимический и МРТ обследо-
вание. У наших больных обнаружены новые формы
лейкодистрофий и количество таких больных увели-
чивается, что необходимо учитывать в дифференци-
альной диагностике, особенности отягощенных се-
мей.
Ключевые слова
:
нейрометаболические типы
наследования, аутосомно-рецессивный тип наследо-
вания, дифференциальная диагностика.
